Kopfschmerz: häufigste Schmerzform,

• primäre (eigenständige Pathophysiologie) und

• sekundäre (als Folge von Erkrankungen im Kopfbereich) Kopfschmerzen

Klassifizierung und Symptomatik von Kopfschmerzen:

1)Spannungskopfschmerz:

• Prävalenz (Häufigkeit) 15-20% (m = w), Dauer 30 min – 7 Tage

• Ursache: Anspannung und Überanstrengung

• Symptomatik:

  • meist beidseitig, ziehender/ drückender Schmerz

  • ohne Übelkeit und Erbrechen,

  • keine Photo-Phono-Phobie (Überempfindlichkeit gegenüber Licht/ Geräuschen),

  • keine Verstärkung durch körperliche Aktivität

• Therapie:

  • Änderung Lebensstil (v.a. körperliche Aktivität),

  • Paracetamol/ASS,

  • bei Analgetikaresistenz/ >6 Attacken pro Monat Antidepressiva

gleiche Spannung zwischen Mann und Frau, zeihen sich an und drücken sich weg = anspannend und (über)anstrengend

2)Clusterkopfschmerz:

• Prävalenz 0,1-0,3%, m>>f, Alter > 40 Jahren, Dauer 3-30 min, dafür bis zu 8 mal pro Tag, konzentriert auf 1-4 Monate im Jahr (geclustert)

• Ursache und Pathogenese unbekannt

• Symptome: streng einseitig, unerträglich stark, begleitet von Augenrötung/ Nasen- und Tränenfluss

• Therapie: im Akutfall Ergotamin intranasal, O2-Inhalation, CGRP AK,

• Prophylaxe: Verapamil (Ca-Kanal-Blocker)

1 älterer Mann, unerträglich starkt und mit einem roten augen und rinnender Nase, geclustert

3)Medikamenten-induzierter Dauerkopfschmerz:

• Prävalenz 2-4% (w>m),

• auftreten nach längerer Einnahme von Analgetika oder Migränemittlel, v.a. in Kombination mit Koffein

  zb Thomapyrin

• chronisch, leicht, diffus, nach längerer Einnahme von Analgetika oder Migränemitteln

• Therapie:

  akuter Entzug Ergotamin-haltiger Präparate, ????

  Antiemetika (Domperidon, Metoclopramid) zur Überbrückung von Übelkeit und Erbrechen

2 Frauen, chronisch leicht diffus

4) Migräne

• = chronisch-rezidivierende Kopfschmerzen

• Prävalenz w 16-24% m 6-8%

  60-70%ige familiäre Belastung,

  Dauer 4h bis 5 Tage

• Symptome:

  • einseitig, pulsierend,

  • durch körperliche Aktivität verstärkt,

  • Übelkeit und Erbrechen,

  • Photo-Phono-Phobie,

  • anfallsartig, bei 30% „Aura“ (Seh- und Sprachstörungen) 1 h vor Attacke

• Pathogenese:

  • initiale Auslösung durch Serotonin (aus serotoninergen Axonen und/oder aggregierenden Thrombozyten)

  • neurogene Entzündung an den Arterien der Hirnhäute über

    • Substanz P und

    • CGRP (calcitonin gene-related peptide)

      -> Gs gekoppelt -> Vasodil. durch

      • Ca2+↓ intrazellulärund (Ca-vermittelte Relaxation)

      • NO-Freisetzung (endothelial vermittelte Relaxation)

  • Vasodilatation intra- und extrakranieller Gefäße v.a. in der schmerzempfindlichen Dura mater (trigemino-vaskuläres System der Hirnhäute),

  • Stimulation der Area postrema führt zu Übelkeit und Erbrechen

überwiegen Frauen wollen famielei mit 4-5 kindern. =einseitige körperliche Aktivität, Übelkei und Erbrechen wahrend schwangerschaft. Kinder sind laut und hell, Aura

Migräne

• = chronisch-rezidivierende Kopfschmerzen

• Prävalenz w 16-24% m 6-8%

  60-70%ige familiäre Belastung,

  Dauer 4h bis 5 Tage

  
  

• Symptome:

  1. einseitig, pulsierend,

  2. durch körperliche Aktivität verstärkt,

  3. Übelkeit und Erbrechen,

  4. Photo-Phono-Phobie,

  5. anfallsartig, bei 30% „Aura“ (Seh- und Sprachstörungen) 1 h vor Attacke

     
     

• Pathogenese:

  1. initiale Auslösung durch Serotonin (aus serotoninergen Axonen und/oder aggregierenden Thrombozyten)

  2. neurogene Entzündung an den Arterien der Hirnhäute über

     • Substanz P und

     • CGRP (calcitonin gene-related peptide)

       -> Gs gekoppelt -> Vasodil. durch

       • Ca2+↓ intrazellulärund (direkte/Ca-vermittelte Relaxation)

     • NO-Freisetzung (indirekte/endothelial vermittelte Relaxation)

  3. Vasodilatation intra- und extrakranieller Gefäße v.a. in der schmerzempfindlichen Dura mater (trigemino-vaskuläres System der Hirnhäute),

  4. Stimulation der Area postrema führt zu Übelkeit und Erbrechen

Bei der Behandlung von Migräne unterscheidet man zwischen Behandlung der akuten Migräneattacke und Migräneprophylaxe.

