Physiologie weiblicher Sexualhormone, Rezeptoren und Neurophysiologie

Hypothalamus:

Der Hypothalamus ist eine wichtige „Schaltzentrale" unseres Körpers. Er ist ein Gehirnbereich im Zwischenhirn und befindet sich unterhalb (=hypo) des Thalamus. Der Hypothalamus koordiniert als übergeordnetes Zentrum Wasser-, Salzhaushalt und Blutdruck, aber auch die Hypophyse.

Hypophyse:

Die Hypophyse, eine erbsengroße Drüse an der Basis des Gehirns, bildet eine Reihe von Hormonen. Wird auch als Hauptdrüse bezeichnet, da sie die Funktion der meisten anderen endokrinen Drüsen steuert.

Der Hypothalamus schüttet das Gonadotropin-Releasing-Hormon GnRH aus

Diese bewirkt am Hypophysen-Vorderlappen die sezermierung von dem Luteinisierenden Hormon LH (löst Eisprung aus) und dem Follikel stimmulierenden Hormon FSH

Diese beiden Hormone wirken auf das Ovar welches daraufhin Östrogene welche wiederum auf den Hypothalamus wirken und Östrogene welche auf Hypophysen-Vorderlappenwirken sowie Progesteron, Testosteron und Inhibin ausschüttet

Zyklus beginnt mit Menses in der Follikelphase. Zur gleichen Zeit reifen die Follikel. Zur Mitte des Zyklus endet die Follikelphase und es kommt zur Ovulation. Kurz vorher erreicht Estradiol seinen Peak. Während der Ovulation haben FSH und LH ihren Peak. Dann beginnt die Lutealphase während welcher Progesteron ausgeschüttet wir und mit dem Ende der Phase wieer gehemmt wird. Zyklusende

Östrogene und Gestgene:

• Östrogene

  • Östradiol - Bildung vorwiegend im Ovar

  • Östron - Bildung vorwiegend im extraglandulär (zu 50% im Unterhautfettgewebe)

  • Östriol - Bildung in Fettgewebe und Placenta

• Gestagene

  • Progesteron - Bildung vorwiegend im Ovar und Placenta

Diese Hormone können aber auch im Gehirn gebildet werden

95% der Östrogene sind an Proteine gebunden, z.B. mit hoher Affinität an SHBG (Steroid-Hormone-Binding-Globulin): - nur 1-2% Östradiol frei, 3-4% Östron frei, 8% Östriol frei

• Intrazelluläre Rezeptoren

  • ERs (Östrogenrezeptoren als Bsp.) regulieren die Transkription, indem sie direkt an die DNA östrogenabhängiger Gene binden.

    • Hormonwirkung entfaltet sich erst nach Stunden oder Tagen - langsam

• Plasmamembranrezeptoren

  • Membranständige Rezeptoren (hier: ERs) beeinflussen intrazelluläre Signalkaskaden (second messenger Kaskaden)

    • Hormonwirkung tritt bereits nach wenigen Minuten ein - schnell

Östrogenrezeptoren:

• Beginnt linnks mit NH2 Gruppe

• Dann folgt Regulatorische Domäne (Transkription)

• Dann DNA-bindende Domäne (DNS-Bindung)

• Dann Hinge

• Dann Hormonbindende-Domäne (ligandenbasierte Transaktivierung)

• Am ende nacktes F

  • Rezeptoren zeigen unterschiedliche Affinität für unterschiedliche Östrogene (z.B. Genistein)

  • Bindung des Hormons an Rezeptor löst spezifische Konformationsänderung aus

  • Rezeptoren fungieren dann als ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren (—> Transaktivierung durch Agonisten vs. Transrepression durch Antagonisten)

  • Gibt alpha und beta Rezeptoren, beta hat kleiner Regulatorische Domöne

Progesteronrezeptoren:

• Gleicher Aufbau lol?

  • Beim Menschen findet sich ein einziges Progesteronrezeptorgen, welches aufgrund zweier unterschiedlicher östrogenabhängiger Promotoren in 2 Isoformen (A und B) umgesetzt werden kann

  • der B-Rezeptor besitzt ein spezielles Segment (TAF-3
    transcription activation function) und ist insgesamt länger

  • A- und B-Rezeptoren haben unterschiedliche Wirkungen in den Zielorganen: der A-Rezeptor blockiert andere Steroidrezeptoren und unterdrückt so z.B. die durch Östradiol ausgelöste Transkription und nachfolgende Zell-Proliferation in utero und reduziert auch die Unterstützende Wirkung des B-Rezeptors

• schnelle Veränderungen in der neuronalen Konnektivität durch eine Beeinflussung der Anzahl synaptischer Verbindungen

• schnelle Veränderungen in der Funktionalität von Synapsen (z.B. die Bildung von AMPARezeptoren im Hippocampus)

Aromatase Aktivität an den Synapsen

• beeinflusst die Verfügbarkeit von Östradiol

—>

Aktivierung membranständiger Östrogen-Rezeptoren

• Östrogen-Rezeptoren regulieren intrazelluläre Signalkaskaden

—>

Feinabstimmung neuronaler Prozesse

• moduliert synaptische Proteine

• beeinflusst synaptische Konnektivität und Funktionalität

—>

(Sexualdimorphe) Verhaltensweisen & Kognition

Progesteron antagonisiert den aktivierenden Effekt von Östradiol.

Das GABA Paradoxon beschreibt den biphasischen Effekt von GABA-Modulatoren auf die Stimmungslage.

• Dosiseffekt von Allopregnanolon auf GABA A-Rezeptoren

  Niedrige Konzentration = negative Wirkung (z.B. angstauslösend)

  Hohe Konzentration = beruhigende, stimmungsaufhellende Wirkung

• Ausgangskonzentration entscheidet über Wirkung pharmakologischer Intervention

Aktivierende Wirkung im ZNS:

• Pregnenolon

• Pregnenolonsulfat

• DHEA-Sulfat

• Corticosteron

Dämpfende Wirkung im ZNS:

• 3α,5α Pregnanolon

• 3α,5ß Pregnanolon

• Androsteron

• Androstandiol

• 3α,5α Tetrahydrodeoxycorticosteron (THDOC)