Stoffwechselscreening

„Das Neugeborenen-Screening ist eine bevölkerungsmedizinische Präventionsmaßnahme, deren Ziel sowohl die vollständige und frühzeitige Erkennung als auch die qualitätsgesicherte Therapie von Neugeborenen mit behandelbaren endokrinen und metabolischen Krankheiten sowie Mukoviszidose ist.”

1. Hypothyreose

2. Adrenogenitales Syndrom (AGS)

3. Biotinidasemangel

4. Galaktosämie

5. Phenylketonurie (PKU) und Hyperphenylalaninämie (HPA)

6. Ahornsirupkrankheit (Maple Sirup Urine Disease, MSUD)

7. Medium.Chain-Acyl-CoA-Dehyrogenase (MCAD)-Mangel

8. Long-Chain-3-Hydroxy-Acyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD)-Mangel

9. Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD)-Mangel

10. Carnitinzyklusdefekte

11. Glutarazidurie Typ I (GA I)

12. Isovalerianazidurie (IVA)

13. Tyrosinämie Typ I

14. Schwere kombinierte Immundefekte (SCID)

15. Sichelzellkrankheit

16. 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (SMA)

17. Mukoviszidose

• Medizinische Maßnahme: Prinzip der Freiwilligkeit der Teilnahme

• Erläuterung anhand eines Informationsblattes

  • Screening-Ziel

  • Screening-Prozess

  • voraussichtlicher Nutzen

  • möglicher Schaden bei Nicht-Teilnahme

  • mögliche Risiken

  • Aussagekraft der Untersuchungsergebnisse

• Auklärung durch Arzt, ausnahmsweise durch Hebamme (außer Mukoviszidose-Screening)

• Unterschrift durch mind. ein Elternteil, auch Ablehnung dokumentieren

• Blutentnahme im Alter von 36 bis 72 Lebensstunden

Sonderfälle:

• Frühgeborene: Zweit-Screening im korrigierten Alter von 32 Schwangerschaftswochen, frühestens 7 Tage nach dem Erst-Screening

• Entlassung vor dem Alter von 36 Stunden/ Verlegung -> Zweit-Screening im

  empfohlenen Zeitraum

• Intensivmedizinische Maßnahmen: vor Bluttransfusionen, Plasmagaben oder Gaben

  von Medikamenten wie Dopamin oder Kortikosteroiden -> Kontroll-Screening 5 Tage nach Ende der Maßnahme

• Erst- oder Folgekarte

• Name und Vorname des Kindes

• Geschlecht des Kindes

• Datum und Uhrzeit der Geburt

• Telefonnummern, unter denen die Eltern zum Zeitpunkt der evtl. nötigen mündlichen

• 
  Nachweis über die Einwilligung der Eltern (Kreuz auf einem entsprechenden Feld genügt)

• Datum und Uhrzeit der Probenentnahme Befundübermittlung zu erreichen sind

• Geburtenbuch-Nummer

• Adresse und Telefonnummer des Einsenders (Krankenhaus, einsendende(r) Ärztin/Arzt,

• Name des verantwortlichen Einsenders

• 
   Kostenträger

• Angaben zu Transfusion, Kortikosteroid- und Dopamingabe

• Angabe des Gestationsalters und des Geburtsgewichts

• Besonderheiten wie positive Familienanamnese

• 
  Angaben zu parenteraler Ernährung

• Angabe, ob eine Einwilligung für das Screening auf Mukoviszidose vorliegt

• Trocken gelagerte Screening-Karten

• Keine Verunreinigung durch Alkohol, Wasser, Handlotionen, Puder etc.

• Kapillarblut (Ferse) oder Venenblut – nicht aus venösen Zugängen
  Felder für die Blutprobe nicht mit bloßen Fingern anfassen

• Cave: kein EDTA- und Heparinblut

• Zügiges Betropfen möglichst aller Felder

• Durchtränken des Filterpapiers vollständig von einer Seite

• Ferse nicht “melken” oder quetschen

• Trocknen für mindestens 2 Stunden an der Luft

• Testkarten vor Verpacken gut trocknen

• Nicht in Plastiktüten (feucht wegen Kondenswasser)

• Karten alternierend legen

• Versand möglichst noch am Abnahmetag

• Cave: sommerliche Temperaturen

• Versand an ein nach § 23 der Kinder-Richtlinie berechtigtes Labo

• Unauffällige Befunde ohne automatische Weitergabe an die Eltern

• Information der verantwortlichen ärztlichen Person bei pathologischen

• 
  Cave: Befundrücklaufkontrolle

• Lediglich Krankheitsverdacht

• Umgehende Information der Eltern

  Befunden -> Zeitnahes Kontroll-Screening oder Vorstellungin in spezialisiertem Zentrum

