Schmerz und Entzündung

Nozizeptoren = unspezifische Kationenkanäle, an Membran von sensorischen Nervenendigungen

->werden aktiviert durch mechanische/ chemische oder physikalische Reize

->durch Aktivierung des jeweiligen Rezeptors kommt es über Na+/Ca2+ Einstrom zu Depolarisation und Aktionspotential wird generiert

bekannte Kanäle:

->TRP-Rezeptoren (transient receptor potential channels, 7 Untergruppen):

• TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1; reagiert auf Hitze, Säure und Capsaicin (schärfevermittelnd))

• TRPM8 (transient receptor potential menthol 8, reagiert auf Menthol und Kälte)

->P2X3: Purinorezeptor, reagiert auf ATP (normalerweise nur in der Zelle, wenn außerhalb = Hinweis für Zelluntergang)

->ASIC (acid sensitive ion channel): reagiert auf Protonen

->PIEZO 1 und 2: mechano-sensitiv

Aktivierung von Nozizeptoren durch

schmerzauslösende Stoffe wie: K+-Ionen, Protonen

Physikalische Reize: Hitze, Kälte, Druck

Sensibilisierung: bei einer Entzündung wird der Schmerzrezeptor empfindlicher für mechanische und thermische Reize

->Ursache: Bindung von Mediatoren an Rezeptoren der sensorischen Nervenendigungen (z.B. Histamin an H1) und anschließende Phosphorylierung der Schmerzrezeptoren über second messenger Systeme bewirkt Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit der Kanäle

->Mediatoren:

1) Bradykinin u.a. Kinine,

2) Histamin aus aktivierten Mastzellen,

3) Serotonin aus aggregierenden Thrombozyten,

4) Prostaglandine v.a. PGE2

(Pharmakologisch: gegen Aktivierung von Nozizeptoren kann man nichts machen, nur bei Sensibilisierung eingreifen)

->bei starker Erregung der Nozizeptoren: Freisetzung von Substanz P aus sensorischer Nervenendigung -> Aktivierung von Makrophagen, Mastzellen, Vasodilatation und Plasmaextravasation (erhöht die Durchlässiglkeit der Gefäßwand)

… vom Hinterhorn des Rückenmarks zum ZNS -> Verarbeitung

aufsteigendes/ nozizeptives System: Einteilung der Schmerzinformation-weiterleitenden Nervenfasern in

- schnelle A delta Fasern und (früher stechender Schmerz; neospinothalamicus; markhaltig)

- langsame C-Fasern. (später, dumpfer, langanhaltender Schmerz; paleospinothalamicus; marklos)

Erregungen, die an den Nozizeptoren in der Peripherie gebildet werden, werden über die A delta- und die C-Fasern zu den Spinalganglien geleitet (= Umschaltstelle). Die von der Peripherie kommende Erregung (aus afferenten Fasern) wird durch Freisetzung exzitatorischer Transmitter (Glutamat und Substanz P) auf ein postsynaptisches Neuron übertragen, von dort über das Rückenmark zum Thalamus und weiter zu den sensorischen Impulsfelder der Großhirnrinde (dort findet die Schmerzwarnehmung und Verarbeitung statt (Lokalisation und Stärke)) .

absteigendes/ antinozizeptives System: Gegenspieler des nozizeptiven Systems. Ist ein Netzwerk aus multiplen Hemmungssystemen zur Unterdrückung der Schmerzwahrnehmung im Rückenmark, Hirnstamm, Thalamus und Cortex. Es ist ständig aktiv und bestimmt das Ausmaß der augenblicklichen und individuellen Schmerzempfindlichkeit.

Modulation der Intensität des Schmerzempfindens durch Freisetzung von endogenen Morphinen (= endogene, schmerzhemmende Stoffe) und Bindung an Opioidrezeptoren (µ-Rezeptoren (Gi)) an der präsynaptischen Endigung des afferenten Neurons. Es kommt zu einer Hyperpolarisation und somit Blockade der Glutamatfreisetzung und Unterbrechung der Erregungsleitung.

-> endogene antinozizeptive Transmitter: z.B. Enkephaline, Endorphine, Dynorphine (sind Peptide; aufgrund kurzer HWZ keine therapeutische Bedeutung; Cannabinoide setzen hier an)

beta-Endorphin = stärkster körpereigener Agonist an µ-Rezeptor

Lokalanästhetika lösen eine reversible und örtlich begrenzte Hemmung der Erregbarkeit und des Leitungsvermögens sensibler Endorgane aus, indem sie spannungsabhängige Na+ Kanäle hemmen (bindet vom zellinneren aus; hauptsächtlich an offene Kanäle). Es kommt zu keinem Na+ Einstrom und somit keiner Depolarisation und keiner Weiterleitung der Erregung (Reizleitung unterbrochen).

Infiltrations- und Leitungsanästhetika sind meist in Kombi mit Vasokonstriktoren (Adrenalin, Noradrenalin) zugelassen für eine bessere lokale Begrenzung und Verlängerung der Wirkdauer (verzögerter Abtransport, verringerte Toxizität).

Beispiele: Procain, Lidocain

Strukturell gesehen sind Lokalanästhetika meist schwache Basen (haben eine sekundäre oder tertiäre Aminofunktion)

LA haben pKa-Werte zwischen 7,6 und 9 (Lidocain: 7,9 -> bei einem pH-Wert von 7 liegen ca 10 % nicht protoniert vor und können durch die Zellmembran penetrieren)

Nur der undissoziierte, lipophile Anteil des Lokalanästhetikums kann durch passive Diffusion die Zellmembran überwinden und am intrazellulären Wirkort wirksam werden. Im Zellinneren findet dann eine Protonierung statt und nur die protonierte, aktive Form des Lokalanästhetikums kann an eine Bindungsstelle in der Pore des spannungsabhängigen Na+-Kanals binden und den Na+ Einstrom blockieren. (Gleichgewicht ist relevant zwischen Penetration und Wirkung)

Der pH-Wert bestimmt den Anteil an dissoziiertem und undissoziiertem Wirkstoff und beeinflusst somit die Wirkung des Lokalanästhetikums.

Bei einer Entzündung kommt es zu einer Erniedrigung des pH-Werts auf 4,5-6, daher liegt ein Großteil des Lokalanästhetikums bereits extrazellulär protoniert vor und kann nicht mehr in die Zelle eindringen und wirksam werden. Lokalanästhetika wirken somit in entzündetem Gewebe schlechter. (zb sollte man beim Zahnarzt häufig warten bis sich die Entzündung etwas beruhigt hat, da sonst das LA nicht gut wirkt)

Negative Korrelation der Wirkung und Penetration: Penetration besser bei höherem pH (undissoziierte Form) und Wirkung besser bei niedrigem pH (protonierte Form).

=> müssen basisch genug sein um ins Zellinnere zu gelangen, aber sauer genung um an den Na+-Kanal zu binden.

Strukturen:

Procain

Lidocain (N wird in Abhängigkeit vom pH-Wert (de)protoniert)

Benzocain

= (Säure)amidtyp (wird in der Leber über CYP metabolisiert)

= Esthertyp (werden über Plasmacholinesterease gespalten -> kurze HWZ)

=Procain (häufiger allergische Reaktionen)

=Benzocain (Oberflächenanästetikum, Hämorrhoiden, Gastriden, Hals-/Ohrenschmerzen, Katheterisierung, Druckschmerz bei Zahnprotesen)

Einteilung:

• Oberflächenanästhesie

  =zur Applikation auf Schleimhäuten und Wunden

  zB Benzocain

• Infiltrationsanästhesie

  = Injektion ins Gewebe

  Lidocain und Procain

• Leitungsanästhesie

  = gezielte Umspülung ausgewählter Nerven

  Lidocain und Procain

  
  

Indikationen:

• Oberflächenanästhesie:

  Hals- und Ohrenschmerzen, Hämorrhoiden, schmerzhafte Gastritiden, Druckschmerz bei Zahnprothetik, Katheterisierung

• Infiltrations- und Leitungsanästhesie:

  Zahnbehandlung & -extraktion, kleine chirurgische Eingriffe (zB. Wundnaht)

• Systemisch: Lidocain:

  Ventrikuläre Herzrhythmusstörungen

Nebenwirkungen:

• allergische Reaktionen (v.a. Procain)

• bei versehentlicher intravasaler Applikation und somit systemischer Wirkung

  • zentralnervöse Störungen (Schwindel, Benommenheit)

  • Herz-Kreislaufstörungen (Arrhythmien, Bradykardie, Blutdruckabfall, Schock)

    
    

(Kontraindikationen:

• schwere Herzryhtmusstörungen

• akut dekompensierte Herzinsuffizienz)

Opioidanalgetika stimulieren μ-, δ-, κ- Opioidrezeptoren (alle Gi-gekoppelt), welche bei Stimulation Gi-gekoppelt die Adenylatcyclase hemmen und es zu einer Erniedrigung der cAMP Konzentration kommt.