• Cave: Falsch positive und falsch negative Befunde möglich

  -> 100 auffällige Befunde heißt ca. 16 erkrankte Kinder

Ursache:

• Entwicklungsstörung der Schilddrüse (80-90%)

• Störung der Hormonsynthese (10-20%)

Symptome:

• In den ersten Lebenstagen asymptomatisch

• Ikterus prolongatus, muskuläre Hypotonie, Trinkschwäche, Nabelhernie, Makroglossie und Myxödem

• 3-6 Monate: schwerwiegende geistige und körperliche Entwicklungsverzögerung, Wachstumsstillstand, Muskelhypotonie, trockener Haut, Makroglossie, heiserer Stimme, Nabelhernie, Obstipation und Bradykardie

• Positiver Screening-Befund: erhöhtes TSH

• Falsch negativer Befund bei sekundärer (zentraler) Hypothryreose

• Keine klinische Notfallsituation

• Kontroll-Screening

• Abnahme der Schilddrüsenparameter TSH, fT4

• Beginn einer Substitution mit L-Thyroxin 10-15 μg/kg/d

• Sonographie der Schilddrüse

• Prognose: bei frühzeitigem Therapiebeginn gut

Ursache

• genetisch bedingter 21-Hydroxylasemangel

  -> Nebennierenrindendysfunktion mit blockierter Cortisol-, teilweise auch mit blockierter Aldosteron-Biosynthese und gesteigerter Androgenbildung

Symptome

• Virilisierung bei Mädchen

• Salzverlustssyndrom: Gedeihstörung, Trinkschwäche, Erbrechen, Gewichtsverlust, arterielle Hypotonie, Apathie bis hin zum Schock

• Metabolische Azidose mit Elektrolytentgleisung

Positiver Screeningbefund: akkumuliertes 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP)

• Klinische Untersuchung und Blutentnahme sofort nach Mitteilung eines hochgradig auffälligen Befundes

• Kontroll-Screening und Konfirmationsdiagnostik

• Bei Erhärtung des Verdachts eines AGS: Beginn der Behandlung mit Hydrocortison und 9α-Fluorcortisol, ggf. bilanzierte iv-Flüssigkeit

• 
  Prognose: bei frühzeitigem Therapiebeginn (Hormonersatztherapie) gut

• Cave: Stresssituationen wie Operationen oder hochfieberhafte Infekte

• Cave: nicht klassisches AGS

Ursache:

• Biotin (Vitamin) als Kofaktor verschiedener Enzyme im Abbau organischer Säuren, Rückgewinnung von Biotin durch Biotinidase

Symptome:

• ab dem 2. Lebensmonat dermatologische und neurologische Symptome:

  • erythematöse Hautveränderungen

  • muskuläre Hypotonie

  • Enzephalopathie

  • biochemische Auffälligkeiten (Ketoazidose, Laktatazidose, typisches Profil der organischen Säuren im Urin)

• Positiver Screening-Befund: verminderte Aktivität von Biotinidase (in %)

• keine Notfallsituation

• Kontroll-Screening und Konfirmationsdiagnostik

• Schwerer Biotinidase-Mangel: Behandlung mit 5-10 mg Biotin pro Tag per os

• Prognose: bei frühzeitiger Therapie gut

Ursache

• genetisch bedingter Defekts der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT) mit einer Enzymaktivität < 1%

  —> Akkumulation von Galaktose und den Galaktosemetaboliten Galaktose-1-Phosphat(Gal-1-P) und Galaktitol nach Milchfütterung

Symptome

schwere Leberfunktionsstörung bis Ende der 1. Lebenswoche mit…

• Nahrungsverweigerung

• Erbrechen

• Lethargie

• Gewichtsabnahme

• ausgeprägter
  Ikterus

• Hepatomegalie

• Ödeme

• vorgewölbte Fontanelle

• beginnende Kataraktbildung

-> Positiver Screening-Befund: verminderte Aktivität des Enzyms Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT) und stark erhöhte Konzentration von Galaktose

• Notfallsituation!

• Cave: hohe Suszeptibilität für E. coli Sepsis

• sofortiger Stopp der Milchnahrung -> laktosefreie Milch auf Sojabasis

• Prognose:

  • auch bei frühzeitigem Therapiebeginn

  • Intelligenzdefekte

  • schwere Sprachentwicklungsstörung

  • Ataxie

  • Tremor

  • gestörte Pubertätsentwicklung

Ursache:

• genetisch bedingten Defekts der Phenylalaninhydroxylase (PAH)

• genetisch bedingte Defekte im Stoffwechsel des Tetrahydrobiopterin (BH4), dem Kofaktor der PAH

Smptome:

• neurologische Symptome wie extrapyramidale, Bewegungsstörungen, Temperaturregulationsstörungen und Muskelhypotonie

Positiver Screening-Befund: Erhöhte Konzentration für Phenylalanin, erhöhter Phenylalanin/Tyrosin - Quotient.

• keine Notfallsituation

• Kontroll-Screening und Konfirmationsdiagnostik

• 
  Diättherapie: volladaptierte phenylalaninfreie Flaschennahrung

• Prognose: Bei frühzeitig einsetzendem Therapiebeginn und konsequenter Diätführung normal Entwicklung möglich

Ursache

• genetisch bedingter Defekt im „Verzweigtkettigen 2-Oxosäuren-
  Dehydrogenase-Enzymkomplex

  —> Akkumulation von verzweigtkettigen 2-Oxosäuren (früher „α-Ketosäuren“) sowie den zugehörigen Aminosäuren Leucin, Valin, Isoleucin und Alloisoleucin

Symptome

• Somnolenz ab dem 3.-5. Lebenstag, zunehmend neurologische Symptome wie Störungen von Reflexen und Muskeltonus und Zeichen eines Hirnödems

• intensiver süßlicher, maggi- oder karamellartiger Geruch

Positiver Screening-Befund: Erhöhte Konzentration der AS Leucin, Isoleucin und Alloisoleucin

• Notfallsituation!

• Kontroll-Screening und Konfirmationsdiagnostik

• Versorgung mit einer leucinfreien Nahrung und Beginn einer auf den Patienten zugeschnittenen leucin-, valin- und isoleucinarmen Ernährung

• Prognose: abhängig von von der biologischen Restaktivität, dem Zeitpunkt des Therapiebeginns und der langfristigen Einstellung des Stoffwechsels, befriedigende geistige Entwicklung möglich

Ursache

• genetisch bedingter MCAD-Mangel

  —> Eingeschränkte Energiegewinnung aus Fettsäuren und Ketonkörpern

Symptome:

• lebensbedrohliche Krisen bei Hungerphasen mit hypoketotischer Hypoglykämie

Positiver Screening-Befund: Erhöhte Konzentrationen von Octanoyl-Carnitin (C8) und anderen mittelkettigen Acylcarnitinen

• Keine Notfallsituation

• Bestätigungsdiagnostik

• Vermeiden längerer Nüchternphasen

• Besprechung von Maßnahmen zur Anabolisierung bei interkurrenter Erkrankung

• Ausstellung eines Notfallausweises

Prognose

• Bei frühzeitiger Diagnosestellung und konsequenter Vermeidung kataboler Stoffwechsellagen gut

Ursache

• genetisch bedingter LCHAD/mTFPMangel

  -> Beeinträchtigung der Oxidation der langkettigen Fettsäuren

  -> Energiemangel v.a. im Herzmuskel, der Leber und der Skelettmuskulatur

  -> Toxizität der akkumulierenden Zwischenprodukte

Symptome

• Schwer: in den ersten Lebenstagen Symptomatik eines Atmungskettendefekts (Mitochondriopathie) mit ausgeprägter Laktazidose und Kardiomyopathie

• Weniger schwer: Hypoglykämien oder Reye-ähnliches Syndrom (Somnolenz, Zeichen der Hepatopathie, mäßige Hyperammonämie) im Rahmen von Infekten

Positiver Screening-Befund

• Erhöhte Konzentration der langkettigen hydroxylierten Acylcarnitine

• NOTFALLSITUATION!

• Kontroll-Screening und Konfimationsdiagnostik in Stoffwechselzentrum

• Beginn einer Diättherapie mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz von MCT-Fetten und essentiellen Fettsäuren

• 
  Vermeidung von längeren Nüchternperioden durch Festlegung kurzer Abstände zwischen den Mahlzeiten, ggf. nächtliche Dauersondierung über PEG-Sonde

• Maßnahmen zur Anabolisierung bei interkurrenter Erkrankung, großzügige stationäre Aufnahme

Prognose:

• Bei frühzeitiger Diagnosestellung und konsequenter Vermeidung kataboler Stoffwechsellagen können Stoffwechsel-Entgleisungen und plötzliche Todesfälle in den meisten Fällen vermieden werden

• Retinale Degeneration und periphere Neuropathie als Ausdruck einer toxischen Komponente