Dies führt

• präsynaptisch zu einer Hemmung der Transmitterfreisetzung durch Erniedrigung der Öffnungswahrscheinlichkeit von Ca2+ Kanälen und dadurch Hemmung der Transmitterfreisetzung (z.B. Glutamat) und

  • αi-UE von Gi-> AC↓-> cAMP↓ > PKA-Aktivität ↓ -> keine Phosphorylierung präsynaptischer Ca2+-Kanäle ->schließen -> Ca2+↓ -> Glutamat-Freisetzung↓ (präsynatpisch)

• postsynaptisch durch Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit von Ka+ Kanälen zu einer Hyperpolarisation und somit wird die Erregungsweiterleitung nozizeptiver Signale gehemmt.

  • βγi-UE von Gi-> K+-Ausstrom (postsynaptisch)

 => Synergistische Wirkung von cAMP und Ca2+!!!

Klassifizierung der Opioidanalgetika:

• Reine Agonisten (Morphin, Codein, Methadon, Pethidin, Fentanyl)

• Partielle Agonisten (Tramadol, Buprenorphin)

• Antagonisten (Naloxon, Naltrexon, Antidot Opiatüberdosierung, Opiatentzug)

*alle Opioide vom Morphinwirktyp weisen eine µ-Opioidrezeptorpräferenz auf

zentral:

• sedierend/ hypnotisch,

• euphorisch (zu Beginn)/ dysphorisch (mit fortlaufender Einnahme; κ-Opioidrezeptor für dysphorie verantwortlich),

• atemdepressiv (inhibitorische Wirkung im ZNS; Herabsetzung der Empfindlichkeit des Atemzentrums gegenüber pCO2)),

• antitussiv (Hustenzentrum wird blockiert, v.a. Codein und Dihydrocodein),

• emetisch/ antiemetisch

  va zu Beginn emetisch (Chemotriggerzone im Gehirn wird aktiviert; ist durchlässiger, damit eben toxische Substanzen erbrechen auslösen können)

• miotisch (Pupillenverengung = Leitsymptom bei Vergiftungen),

• Toleranz (zunehmend höhere Dosis nötig um gleiche Wirkung zu erzielen),

• Sucht/Abhängigkeit

peripher:

• Wirkungen an der glatten Muskulatur:

  • verzögerte Magenentleerung

  • Obstipation, (über Gi)

  • Spasmen im Gallenapparat (nicht spürbar durch Analgesie; µ-Opioidrezeptorantagonisten),

  • Miktionsstörungen

• über Histaminfreisetzung:

  • Blutdrucksenkung,

  • Flush-Phänomen (anfallsartige Rötung der Haut),

  • Bronchokonstriktion/ Asthmaanfälle,

  • allergische Reaktionen (Urtikaria)

Indikationen (der Agonisten):

• starke Schmerzen unterschiedlicher Genese (Morphin, Tramadol)

• Unterdrückung des Hustenreizes (Codein, Dihydrocodein, nur bei trockenem/unproduktivem Reizhusten)

• zur Substitutionstherapie bei Opiatentzug (Methadon, Buprenorphin)

• Anästhesie (Fentanyl)

 Nebenwirkungen:

• Atemdepression

• Spasmen der glatten Muskulatur

• Übelkeit und Erbrechen

• Bedrohliche Entzugssymptomatik (Entzug nur unter ärztlicher Betreuung)

• Suchtgefahr

Strenge Indikationsstellungen/ Kontraindikationen:

• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

• Geburtshilfe, Schwangerschaft, Stillzeit (Tramadol wird eingesetzt)

• Atemstörungen

• Bewusstseinsstörungen

• Miktionsstörungen

• Erkrankungen des Gallenapparats

• Obstruktive und entzündliche Darmerkrankungen (=OED)

• früherer oder andauernder Opiatabusus

Agonisten:

• Morphin = 1 (Wirkstärke wird auf Morphin normiert)

• Codein = 0,08 (Hustensaft, weniger als 10 % der Wirkstärke von Morphin)

• Methadon = 1

• Pethidin = 0,2

• Fentanyl = 75 (Narkotikum; großes Problem in der Drogenszene mit der Überdosierung)

Partielle Agonisten:

• Tramadol = 0,1

• Buprenorphin = 30

Naloxon und Naltrexon

Indikation:

• Aufhebung der Opioidwirkung/Antidot (Naloxon)

• Opiat-Entzug (Naltrexon)

ß-Arrestine = negative Regulatoren der G-Protein-gekoppelten Signalübertragung

bei übermäßiger Aktivierung von Opioidrezeptoren: Agonist bindet an Rezeptor und löst entweder

• Gi-gekoppelte Signaltransduktionskaskade aus (klassische Opioidwirkung)

  • präsynaptisch: cAMP↓ + Öffnungswahrscheinlichkeit von Ca2+-Kanälen↓ (da sie nicht durch die PKA phosphoryliert werden)

    =synergistische Wirkung von cAMP und Ca2+

  • postsynaptisch: Öffnung von K+-Kanälen -> Hyperpolarisation

  • =>Analgesie

• oder ß-Arrestin bindet an Rezeptor (an GRK-site= G-Rezeptor-Kinase-site) nach vorangegangener Phosphorylierung des Opioidrezeptors (Phosphorylierung zb durch PKC, Calcium-Calmodulin-abhängige Kinase II, GRKs)

  • dadurch blockiert es die weitere Signalübertragung und leitet die Internalisierung des Rezeptors ein (Rezeptor wird durch Endozytose ins Zellinnere transportiert) -> keine Schmerzlinderung mehr und MAP Kinase wird aktiviert

  • => ist verantwortlich für viele Nebenwirkungen Toleranz, Atemdepression, Obstipation

man versucht Agonisten zu finden, der selektiv den Rezeptor aktiviert, aber nicht den ß-Arrestin Weg (biased Agonisten)

beim Angiotensin II ist es umgekehrt. Man versucht den beta-Arrestinweg selektiv zu aktivieren.

1) Opioidrezeptor wird durch Agonisten aktiviert

2) Aktivierter Opioidrezeptor stimuliert Gi-Protein

3) G-Protein aktiviert verschiedene Signalwege (über cAMP, DAG, IP3)

4) G-Protein-gekoppelte-Rezeptor Kinase (GRK) phosphoryliert den Opioid-Rezeptor

5)Arrestin kann jz an phosphorylierten Opioidrezeptor binden

6) Arrestin-Bindung verhindert weitere Gi-Protein vermittelte Signale

7)

8) Internalisierung des phosphorylierten Opioid-Rezeptors

-> die Interaktion von β-Arrestin mit Opioid-Rezeptoren ist für viele Nebenwirkungen verantwortlich (Atemdepression, Obstipation, Toleranz)

Fieber -> Pyrogene bzw. fiebererzeugende Stoffe: exogene Pyrogene (zb Lipopolysaccharide) aktivieren Monozyten und Makrophagen, woraufhin endogene Pyrogene (Zytokine: IL-1, IL-6, TNF, IFN) freigesetzt werden.

Diese gelangen auf dem Blutweg zum Gehirn, wo sie im Endothel des Hypothalamus die COX 2 induzieren und es somit zur Prostaglandin PGE2-Freisetzung kommt. PGE2 führt über Prostaglandinrezeptoren (EP-Typ; Gs-gekoppelt) im thermoregulatorischen Zentrum (Hypothalamus) zu einer erhöhten Bildung von cAMP, wodurch es zu einer Erhöhung des Sollwertes der Körpertemperatur kommt.

In der Folge steigt die Körpertemperatur an durch eine reduzierte Wärmeabgabe (Konstriktion der Hautgefäße) und eine gesteigerte Wärmeproduktion (Muskelzittern).

Bei der Rückker auf die Normale Kerntemperatur -> Schweißausbrüche, Vasodilatation der Hautgefäße und subjektives Wäremgefühl.

2. mögliche Funktionen:

• erhöhte Phagozytose

• verstärkte Proliferation von T-Lyphozyten

• vermerhte Bildung von Interferonen

  
  

  Fieber reduziert die Mortaliät bei Infektionen.

3. Gefahren:

• > 40,5: erste (reversibleI Störungen der Gehirnfunktion, erhebliche physiologische Belastung, notärztliche Behandlung erforderlich

• ab 44 tödlich

4. Empfehlungen

• bis 38,5 keine Behandlung erforderlich

  bei Kleinkindern bis 39.5 Grad (aber ärztliche Untersuchung)

• 38,5 - 40,5 Behandlung mit Antipyretika

• > 40,5 Notarzt

• externe Kühlung des Körpers ist nutzlos (wie heizen bei offenem Fenster), eventuell Kühlung der Stirn mit nassem Lappen

Entzündung = Reaktion von Gefäßbindegewebe auf schädliche Einflüsse (chemische oder physikalische Noxe, Infektionen mit Mikroorganismen).

Diese Noxe ruft eine Gewebe- und Zellschädigung hervor, woraufhin diverse Entzündungsmediatoren (=Mediatoren, die zur Entstehung einer Entzündung beitragen) freigesetzt werden, die zum einen Reperaturmechanismen in Gang setzen und zu den Kardinalsymptomen einer Entzündung beitragen.

5 Kardinalsymptome der Entzündung: erstmals ~ 20 n.Chr. beschrieben von Aulus Cornelius Celsus

• Calor bzw. Erwärmung,

• Rubor bzw. Rötung,

• Dolor bzw. Schmerz,

• Tumor bzw. Schwellung,

• Functio laesa bzw. Funktionsverlust

->Calor/ Erwärmung und Rubor/ Rötung: resultieren aus einer Störung der Mikrozirkulation, es kommt zu lokaler Vasodilatation und über die verstärkte Durchblutung zu Rötung bzw. Überwärmung

Mediatoren: Histamin, NO, PGE2, Bradykinin

->Dolor/ Schmerz: ausgelöst durch eine Hyperalgesie bzw. Sensibilisierung der Nozizeptoren, es kommt durch die Mediatoren zu einer Phosphorylierung der Nozizeptoren wodurch diese empfindlicher werden

Mediatoren: NO, Prostaglandine, Bradykinin, Serotonin

->Tumor/ Schwellung: durch Störung der Mikrozirkulation kommt es zu Erhöhung der Gefäßpermeabilität/Kapillarpermeabilität und in weiterer Folge zu Exsudation (Austreten von eiweißhaltiger Flüssigkeit) in das entzündete Gewebe und Ödembildung

=> humorale und zelluläre Bestandteile kommen besser en den Schädigungsort.

Mediatoren: Histamin, Bradykinin, PAF (Plättchen-aktivierender Faktor), Leukotriene, Komplementfaktoren C3a und C5a

->Functio laesa/ Funktionsverlust: resultiert aus der Erregung und Sensibilisierung der Nozizeptoren und der Schwellung

-> Histamin Rubor und Tumor

-> Serotonin Dolor,

-> Bradykinin Rubor/ Tumor/ Dolor

-> NO und aktive Sauerstoffspezies (H2O2, OH*, O2-*, ONOO- (Peroxynitit)) agieren gemeinsam (zerstören Gewebematrix/wirken zytotoxisch)

Durch chemotaktische Mediatoren wie den Komplementfaktoren C3a und C5a, PAF oder Leukotriene kommt es zur stetigen Anlockung weiterer Immunzellen bzw. fördern die Komplementfaktoren die Histaminfreisetzung und PAF aktiviert Thrombozyten und Granulozyten.

1. Bradykinin

   Spaltprodukt des Kallikrein-Kinin-Systems

   -> Sensibilisierung von Nocizeptoren, Vasodil, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Hyperalgesie

   => Rubor, Tumor, Dolor

2. Histamin

   Mastzellen, basophilen Granulozyten

   -> Sensibilisierung von Nocizeptoren, Vasodil., Erhöhung der Gefäßpermeabilität

   => Rubor und Tumor

3. Komplementfaktoren

   Spaltprodukt des Komplementsytems

   -> Chemotaxis-> Leukozyten permeieren ins Gewebe, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Histaminfreisetzung aus Mastzellen

4. Leukotiene

   Leukozyten, Makrophagen, Mastzellen

   -> Chemotaxis (LTC4 direkt, die anderen indirekt), Erhöhung der Gefäßpermeabilität

5. Plättchenaktivierender Faktor PAF

   Granulozyten, Makrophagen, Mastzellen, Thrombozyten

   -> Aktivierung von Thromozyten und Granulozyten, Chemotaxis, Erhöhung der Gefäßpermeabilität

6. Prostaglandine

   Endothel, Makrophagen, Neurone, Granulozyten

   -> Vasodil (PGE2), Vasokonst (PGF2), Sensibilisierung von Nocizeptoren

7. Serotonin

   Thrombozyten

   ->Einfluss auf Gefäße komplex, Hyperalgesie, Thrombozytenaggregationsförderung, Sensibilisierung von Nocizeptoren

8. Stickstoffmonoxid

   Makrophagen, Endothel, Neurone

   -> Hyperalgesie, Vasodil, zytotoxischer Effekt, Teil der nichtspezifischen Immunabwehr

9. Aktive Sauerstoffspezies (va Superoxid-Anionen O2–•)

   Granulozyten, Makrophagen

   -> zytotoxisch, Teil der nichtspezifischen Immunabwehr

1. Asthma bronchiale

2. MS

3. Morbus Chron, Collitis ulcerosa

4. Ulcus

5. Gicht

6. Konjunktivitis, Rhinitis

7. Artheriosklerose

8. Diabetes

9. M. Alzheimer

10. rheumatische Erkrankungen

Arachidonsäuremetabolismus wird induziert durch eine Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration. Die Phospholipase A2 wird aktiviert, welche die Freisetzung der Arachidonsäure aus den Phospholipiden katalysiert (=geschwindigkeitsbestimmender Schritt).

Die Arachidonsäure kann über die 5-Lipoxygenase im Lipoxygenasestoffwechsel oder über die Cyclooxygenasen (COX) 1 bzw. 2 im Cyclooxygenasestoffwechsel umgesetzt werden.

Cyclooxygenasestoffwechsel:

Über COX 1/2 werden die beiden Endoperoxide PGG2 und PGH2 gebildet. PGH2 ist Ausgangssubstanz für unterschiedliche Prostaglandine und Thromboxan, je nachdem in welchen Zellen/ welchem Gewebe der Metabolismus aktiviert wurde entsteht durch unterschiedliche Enzyme ein anderes Produkt.

Thromboxan-Synthase -> Thromboxan (TXA2):

wird in den Makrophagen und Thrombozyten synthetisiert und bindet an

• Gq (Ca2+ Konzentration im Zytosol) bzw.

• G12/13 (Ca2+ sensitivität der Zelle)

  
  

  - gekoppelte TP-Rezeptoren. Bei Stimulierung kommt es zu einer Tonuserhöhung der glatten Muskulatur (über PI-Turnover und Ca2+ Sensitivierung) bzw. zur Thrombozytenaggregation.

Prostaglandin-D/E/I/F-Synthase -> PGD2, PGE2, PGI2, PGF2α

• PGI2 (Prostacyclin): Gegenspieler von Thromboxan, wird im Gefäßendothel synthetisiert, bindet an Gs-gekoppelte IP-Rezeptoren. Bei Stimulierung kommt es über die PKA (Proteinkinase A) zu einem cAMP Anstieg und somit einer Tonusabnahme der glatten Muskulatur bzw. einer Thrombozytenaggregationshemmung.

• PGF2α: wird u.a. im Uterus synthetisiert, bindet an Gq-gekoppelte FP-Rezeptoren und führt über PI-Turnover zu einer Tonuserhöhung der glatten Muskulatur (Uteruskontraktion).

• PGD2: bindet an Gs-gekoppelten DP-Rezeptor, über PKA geht Tonus glatter Muskulatur herunter (Vasodilatation)

Lipoxygenasestoffwechsel:

Durch die 5-Lipoxygenase (5-LOX) wird über 5-HPETE (Hydroxyperoxyeicosatetraensäure) Leukotrien A4 (LTA4) gebildet. In weiterer Folge erhält man durch Hydrolasen LTB4 und durch LTC4-Synthasen LTC4. Aus LTC4 entsteht durch Abspaltung von Glutaminsäure LTD4 und daraus durch Abspaltung von Glycin LTE4.

Wirkungen von Leukotrienen (binden v.a. an Gq gekoppelte Rezeptoren, z.B. CysLT1 (va auf glatter Muskulatur)

Im Lipoxygenasestoffwechsel entstehen durch Metabolisierung der Arachidonsäure mittels 5-Lipoxygenase Leukotriene.

Leukotriene haben 3 konjugierte Doppelbindungen

Die wichtigsten Produkte sind Leukotrien B4 (LTB4) und die Cysteinyl-Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4.

Die Cysteinyl-Leukotriene wirken unter anderem stark bronchokonstriktorisch (1000 x potenter als Histamin) und sind somit an der Pathogenese von Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen beteiligt.

LT-Antagonisten sind aber nicht so potent bei Asthma wie erwarte.

LT-Antagonisten sind Montelukast, Pranlukast und Zafirlukast (Pranlukast und Zafirlukast in Ö nicht zugelassen) und werden bei

• Asthma bronchiale und

• COPD begleitend angewendet.

Zu den Cysteinyl-Leukotriene gehören Leukotrien C4/D4/E4 (LTC4, LTD4, LTE4), sie besitzen einen Cysteinrest.

Es handelt sich neben LTB4 um die Hauptprodukte des Lipoxygenasestoffwechsels bei dem sie, ausgehend von der Arachidonsäure, mittels der 5-Lipoxygenase gebildet werden.

Wirkungen:

• Bronchokonstriktion,

• Vasokonstriktion,

• Konstriktion der Darmmuskulatur,

• direkte Erhöhung der Gefäßpermeabilität,

  • Plasmaexsudation

  • Schleimproduktion

• Proliferation glatter Muskelzellen,

• Freisetzung von LH im Hypophysenvorderlappen

Die Cysteinyl-Leukotriene wirken über CysLT1 und CysLT2 Rezeptoren.