• Cave: Kardiomyopathie

Ursache

• Aktivitätsminderung des Enzyms „Very Long-Chain-Acyl-CoA-Neugeborene Dehydrogenase“

  -> Energiemangel vorwiegend im Herzmuskel, der Leber und der Skelettmuskulatur

Symptome

• schwere Kardiomyopathie mit Reye-ähnlichen Syndrom (Somnolenz, Zeichen der Hepatopathie, mäßige Hyperammonämie)

• Akutverläufe mit Herzrhythmusstörungen und Atemstillstand möglich

Positiver Screening-Befund: Erhöhte Konzentration der überlangkettigen Acylcarnitine

• Notfallsituation

• Kontrollscreening und Konfirmationsdiagnostik

• Beginn einer Diättherapie mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz von MCT-Fetten und essentiellen Fettsäure
  n

• Vermeidung von längeren Nüchternperioden durch Festlegung kurzer Abstände zwischen den Mahlzeiten

• Maßnahmen zur Anabolisierung bei interkurrenter Erkrankung, großzügige stationäre Aufnahme

Prognose

• Bei frühzeitiger Diagnosestellung und konsequenter Vermeidung kataboler Stoffwechsellagen

• Cave: Kardiomyopathie

Ursache:

• Gestörter Transport der langkettigen Fettsäuren in die Mitochondrien

Symptome:

• hypoketotischer Hypoglykämie mit Krampfanfällen, Lethargie bis hin zum Koma sowie Zeichen eines akuten Leberversagens

Positiver Screening-Befund:

• Erhöhte Konzentration des freien Carnitins, hin zum Koma sowie Zeichen eines akuten Leberversagens verminderte Konzentrationen der langkettigen Acylcarnitine

• Kein klinischer Notfall

  -> Ernährung mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz mittelkettiger (MCT) Fette und essentieller Fettsäuren

  -> Vermeidung längerer Nüchternperioden

Ursache:

• für den oxidativen Abbau erforderliche gestörte Aktivierung der langkettigen Fettsäuren

Symptome:

• dramatisches lebensbedrohliches Krankheitsbild

• Hypoglykämien, Lethargie, Krampfanfälle, muskuläre Hypotonie, Hepatomegalie sowie Kardiomyopathie mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
  

Positiver Screening-Befund:

• Erhöhte Konzentrationen der langkettigen Acylcarnitine bei erniedrigter Konzentration des freien Carnitins

• NOTFALLSITUATION!
  -> stationäre Einweisung

  -> Ernährung mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz mittelkettiger (MCT) Fette und essentieller Fettsäuren

  -> Vermeidung längerer Nüchternperioden

Ursache:

• Beeinträchtigung des oxidativen Abbaus der langkettigen Fettsäuren

Symptome:

• dramatisches lebensbedrohliches Krankheitsbild

• Hypoglykämien, Lethargie, Krampfanfälle, Enzephalopathie muskuläre Hypotonie,Hepatomegalie sowie Kardiomyopathie mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen

Positiver Screening-Befund:

• wie bei CPT II-Mangel

• NOTFALLSITUATION!
  -> stationäre Einweisung

  -> Ernährung mit reduzierten Mengen an langkettigen Fetten unter Zusatz (MCT) Fette und essentieller Fettsäuren

  -> Vermeidung längerer Nüchternperioden

Ursache:

• Aktivitätsmangels der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase

  —> Akkumulation von organischen Säuren mit akuter und chronischer neurotoxischer Wirkung

Symptome:

• Neurologische Auffälligkeiten wie muskuläre Hypotonie, Zittrigkeit, Irritabilität und Erbrechen

• 2-36 Monaten (Mittel: 14 Monate): enzephalopathische Krise mit Ausbildung eines irreversiblen dyston-dyskinetischen Syndroms

Positiver Screening-Befund:

• Erhöhte Konzentration von Glutarylcarnitin

• Vorstellung am nächsten Werktag – keine Notfallsituation

• Konfirmationsdiagnostik

• 
  Baldmöglichst Beginn einer Lysin- und Tryptophan-reduzierten Diät + Gabe von L-Carnitin (Ausscheidung von Glutarsäure über den Urin)

• Konsequente Fiebersenkung, Vermeidung von katabolen Stoffwechsellagen

Prognose:

bei frühzeitiger Diagnosestellung und konsequenter leitliniengerechter Behandlung kann in über 95% das Auftreten der
Prognose: Bei frühzeitiger Diagnosestellung und konsequenter enzephalopathischen Krise vermieden werden. Dann ist eine altersentsprechende motorische und geistige Entwicklung die Regel.