Die Wirkungen werden vor allem über den CysLT1-Rezeptor, einen Gq-gekoppelten Rezeptor vermittelt. Durch Bindung von Cysteinyl-Leukotrienen an den Rezeptor dissoziiert das heterotrimere G-Protein nach Austausch von GDP durch GTP ab und es kommt zur Aktivierung der Phospholipase C. Phospholipase C katalysiert den PI-Turnover, also die Spaltung von PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) zu

• IP3 (Inositol-1,4,5-triphosphat) und

• DAG (Diacylglycerol),

  
  

  und es kommt in weiterer Folge über STIM (Ca2+ bindendes Protein auf SR) und Orai (membranständige speicherregulierte Ca2+ Kanäle) zu einer Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration,

  
  

  -> somit zu einer Aktivierung der Myosinleichtkettenkinase (MLKK) und zur Kontraktion glatter Muskulatur. Gleichzeitig kommt es zu einer Ca2+ Sensitivierung wodurch die Kontraktion zusätzlich verstärkt wird.

Registrierter CysLT1-Rezeptoranatgonist = Montelukast, bei COPD und Asthma bronchiale

Thromboxan (TXA2) und Prostacyclin (PGI2) sind Prostaglandine, die durch den Cyclooxygenasestoffwechsel aus der Arachidonsäure gebildet werden.

Sie sind Gegenspieler:

Thromboxan wird in den

• Thrombozyten und Makrophagen synthetisiert und

• wirkt über Gq/ G12/13-gekoppelte TP-Rezeptoren, die im Gefäßendothel und den Thrombozyten exprimiert sind.

• Durch deren Stimulierung kommt es zu einer Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur und Thrombozytenaggregation.

Prostacyclin wird

• im Gefäßendothel gebildet und

• wirkt über Gs-gekoppelte IP-Rezeptoren, die im Gefäßendothel, Thrombozyten und in nozizeptiven Neuronen exprimiert sind.

• Durch deren Stimulierung kommt es zur Senkung des Tonus der glatten Muskulatur und zur Thrombozytenaggregationshemmung.

Klassifizierung:

·       Salicylate                                           ASS

·       Anilinderivate                                     Paracetamol

·       Pyrazol-on-derivate                          Metamizol

·       Pyrazolidin-di-on-derivate               Phenylbutazon

NSARDs/Antiphlogistika

·       Anthranilsäurederivate                      Mefenaminsäure

·       Propionsäurederivate                        Ibuprofen

·       Phenylessigsäurederivate                 Diclofenac

·       Heteroarylessigsäurederivate           Indometacin

·       Oxicame                                             Meloxicam

·       Coxibe                                                Celecoxib

·      Salicylate  

bei Fieber und leichten Schmerzen: Salicylate, Anilinderivate Mittel der Wahl

• Salicylate bzw. Salicylsäurederivate: z.B. ASS/ Acetylsalicylsäure, Diflunisal, Ethanzamid, Salicylamid, Carbasalat calcium (=Salz mit Harnstoff)

NSARDs (nonsteroidal antirheumatic drugs):

-Anthranilsäurederivate (Mefenaminsäure)

-Propionsäurederivate (Ibuprofen)

-Essigsäurederivate

• Phenylessigsäurederivate (Diclofenac)

• Heteroarylessigsäurederivate (Indometacin)

-Oxicame (Piroxicam, Meloxicam)

-Coxibe (Celecoxib) (nicht sauer)

Bei Kindern und Jugendlichen kann bei entzündlichen Schmerzvorgängen Mefenaminsäure (Parkemed) und Ibuprofen in Form von Suppositorien oder einer Suspension (Nurofen) verabreicht werden. Ibuprofen eignet sich schon für Kinder ab 3 Monaten und Mefenaminsäure für Kinder ab 6 Monaten.

1. Analgetisch (Hemmung der Bildung von PGE2 und PGI2)

2. antipyretisch (Hemmung der PGE2-Bildung)

3. antiphlogistisch (erfordert 2- 3-fach höhere Dosierung)

   500 mg (max. 3 g)

4. antithrombotische (präsystemische, irreversible Hemmung der TXA2-Bildung in Thrombozyten für ihre Lebenszeit

   30 -100 mg

unerwünschte Wirkungen:

1. Magen (HAUPTNEBENWIRKUNG)

   • Sekretion von Magensäure ↑

   • Sekretion von Schleim und Bicarbonat ↓

   => Erosion der Magenschleimhaut (lebensbedrohliche Magen-Darmblutungen möglich)

2. Lunge

   indirekt bronchokonstriktorisch (Analgetika-Asthma aufgrund des Shifts des Arachidonsäure-Stoffwechsels zu Leukotienen; Arachidonsäure wird noch freigesetzt, aber dann ist die COX gehemmt -> shift zur Lipooxigenase)

3. Niere

   • verminderte Nierendurchblutung ↓

   • Senkung der glomerulären Filtrationsrate ↓

Nebenwirkungen

• Schädigung der gastrointestinalen Schleimhaut (lokal und systemisch) =HAUPTNEBENWIRKUNG

• lebensbedrohliche Magen-Darm-Blutungen bei chronischem Gebrauch!

• Hyperreaktivität der Bronchialmuskulatur ("Analgetika-Asthma")

• Verschlechterung der Nierenfunktion (v.a. bei Therapie mit Diuretika)

• Verlängerung der Gerinnungszeit

• allergische Reaktionen

  
  

Kontraindikation

• Magen-Darm-Ulcera

• hämorrhagische Diathese (Blutungsneigung)

Strenge Indikationsstellungen

• Asthma bronchiale

• vorgeschädigte Nieren

• Kinder < 14 Jahren (Assoziation mit dem lebensbedrohlichen Reye-Syndrom; kausal nicht begründbar)

• Schwangerschaft (3. Trimenon)

ASS = Nicht-Opioid-Analgetikum

Die analgetische Wirkung beruht auf einer irreversiblen Hemmung von Cyclooxygenasen (COX 1 Präferenz) durch Acetylierung des Serinrestes im aktiven Zentrum des Enzyms (entzündungshemmende Wirkung bei höherer Dosierung, nicht vollständig durch COX-Acetylierung erklärbar).

Ion trapping ist die Anreicherung eines Arzneistoffes (z.B. ASS in der Magenschleimhaut) durch unterschiedliche pH-Verhältnisse.

ASS hat einen pKs von 3 und liegt daher im Magen bei pH 3 zu 50% dissoziiert und zu 50% undissoziiert vor. Der nicht ionische, lipophile Anteil kann durch passive Diffusion die Membran passieren und in die Magenschleimhaut gelangen. Im Endothel herrscht allerdings ein pH-Wert von ca. 7, wodurch ASS deprotoniert wird und dadurch nicht mehr durch die Membran zurückdiffundieren kann. Das ASS-Anion ist sozusagen „gefangen“ und kann die Endothelzellen nicht mehr verlassen.

Es kommt zur Schädigung der Magenschleimhaut durch ASS-Wirkung (die COX-Hemmung; nicht durch Protonen):

• Es kommt zur Hemmung der COX 1/2 und somit zu einer Hemmung der Prostaglandinsynthese und deren Wirkungen. Dies zeigt sich vor allem durch

  • eine erhöhte Sekretion von Magensäure,

  • verminderte Hydrogencarbonatsekretion und eine

  • verminderte Schleimsekretion.

 Dies verursacht eine Erosion der Magenschleimhaut und bei chronischem Gebrauch besteht das Risiko von Magen-Darm-Ulzera.

Wirkungen von ASS

->therapeutisch erwünscht: analgetisch, antipyretisch, (antiphlogistisch), antithrombotisch

->unerwünscht: verstärkte Sekretion von Magensäure, Erosion der Magenschleimhaut, indirekt bronchokonstriktorisch (über Leukotriene), verminderte Nierendurchblutung, Senkung der GFR

Niedrig dosiertes ASS (in 5-10-fach niedrigerer Dosierung (50-100 mg) wirkt antithrombotisch durch eine präsystemische (bevor in systemischen KL aufgenommen wird) Hemmung der Thromboxan Synthese in den Blutplättchen, ohne nennenswerte/langfristige Beeinflussung der endothelialen Prostacyclinsynthese.

Die Hemmung beruht auf einer irreversiblen COX 1(2) Hemmung in Thrombozyten durch Acetylierung eines Serinrestes (Ser 530) im aktiven Zentrum der COX.

Thromboxan und Prostacyclin sind Gegenspieler, wobei Prostacyclin antithrombotisch wirkt (Thrombozytenaggregationshemmung) und Thromboxan prothrombotisch (Thrombozytenaggregation). Durch niedrig dosiertes ASS verschiebt sich das Gleichgewicht auf Seite des thrombozytenaggregationshemmenden Prostacyclin.

Prostacyclin kann nach ein paar Stunden weitersynthetisiert werden, da die Endothelzellen im Gegensatz zu den Thrombozyten einen Zellkern besitzen, wodurch es zu einer Resynthese von Cyclooxygenasen kommen kann. Dies ist den Thrombozyten aufgrund des fehlenden Zellkerns nicht möglich.

Ein weiterer Grund warum ASS hauptsächlich auf Thromboxan wirkt ist, dass Thrombozyten präsystemisch in hohen Konzentrationen vorkommen, während Endothelzellen im gesamten System verteilt sind. Dadurch werden Thrombozyten lokal stärker gehemmt als die Endothelzellen.

Bei Fieber und Schmerzen empfiehlt sich am ehesten die Einnahme von einem Präparat mit Paracetamol als Wirkstoff. Es kann bei

• Babys,

• Kindern,

• Schwangeren und

• Patienten mit Ulcera-Vorgeschichten angewendet werden.

Es unterscheidet sich von den anderen Nicht-Opioid-Analgetika vor allem durch die vorwiegend zentrale Wirkung. Über die Aktivierung von TRPV1.

Wirkt analgetisch und antipyretisch, aber nicht antiphlogistisch und aggregationshemmend

WEnn eine entzündungshemmende Wirkung gefordert ist -> Ibuprofen

Wirkung

• gute analgetische und antipyretische Wirksamkeit

• kaum entzündungshemmend und nicht aggregationshemmend

• Leber- und Nierentoxizität bei hoher Dosierung (>7.5 g)

  
  

Indikationen von Paracetamol

• leichte bis mittelstarke Schmerzen

  NICHT bei entzündlichen Schmerzen oder starken Schmerzen

• Fieber

• Mittel der Wahl zur Behandlung von Säuglingen, Kleinkindern,

• Schwangeren und

• Personen mit Ulcus-Vorgeschichte (Paracetamol und eventuell Metamizol sind geeignet)

Nebenwirkungen

• in empfohlener Dosierung sehr gut verträglich

  
  

• Urtikaria (selten)

• Analgetika-Asthma (selten, weniger häufig als bei anderen Analgetika)

• Agranulozytose (sehr selten)

  
  

• Nieren- und Leberschäden bei Überdosierung (potentiell letal)

  Antidot: N-Acetylcystein (Thiolsubstitution, i.v. !)

Kontraindikationen

• Leberfunktionsstörungen (z.B. Alkoholismus)

• Niereninsuffizienz

Anilinderivat (=Benzamin-Derivat)

= N-Acetyl-p-aminophenol

= Acetaminophen

Paracetamol

= N-Acetyl-p-aminophenol

= Acetaminophen

bewirkt keine nennenswerte Cox-Hemmung. Stattdessen wirkt Paracetamol vorwiegend zentral.

Es kommt zu einer Bioaktivierung in der Leber indem mittels Deacetylierung p-Aminophenol und mittels Konjugation mit Arachidonsäure das aktive (Anandamid-ähnliche) Konjugat AM404 =N-Arachidon-oyl-phenol-amin gebildet wird.

AM404 bindet anTRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1), einen unspezifischen Kationenkanal, im Zentralen Höhlengrau und im Hinterhorn des Rückenmarks an C-Fasern und es kommt

• durch Ca2+ bzw. Na+ Einstrom zu einer Depolarisation und

  • Glutamatfreisetzung aus den Vesikeln.

Glutamat dockt wiederum an einem

• Gq-gekoppelten Glutamatrezeptor (MGluR5) an und die

• Phospholipase C aktiviert den PI-Turnover (PIP2 wird zu IP3 und DAG).

Das daraus entstandene Diacylglycerol wird durch die

• DAG-Lipase zum

  -> Endocannabinoid 2-Arachidon-oyl-glycerol.

  • Dieses aktiviert den Cannabinoidrezeptor CB1, wodurch die GABA Freisetzung an inhibitorischen GABAergen Interneurone gehemmt wird.

  • GABA hemmt normalerweise die Schmerzhemmung und wenn die GABA Freisetzung inhibiert wird, kann das antinozizeptive System aktiviert werden.

Kurz zusammengefasst:

Durch AM404 kommt es zu einer und zur Aktivierung des Schmerzrezeptors TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) im zentralen Höhlengrau (Substantia grisea centralis) und an C-Fasern im Hinterhorn des Rückenmarks und dadurch zur Aktivierung des Cannabinoid Rezeptors CB1.

-> GABA-Freisetzung wird gehemmt -> Aktiviertung der antizozizeptiven absteigenden Scherzbahnen -> Analgesie

Paracetamol induziert durch Bindung an den Pregnane X Rezeptor (=Transkriptionsfaktor, der die Genexpression zahlreicher CYP Enzyme reguliert) die Bildung von CYP450.

Durch CYP450 entsteht aus Paracetamol das reaktive Intermediat N-Acetyl-p-benzochinonimin, welches im Phase-II-Metabolismus durch Konjugation mit Glutathion detoxifiziert wird. Es entsteht die Mercaptursäure, die über die Galle ausgeschieden wird.

Bei einer zu hohen Dosierung von Paracetamol sind die Glutathionspeicher in den Hepatozyten (Leber) mit der Zeit erschöpft und das reaktive Intermediat N-Acetyl-p-benzochinonimin kann nicht mehr ausreichend detoxifiziert werden. Es entstehen kovalente Addukte mit SH-Gruppen von zellulären Proteinen -> Proteine verlieren ihre Fuktion und Zellen gehen zu grunde -> hepatotoxisch.

Die empfohlene Tagesmaximaldosis beträgt 4 g ? (er sagt 2 g), über 7,5 g können lebensbedrohlich sein. => therapeutische Breite hat ~ Faktor 4

N-Acetylcystein als Antidot

*das mit dem Alkohol hät er nicht für so relevant

L-Glutamyl-L-cysteinyl-glycin (GSH):

• lokale und systemische Schädigung der gastrointestinalen Schleimhaut und erhöhtes Ulcera-Risiko

• verlängerte Blutungszeiten (durch Ungleichgewicht Thromboxan/Prostacyclin)

• Hyperreaktivität der Bronchialmuskulatur -> Analgetika Asthma (Shift zu Leukotriensynthese)

• verringerte Funktionsleistung der Niere:

  • geringere GFR,

  • Senkung der Nierendurchblutung,

  • bei längerer Einnahme Analgetikanephropathien

Durch Nicht-Opioid-Analgetika kommt es zur reversiblen bzw. irreversiblen (ASS) Hemmung der Cyclooxygenasen 1 und 2.

Die Arachidonsäure kann entweder über den Cyclooxygenasestoffwechsel oder den Lipoxygenasestoffwechsel umgesetzt werden.

Durch die Hemmung des Cyclooxygenasestoffwechsels verschiebt sich das Gleichgewicht des Arachidonsäuremetabolismus in Richtung Lipoxygenasestoffwechsel und es kommt zu einer verstärkten Synthese von Leukotrienen.

Unter anderem werden Cysteinyl-Leukotriene gebildet, welche potente Bronchokonstriktoren sind.

-

-Wesentliche Interaktionen der Nicht-Opioid-Analgetika: Aufpassen mit Selbstmedikation (gilt für alle rezeptfreien Analgetika), Verstärkung Hyperkaliämie durch K+ sparende Diuretika, verminderte Wirkung von Antihypertonika, verstärkte Blutungsgefahr und Ulceration durch Glucocorticoide (hemmen Arachidonsäurefreisetzung), Erhöhung der Plasmaspiegel von Digoxin (herzwirksames Steroidglykosid, geringe therapeutische Breite), Erhöhung der Blutungsgefahr durch Antikoagulantien (z.B. Gingko biloba), Verstärkung der Wirkung oraler Antidiabetika, Verstärkung der Toxizität von Methotrexat (DMARDs), Hemmung der antithrombotischen Wirkung von niedrig dosiertem ASS durch Ibuprofen und anderen COX-Hemmern à kompetitive Wechselwirkung (verhindern irreversible Hemmung durch ASS)

Wirkungen

• stark analgetisch

• stark antipyretisch

• zuätzlich spasmolytisch (Relaxation der glatten Muskulatur)

  
  

• kaum entzündungshemmend

  • keine Schädigung der GI-Schleimhaut

• vermutlich zentrale Wirkung

• Bioaktivierung in der Leber zu den 2 aktiven Metaboliten: 4-Methylaminoantipyrin (4-MAA) und 4-Aminoantipyrin (4-AA)

Wirkungsmechanismus nicht endgültig geklärt

• zentrale COX-Hemmung (COX-3?; = splißvariante der COX-1)

• Aktivierung von Opioid- und Cannabinoid CB1-Rezeptoren

• Hemmung/ Desensitivierung von TRPA1 (=mechano-, thermo- und chemosensitiv; transient receptor potential A1)

• Spasmolyse durch Hemmung der PLC -> Hemmung der Ca2+Freisetzung in der glatten Muskulatur

Indikation:

• schwere akute Schmerzen (postoperativ, Verletzungen, Koliken, Tumoren)

  stärker wirksam als Paracetamol

• sehr hohes Fieber

Nebenwirkungen:

• allergische Agranulozytose (relativ selten aber lebensbedrohlich!)