Ursache

• Aktivitätsminderung der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase

  —> Akkumulation von Isovaleriansäure und Derivate, die zu einem enzephalopathischen Krankheitsbild mit metabolischer Azidose und Hyperammonämie

Symptome:

• Trinkschwäche und Erbrechen

• Lethargie

• progrediente neurologische Symptomatik

• Dehydratation

• zerebrale Krampfanfälle

• Koma

Positiver Screening-Befund:

• Stark erhöhte Konzentration von Isovalerylcarnitin

NOTFALLSITUATION!

• Dauerbehandlung mit einer im Proteingehalt eingeschränkten Ernährung (bei schweren Formen) + Gabe von Carnitin

• Konfirmationsdiagnostik in Stoffwechselzentrum

Prognose

• bei frühzeitiger Diagnosestellung und raschem Therapiebeginn gut

Ursache

• genetisch bedingter Mangel des Enzyms Fumarylacetoacetat-Hydrolase

  —> Blockade des Abbaus der Aminosäure Tyrosin

Symptome

• Neonatale Form: schwere Hepatopathie mit Leberinsuffizienz

• subakute Form: Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie, Nephropathie und Rachitis

Positiver Screening-Befund

• Erhöhte Konzentration von Succinylaceton

NOTFALLSITUATION!

• Konfirmationsdiagnostik in Stoffwechselzentrum

• Behandlung der Hepatopathie

• Sofortiger Behandlungsbeginn mit NTBC (Nitisinone)

• phenylalanin- und tyrosinarme Diät

Prognose:

• Bei früherer Diagnose und konsequenter langfristiger Therapie sehr gut

Ursache:

• zum Zeitpunkt der Geburt bereits ein schwerer Mangel an T-Zellen inkl. verminderter naiver T-Zellen und deren Biomarker, sog. T-cell receptor excision circles (TREC)

Symptomatik:

• lebensbedrohliche Infektionen oder Autoimmunerkrankungen

Positiver Screening-Befund:

• stark verminderte oder fehlende T-cell receptor excision circles (TREC)

• Bei fehlenden TREC immunologischer Notfall!

• Konfirmationsdiagnostik

• Einleitung prophylaktischer Maßnahmen

Prognose:

von vielen Faktoren abhängig und individuell sehr unterschiedlich

-> bei klassischen SCID Erkrankungen kann das Überleben von <50% auf >90% verbessert werden

Ursache

• genetisch bedingte Störung im Bereich des sogenannten Cystic Fibrosis Transmembrane Regulators (CFTR)

  -> gestörter Ionentransport in exokrinen Drüsen, Bildung von zähem Sekret

Symptome

• Nach Geburt: Mekoniumileus

• respiratorische und

• gastrointestinale Symptome bei exokriner Pankreasinsuffizienz

• männliche Subfertilität, Leberzirrhose und Cholelithiasis

Pos. Screening-Befund

• IRT-Wert über 99,9. Perzentile

• Vorliegen einer oder zweier Mutationen auf mind. einem Allel im CFTR-Gen

• Keine Notfallsituation

• Konfirmationsdaignostik

• Präventive Therapie

Prognose: abhängig von

• Art der nachgewiesenen Mutation

• Zeitpunkt der Diagnosestellung

• Spezialisierte Betreuung und therapeutische Maßnahmen

• 
  Sozioökonomische und psychische Faktoren

• Ziel: weitere Erhöhung der Lebenserwartung

Ursache

• Hämoglobin-S-Mutation

Symptome

• chronische hämolytische Anämie

• schmerzhafte Gefäßverschlüssen (Vasookklusion): zerebrale Infarkte, das akute Thoraxsyndrom, Nierenversagen, Milzinfarkte, Milzsequestration, Sepsis

Positiver Screening-Befund:

• qualitativer Nachweis der Abwesenheit von HbA bei gleichzeitiger Anwesenheit von HbS

  -> Präventive Maßnahmen wie Infektionsprophylaxe, Impfungen, Aufklärung der Eltern über Anzeichen akuter Komplikationen

Ursache

• Mangel an Survival-Motor-Neuron (SMN)-Protein durch Deletionen am SMN1-Gen

  -> Schädigung der Motoneurone

Symptome

• Muskelschwäche

• motorisch rückläufige Entwicklung und ja nach Typ teils schwerwiegende Einschränkungen der Lungenfunktion

Pos. Screening-Befund:

• Nachweis der homozygoten SMN1-Gen-Deletion

Ziel: Verbesserung der Lebensqualität

—> effektive Therapiemöglichkeit mit dem Wirkstoff Nursinersen zur Verlangsamung oder Aufhalten der Nervenschäden