• hypotensive Krisen und Schock (bei parenteraler Verabreichung; durch Hemmung der der PLC und damit Hemmung der Ca2+-Freisetzung in glatter Muskulatur-> Vasodil.)

Kontraindikationen:

• Pyrazolon-Allergie

• Schwangerschaft

Präparat: Novalgin

Roter Urin wegen der Rubazonsäure bei höheren Dosen

Säurederivate (saure NSAID)

• Anthranilsäurederivate: Mefenaminsäure

• Propionsäurederivate: Ibuprofen

• Essigsäurederivate: Diclorphenac, Indometacin

Oxicame: (nicht saure NSAID)

Meloxicam, Piroxicam

Indikationen:

• entzündliche chronische Erkrankungen,

  zB Gicht, Zahnschmerzen,

  antiphlogistische Wirkung im Vordergrund

• extraartikuläre rheumatische Erkrankungen (Weichteilrheumatismus),

• degenerative Gelenkserkrankungen,

  mechanische Abnutzungen etc., symptomatisch Behandlung

• akute entzündliche Schmerzen (Ibuprofen und Diclofenac sind Mittel der Wahl)

• akuter Gichtanfall

Nebenwirkungen:

• Schädigung der gastrointestinalen Schleimhaut (Ulcera, Blutungen)

• Analgetikanephropathie (nach 10 bis 20 Jahren chronischer Applikation -> Nierenschäden)

• Analgetikaasthma

• Nierenfunktionsstörungen

• Leberfunktionsstörungen (Kontrolle der Serum-Transaminase nach > 4 Wochen)

• Blutbildungsstörungen (Phenylbutazon)

• zentralnervöse Störungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Depressionen)

• erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt und plötzlichen Herztod (der Nutzen übertrifft zumeist das Risiko)

  für Celecoxib, Ibuprofen, Diclofenac Risikoerhöhung gezeigt

• Hautreaktionen (v.a. Oxicame)

Kontraindikationen:

• Blutbildungsstörungen

• Magen-Darm-Ulcera (bei längerer Einnahme -> PPIs)

• Schwangerschaft (3. Trimenon)

  
  

stenge Indikationsstellung:

• Magen-Darm-Ulcera in der Anamnese (also wenn sie nicht akut sind, aber schon mal aufgetreten sind)

• akute hepatische Porphyrien

• Überempfindlichkeit

• Asthma bronchiale

• Nierenfunktionsstörungen

• Herzinsuffizienz oder Koronarer Herzkrankheit

• Leberfunktionsstörungen

• Schwangerschaft (1. und 2. Trimenon) und Stillzeit

• ältere Patienten und Kinder

Coxibe: COX 2 selektive Hemmstoffe (400-fach stärkere COX-2 Selektivität) -> Celecoxib noch am Markt

Indikationen:

rheumatische Erkrankungen, die alle mit chronischen Schmerzen einhergehen:

• chronische Polyarthritis (= Hauptindikation; nicht heilbar)

• Osteoarthrose,

• Spondylitis ankylosans (morbus Bechterew)

Warum COX 2-Hemmung relevant

= konstitutiv exprimiert (immer exprimiert, physiologische Wirkungen),

1. Verstärkung der Hyperkaliämie durch K+-sparende Diuretika (zb Aldosteronantagonisten (Spironolacton))

2. verminderte Wirkung von Antihypertensiva

   Diuretika, ACE-Hemmer, Betarezeptorenblocker und Angiotensin-II-Antagonisten

3. verstärkte Blutungsgefahr und Ulceration durch Glucokortikoide

   Glicocorticoide blockieren die Arachidonsäure-Freisetzung

   Hemmen zusätzlich die Prostaglandin- (und Leukotien-) -synthese

4. Erhöhung der Plasmaspiegel von Digoxin, Lithium, Phenytoin

5. Erhöhung der Blutungsgefahr durch Antikoagulantien

   =synergistische Blutungsverstärkung

   (auch viele pflanzliche Präparate, wie z. B. Gingko biloba)

6. Verstärkung der Wirkung oraler Antidiabetika -> Blutzuckerspiegel kann zu stark sinken -> Diabetisches Koma (Sulfonylharnstoffe zb Tolbutamid)

7. Verstärkung der Toxizität von Methotrexat !

   (wird bei chronischer Arthritis eingesetzt; =häufige Interaktion)

8. Hemmung der antithrombotischen Wirkung von niedrig dosiertem Aspirin durch Ibuprofen und andere COX-Hemmer

Rheumatische Erkrankungen

• Erkrankungen v.a. im Bereich der Gelenke und umgebenden Weichteile,

• häufig Systemerkrankungen des Bindegewebes

Einteilung in 3 Formen:

entzündliche Formen:

• Rheumatoide Arthritis: Chronische Polyarthritis, pharmakologisch behandelbar im Gegensatz zur Arthrose

  Prävalenz 1 % => häufigste Autoimmunerkrnakung in Europa

• Morbus Bechterew: ankylosierende Spondylitis (versteifende Wirbelkörperentzündung)

• Kollagenosen: systemische Autoimmunopathien, v.a. Vaskulopathien und fibrinoide Gewebenekrosen

• Rheumatisches Fieber: Streptokokkenrheumatismus, v.a. in der 3. Welt

degenerative (nicht entzündliche) Formen:

Abnutzung, man kann nicht viel machen außer neues Knie/ Hüfte usw., nicht entzündlich, pharmakologisch nicht behandelbar

• degenerative Erkrankungen der Gelenke (Arthrosen)

• degenerative Erkrankungen der Wirbelsäule (Halbgelenke)

• Bandscheibenveränderungen (Chondrosen)

extraartikuläre Formen:

nicht an oder in der Umgebung von Gelenken

• Muskelrheumatismus (Myogelose)

• Schleimbeutelentzündung (Bursitis)

• Sehnen- und Sehnenscheidenentzündung (Tendinitis und Tendovaginitis)

• NSARD:

  symptomatisch, Magenschleimhaut-schädlich, äußerliche Anwendung ist zweifelhaft

  Einsatz der ENTZÜNDUNGSHEMMENDEN NSAIDs: Säurederivate, Oxicame, Celecoxib

• Glucocorticoide:

  kein Ersatz für Basistherapie,

  antiinflammatorisch + immunsuppressiv

  zB Prednisolon

• Antibiotika:

  Penicillin oder Makrolide bei rheumatischem Fieber oder infektiöse Arthritis (zB septischer Arthritis)

• Chondroprotektiver, Radikalfänger: Unsinn! Haifischknorpel

• Basistherapie = DMARD (verlangsamen den Verlauf der RA; Wirkungseintritt nach Wochen bis Monaten)

  • Immunsuppressiver, Immunmodulierer

    • Metodrexat, Leflunomid

    • Baricitinib, Tofacitinib (JAK1/2- Inhibitoren)

    • Biologics (proteinbasierte Makromoleküle)

      • Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab

      • Anakinra

      • Abatacept

      • Tocilizumab

      • Rituximab

  • Sulfasalazin (M. Chron und Collitis Ulcerosa)

  • Chloroquin

  • D-Penicillam

  • Auranofin (Goldverbindungen obsulet)

Biologica (Makromoleküle):

• greifen je nach AST an verschiedenen Stellen der Signaltransduktionskaskade ein, die durch die Freisetzung der Zytokine (v.a. TNF-α) durch die Makrophagen ausgelöst wird.

• mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt,

• parenteral verabreicht

alle haben ähnliche Nebenwirkungen:

• schwerwiegende, gelegentlich tödliche Infektionen (v.a. oberer Respirationstrakt)

• Leukopenie

• gastrointestinale Störungen

• Herzkreislaufstörungen

• Leberfunktionsstörungen

• Husten

• Hautausschläge

Inhibitor von Januskinasen (JAK 1 und JAK 2):

• Baricitinib (Präparat: Olumiant),

• Tofacitinib (Präparat: Xeljanz) schwerere Nebenwirkungen, als Reservetherapeutikum bei C. ulcerosa

• keine Biologicals (sind kleine niedermolekulare Moleküle), oral wirksame Inhibitoren der JAK 1 und 2, bei rheumatoider Arthritis und Colitis ulcerosa indiziert

JAK = Rezeptor-assoziierte Tyrosin-Kinase, aktiviert STAT Proteine (=Transkriptionsfaktoren für Zytokine bei chronisch inflammatorischen Erkrankungen)

Aufbau:

Etanercept ist ein rekombinant hergestelltes Fusionsprotein (kein Antikörper, aber Biologikum) aus dem

• extrazellulären, ligandenbindenden Teil des humanen TNF-α-Rezeptors und dem

• Fc-Teil von humanem IgG1.

Etanercept bindet spezifisch an lösliches TNF-α und inaktiviert es dadurch und an transmembranäre TNF-α wodurch ein „reverse signaling“ in TNF α-produzierenden Zellen ausgelöst wird und die Zytokinfreisetzung unterdrückt wird.

Indikation:

Etanercept wird meist in Kombination mit anderen DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs, z.B. Methotrexat) zur Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt. (sowie bei Morbus Brechterew und Psoriasis)

TNF-α ist ein wichtiges Zytokin in der Pathogenese von Rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen rheumatischen Erkrankungen.

Es kommt vorwiegend aus Makrophagen, aber auch T-Zellen und fördert die Leukozyteneinwanderung durch

• Ausschüttung von Chemokinen (Zytokine, die eine Wanderbewegung auslösen) und

• Ausschüttung von Klebemolekülen der Endothelzellen

 und bewirkt durch Förderung der Produktion und Sezernierung von IL-1 und IL-6

• Leukozytenaktivierung (chronische Entzündung, Synovialitis),

• Osteoblasten-Hemmung sowie Osteoklasten-Aktivierung (Knochenabbau) und

• Proliferation von Fibroblasten (Knorpelabbau).

Nebenwirkungen:

• Erythme mit Juckreiz und Schmerzen an der Injektionsstelle (~35 %; ~3 Tage)

• Infektionen (sehr häufig, v.a. Infektionen der oberen Atemwege)

• keine nennenswerte Bildung von Anti-Drug-Antikörpern, aber relativ häufig (~11 %) Bildung

• antinukleärer Autoantiköper (gegen doppelsträngige DNA), die die Wirkung nicht beeinträchtigen aber ein Lupus erythematosus-ähnliches Syndrom hervorrufen können.

Kontraindikatioonen

• aktive Infektionen

• Sepsis oder Risiko einer Sepsis

• Überempfindlichkeit

Hochaffiner, kompetitiver Inhibitor von Dihydrofolatreduktase (DHF-R) (=Folsäure-Antagonist/Antimetabolit)

• Hemmung der Purin-Biosynthese (hemmt C-Gruppen-Übertragung) und dadurch Hemmung der Neusyntehse von Nuceinsäuren -> Proliferation von Lymphozyten (sich schnell teilende Zellen) reduziert

  => Hemmt zelluläre Immunantwort

  zytostatischer Effekt wird zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis genutzt

=> Erste Wahl als Basistherapeutikum

Nebenwirkungen:

• Übelkeit/Erbrechen

• Dermatitis und Stomatitis

• Anstieg der Serumspielg von Transaminase

• Pneumonie

• vermehrte Infektanfälligkeit

• hoch Teratogenität

C2 und C8 stammen vom Tetrahydrofolat

Leflunomid zählt zu den Immunsuppresiva -> sind Basistherapeutika (DMARDs, disease modifying antirheumatic drugs), welche zur Behandlung von entzündlichen rheumatischen Erkrankungen (v.a. rheumatischer Arthritis) verwendet werden.

Es wird häufig in Kombination mit Glucocorticoiden oder NSARDs eingesetzt.

Wirkungsmechanismus:

Es hemmt reversibel die Dihydro-orotat-dehydrogenase (DHODH; = ein mitochondriales Enzym)

• DHODH hemmt die Umwandlung von Dihydroorotat zu Orotat

  • Orotat spielt eine wichtige Rolle in der Pyrimidinsynthese spielt. Leflunomid hemmt somit die de novo Pyrimidinsynthese

    • reduziert somit die Proliferation aktivierter T-Lymphozyten, die am Entzündungsprozess maßgeblich beteiligt sind. (benötigen 8-fach erhöhten Pyrimidin-Spiegel um zu proliferieren)

      => Menge an proinflammatorischen Zytokinen sinkt

Orotsäure ist ein Pyrimidin-Derivat und Zwischenprodukt der Biosynthese des Uridinmonophosphats (UMP). Salze = Orotate

= UMP

Aktivierte T-Lymphozyten sind stärker als andere Zellen von der Pyrimidinsynthese betroffen, da sie einen 8-fach erhöhten Pyrimidinspiegel benötigen, um zu proliferieren. Sonst reicht der Salvage-Pathway (Bildung von Nucleotiden und Wiederverwertung der entsprechenden Basen) meist aus für die Proliferation, bei aktivierten T-Lymphozyten braucht man aber zusätzlich zum Salvage-Pathway die de novo Pyrimidinsynthese.

Öffnung des Isooxazolrings -> Aktiver Metabolit entsteht

Nebenwirkungen:

ØDuchfall und Übelkeit

ØHaarausfall

ØHautausschläge

ØBlutdruckanstieg

ØLeberfunktionsstörungen (<0.1 %; potentiell lebensbedrohlich!)

ØRisiko schwerer Nebenwirkungen erhöht bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit

hepatotoxischen DMARDs (z.B. Methotrexat)

Kontraindikationen:

Øschwere Infektionen oder Immundefekten (z.B. AIDS)

Øeingeschränkte Leberfunktion

Øschwere Niereninsuffizienz

ØSchwangerschaft und Stillzeit (Teratogenität; sicherer Konzeptionsschutz bis 2 Jahre nach Behandlung

Ønicht rheumatisch bedingte Blutbildveränderungen (z.B. eingeschränkte Knochenmarksfunktion, ausgeprägte Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie

Das Therapieziel ist das Erreichen einer Remission (vorübergehendes oder dauerhaftes Nachlassen von Krankheitssymptomen) oder zumindest eine niedrige Krankheitsaktivität.

Monotherapie:

1. Basistherapeutikum als Monotherapie + Glucocorticoid (zb Prednisolon)

   • Mittel der 1. Wahl = Methodrexat, alternativ Leflunomid oder Sulfasalazin

2. bei ausbleibendem Therapieerfolg

   Anpassung der Methotexat- oder Prednisolon-Dosis

   eventuell Chloroqhin, Azathioprin oder Ciclosporin A als Alternative

   
   

Kombitherapie von DMARD: zb

• MTX+ LEF oder

• MTX + Ciclosporin A

• MTX + Sulphasalazin + Chlorquin

MTX + 1 Biologikum

Bei ausbleibendem Therapieerfolg sollte nach 3 Monaten zusätzlich zu Methodrexat … gegeben werden.

• Adalimumab, Certolimumab, Infliximab, Golimumab, Etanercept,

• (Anakinra), Abatacept, Tocilimumab (eig alle außer Rituximab)

MTX + 2 Biologikum

wenn nach 3-6 Monaten keine Besserung:

1. Methodrexat + wechsel auf

   • anderen TNF-alpha-Inhibitor (Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Certolizumab, Golimumab) oder auf

   • Abatacept (CTLA-4 Analogon)

   • Tocilizumab (mAB gegen IL-6)

   • Rituximab (mAB gegen CD20)

     
     

• Methotexat

  • = hochaffiner, kompetetiver Inhibitor der Dihydrofolatreduktase (=Antimetabolit) -> Hemmung der Neusynthese von Nucleinsäuren und damit von DNA -> Zytostatischer Effekt

  • Orale Verabreichung; bei fehlender Wirkung nach einigen Wochen -> parenterale Verabreichung + Dosissteigerung

  • THF wird gebraucht für die Übertragung von C1 Bausteine bei der Biosynthese von Purinen, es kommt zur Hemmung der Neusynthese von Nucleinsäuren und reduziert somit die Proliferation von Lymphozyten, Mittel der ersten Wahl (mit anderen kombiniert), kann auch Proliferation von anderen Zellen beeinflussen (nicht erwünscht)

• Bei Methodrexat-Unverträglichkeit -> Leflunomid-Gabe

  =Dihydroorotatdehydrogenase -> hemmt de novo Pyrimidinsynthese

Adalimumab

Certalizumab

Infliximab + M. Chron

Goldimumab

Etanercept

Anakinra

• Behandlung der rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat bei Patienten, die unzureichend auf Methotrexat alleine ansprechen

Abatacept

• Mäßige bis schwere aktive rheumatoide Arthritis von Erwachsenen bei unzureichender Wirkung anderer DMARDs (in Kombination mit Methotrexat)

• Hochaktive und progressive rheumatoide Arthritis von Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind

• Aktive juvenile idiopathische Arthritis von Patienten ab 2 Jahren und älter bei unzureichender Wirkung von NSARDs und Glucocorticoiden (Kombination mit MTX oder als Monotherapie

Tocilizumab

• Mäßige bis schwere aktive rheumatoide Arthritis von Erwachsenen bei unzureichender Wirkung anderer

  DMARDs (in Kombination mit Methotrexat)

• Hochaktive und progressive rheumatoide Arthritis von Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat

  behandelt worden sind

• Monotherapie bei Methotrexat-Unverträglichkeit

• Mäßige bis schwere aktive polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis von Patienten ab 6 Jahren und

  älter bei unzureichender Wirkung anderer DMARDs inkl. mindestens einem TNFα-Inhibitor

  (in Kombination mit Methotrexat)

Rituximab

• Schwere aktive rheumatoide Arthritis von Erwachsenen (in Kombination mit Methotrexat) bei unzureichender Wirkung anderer DMARDs inkl. Methotrexat und TNF-Inhibitoren

• Non-Hodgkin-Lymphom

• Chronische Lymphatische Leukämie (leukämisch verlaufendes Non-Hodgkin-Lymphom)

JAK1/2-Inhibitoren

• Mäßige bis schwere aktive rheumatoide Arthritis von Erwachsenen bei unzureichender Wirkung anderer DMARDs als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (beide)

• Mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa bei Nichtansprechen auf andere Therapien (Tofacitinib)

Arthritis urica: = pathologische Manifestation einer Hyperurikämie (Serumharnsäurespiegel > 6,4 mg/dl)

• primäre Gicht:

  = eine Nierenfunktionsstörung (verstärkte tubuläre Rückresorption von Harnsäure), genetische Disposition,

  gefördert durch exogene Faktoren (Stress, Alkohol, Purin-reiche Nahrung (Innereien), Adipositas u.a.)

• sekundäre Gicht:

  = Komplikation anderer Erkrankungen

  zb Niereninsuffizienz, Chemotherapie von Tumoren (Zelluntergang, viele Purine werden frei)

Krankheitsverlauf primärer Gicht:

1. asymptomatische Hyperurikämie,

2. akuter Gichtanfall (häufig Monoarthritis, v.a. Großzehe, schmerzhafte Entzündung/ Schwellung/ Hautrötung),

3. symptomfreie Intervalle,

4. chronische Gicht (nie völlig symptomfrei)

   • Uratablagerungen bzw. „Tophi“ an Ohrmuschel/ Händen/ Füßen, Gelenkdeformation,

   • Nierensteine/ Nierenversagen,

     = schwerwiegende systemische Krankheit; ist potentiell tödlich, aber sehr gut behandelbar

Pathophysiologie:

Harnsäure wird normalerweise hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Wenn eine zu hohe Harnsäurekonzentration im Körper ist, kommt es zur Auskristallisation von Natriumurat. Die Kristalle werden von unspezifischer Immunabwehr als körperfremd erkannt und es kommt zur mechanischen Zellreizung (raue, kristalline OF) und Freisetzung chemotaktischer Faktoren.

Es kommt zur Leukozyteneinwanderung und diese phagozytieren die Uratkristalle.

• Es kommt zur Freisetzung lysosomaler Enzyme ins umliegende Gewebe durch Schädigung der Phagolysosomen durch die Kristalle.

  Zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, Leukotrienen, PGs und Zytokinen.

Die Folge ist Gewebeläsion und entzündliche Reaktionen. Die dadurch bedingte Erniedrigung des pH-Wertes führt zu einer erneuten Ausfällung von Natriumurat und verstärkt somit den Prozess. =Teufelskreislauf

Gicht wird nur medikamentös behandelt, wenn

• sich Symptome zeigen

• und der Serumharnsäurespiegel über 8 mg/dl liegt.

Asymptomatische Gicht mit einem niedrigeren Harnsäurespeigel wird mittels (6.4 - 8 mg/dl)

• Verringerung der Purinzufuhr (Fleisch und Innereien meiden, Harnsäure ist Abbauprodukt des Purinstoffwechsels) und

• Diät zur Normalisierung des Körpergewichts behandelt.

• in Kombi mit viel trinken

Pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten:

1. NSARDs: v.a. Säurederivate, gegen Schmerzen

2. Glucocorticoide: Entzündungshemmung

3. Colchicin:

   • hemmt die Phagozytoseaktivität der Leukozyten (v.a. Makrophagen, nehmen Kristalle nicht auf), wodurch Ruptur und Lyse der Phagolysosomen unterbunden wird und die Entstehung der Entzündungsreaktion gehemmt wird,

   • wird bei akuten Gichtanfällen eingesetzt

   • Alkaloid aus den Samen der Herbstzeitlose

   • Mitosegift, welches die Ausbildung des Spindelapparats hemmt (Tochterzelle ohne Zellkern entsteht)

   • therap. Tagesdosis 6 - 8 mg; ED ≥15 mg tödlich! (Multiorganversagen) (therapeutische Breite Faktor 2)

     
     

4. Urikostatika

   • Allopurinol, Febuxostat:

   • Hemmung der Harnsäurebildung, kompetitive Hemmstoffe der Xanthinoxidase,

   • Behandlung und Prophylaxe aller Formen der Hyperurikämie,

   • Allopurinol nicht in der Schwangerschaft (Risiko für teratogene und embryotoxische Wirkungen)

   • Xanthinoxidase katalysiert die Reaktion von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure, durch erhöhte Hypoxanthinkonzentration kommt es zusätzlich zur Hemmung der Purinsynthese (negative Rückkoppelung)

   • Allopurinol wird durch Xanthinoxidase zum lang wirksamen Hauptmetaboliten Oxipurinol hydroxyliert, ist maßgeblich an Wirkung und langer Wirkdauer beteiligt.

   • Wirkungen: Senkung der Harnsäurekonzentration im Blut (Serum), vermehrte renale Ausscheidung von Hypoxanthin und Xanthin (Harnalkalisierung mit Alkali-Citrat-Salzen zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit und viel Flüssigkeit), Auflösung bestehender Uratkristalle und Prophylaxe der Neubildung

5. Urikosurika

   • Benzbromaron, (Probenecid in Ö nicht registriert): Hemmung der Harnsäurerückresorption,

   • Wirkung ist dosisabhängig, bei niedrigerer Dosierung paradoxe Harnsäureretention (Hemmung der tubulären Sekretion von Harnsäure), erst bei höherer Dosierung vermehrte Harnsäuresekretion (Hemmung der Rückresorption von Harnsäure)

   • Wirkungen:

     • vermehrte renale Ausscheidung von Harnsäure,

     • Besserung einer Gichtarthritis (Schmerzen, Schwellung, Entzündung),

     • Verkleinerung/ Auflösen von Uratablagerungen im Gewebe,

     • kaum Besserung einer bereits bestehenden Uratnephrophathie („Gichtniere“) ( sind früher aufgrund der Nierenschädigung gestorben)

6. Urikolytika

   • rekombinante Uratoxidase: Rasburikase:

     • gentechnisch in Saccharomyces cerevisiae hergestellte Uratoxidase des Schimmelpilzes Aspergillus flavus,

     • katalysiert Reaktion von Harnsäure (zu 5-Hydroxyisourat und restliche Reaktionsschritte durch körpereigene Enzyme) zum Allantoin (=gut wasserlöslich),

     • Wirkmechanismus kompliziert,

   • rasche Reduktion der Harnsäure-Serumkonzentration nach i.v. Applikation,

   • ist keine Standardgichttherapie; Einsatz zB bei Tumorlysesyndroms (hohe Harnsäureserumkonzentration häufig als Folge von Chemotherapie)

     starke allerg. Reaktionen bei wiederholter Anwendung

   • KI: Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

     (Gefahr von hämolytischer Anämie durch verminderten Abbau von H2O2)

   • Fun Fakt: die meisten Tiere haben die Uratoxidase und können daher keine Gicht bekommen (nur Vögel und Menschen haben sie nicht vvon Vertebraten)

Allopurinol ist ein kompetitiver Hemmstoff der Xanthinoxidase, welche die Reaktion von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure im Purinstoffwechsel katalysiert.

Der XO-Metabolit Oxypurinol ist maßgeblich an der langfristigen Wirkung von Allopurinol beteiligt.

Es wird zur Behandlung + Prophylaxe aller Formen der Hyperurikämie angewendet, ab einer Harnsäureserumkonzentration > 8 mg/dl und einem symptomatischen Verlauf.

Wirkungen:

• Durch die Hemmung der Xanthinoxidase werden Hypoxanthin und Xanthin vermehrt ausgeschieden und die Harnsäurekonzentration im Serum und Urin sinkt

• viel Flüssigkeit zu sich nehmen, damit es zu keinen Xanthinablagerungen kommt und

• Harnalkalisierung mit Alkali-Citrat-Salzen zur besseren Wasserlöslichkeit der Uratkristalle

  Zb Na-Citrat, K-Citrat

• Auflösung bestehender Uratkristalle und Prophylaxe der Neubildung

! Hemmung des Abbau von Azathioprin und 6-Mercaptopurin (Dosisredukion um 75 % erforderlich)

Nebenwirkungen

• reaktiver Gichtanfall (v.a. zu Beginn der Therapie)

• Diarrhoe

• Anstieg von Transaminasen und alkalischer Phosphatase im Serum

• Hautreaktionen

• Febuxostat: Erhöhung des Mortalitätsrisikos, v.a. Herz-Kreislauf (nur vs. Allopurinol?)

Kontraindikationen

• Schwangerschaft und Stillzeit

  (Risiko für teratogene und embryotoxische Wirkungen)

• Vorsicht bei Niereninsuffizienz

  (Kumulation von Oxypurinol; Anpassung der Dosis an die Kreatinin-Clearance)