Behandlung akuter Migräneanfälle

-> leichte - mittelschwere Migräneanfälle

• Kombination aus einem Analgetikum (Nicht-Opioid-Analgetika) und einem Antiemetikum/ Prokinetikum wie Domperidon oder Metoclopramid,

  es beschleunigt die Darmpassage und verhindert Übelkeit und Erbrechen und sollte 30 min vor dem Analgetikum eingenommen werden.

  Das Analgetikum wird oft in einer 3er Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein (verstärkt analgetische Wirkung anderer Substanzen) verabreicht.

  
  

-> schwere Migräneanfälle

• Bei fehlender Wirksamkeit dieser Kombination werden Triptane (Sumatriptan, Eletriptan) appliziert. Bei nur mäßiger Übelkeit werden sie oral und bei starker Übelkeit und Erbrechen subkutan/ rektal oder nasal verabreicht.

  • Triptane sind 5-HTB1 (Gi)/5-HTD1 (Gi)-Rezeptor Agonisten (Serotonin Rezeptoren)

    • Vasokonstriktion der intra- und extrakraniellen Gefäße im trigemino-vaskulären system durch Stimmulierung glattmuskulärerer 5-HT1B-Rezeptoren

      zentral und peripher???

    • Hemmung der Neuropeptid-Freisetzung aus Trigeminus-Neuronen durch stimulierung von 5-HT1D-Rezeptoren ????

    • Hemmung der Schmerzentstehung und Weiterleitung (trigeminale nozizeptive Transmission) in den Trigeminus Neuronen.

      zentral

    • Das am häufigsten verwendete Triptan ist Sumatriptan.

• in der EU noch nicht registriert sind Ditane (selektive Agonisten an 5-HT1F Rezeptoren) und Gepante (CGRP-Rezeptor-Antagonisten).

Medikamentöse Ansätze zu Migräneprophylaxe (5 Punkte nennen)

klar durch Studien belegt

• CGRP-Antikörper

  • Erenumab (gg. CGRP-Rezeptor),

  • Glacanezumab,

  • Fremanezumab

(Einsatz vorerst nur nach Versagen anderer Arzneimittel zur Migräneprophylaxe oder bei deren Unverträglichkeit) ???

gemäß S1-Leitlinien empfolen, aber nicht eindeutige Datenlage:

• Ca2+-Overloadblocker (Flunarizin),

• ß-Blocker (ß2 Hemmung Vasokonstr., v.a. Metoprolol, Bisoprolol)

• Antidepressiva (v.a. bei zusätzlichem Spannungskopfschmerz, Amitryptilin (TCA)),

• Topiramat und Valproinsäure (Antikonvulsivum, Hemmung spannungsabhängiger Na+ Kanäle),

• Botulinumtoxin (kontrovers, zwischen Augen injiziert, hemmt Freisetzung von Glutamat/ CGRP/ Substanz P, indirekt wird zentrale Sensibilisierung blockiert)

Kontrovers:

• Clonidin (niedrig dosiert, α2-Agonist, umstritten),

• Ca2+-Kanal-Blocker,

• niedrig dosiertes ASS (soll Thrombozytenaggregation hemmen und dadurch initiale Auslösung durch Serotonin)

Nach einer Therapiedauer von 6-9 Monaten sollte das jeweilige Medikament ausschleichend abgesetzt und der weitere Verlauf über 2-3 Monate beobachtet werden. Nehmen die Migräneanfälle wieder an Häufigkeit/ Schwere zu können die prophylaktischen Maßnahmen wieder aufgenommen werden.

Hauptindikation:

• Therapie akuter, schwerer Migränefälle, wenn die Kombi aus Antiemetikum und Analgetikum nicht reicht

  gehört zu den Triptanen

Wirkmechanismus:

• ist ein 5HT1B und 5HT1D-Rezeptor-Agonist (Serotoninrezeptor-Agonist) und

• wirkt zentral an den Gefäßen des trigemino-vaskulären Systems v.a. im Bereich der Dura mater bzw. an den Trigeminus Nerven selbst.

• Führt zu

  • Vasokonstriktion der intra- und extrakraniellen Blutgefäße,

  • Hemmung die Aktivität des Trigeminusnervs

    • Hemmung der Freisetzung von CGRP, Substanz P und VIP => Entstehung weiterer neurogenen Entzündung wird gehemmt

    • Unterbrechung der trigeminalen nozizeptiven Transmission

Signaltransduktion:

Durch Stimulierung der Gq-gekoppelten 5-HT1B-Rezeptoren, die an der glatten Muskulatur der intra- und extrakranialen Gefäße exprimiert sind, kommt es über den PI-Turnover zu Vasokonstriktion. Bei Stimulierung des Rezeptors wird über die Gqα-Untereinheit die Phospholipase C aktiviert, wobei PIP2 zu IP3 und DAG umgewandelt wird (PI-Turnover). IP3 bewirkt über STIM/Orai eine Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration und somit Vasokonstriktion über die Myosinleichtkettenkinase.

FALSCH =auch Gi gekoppelt

Durch Stimulierung der Gi-gekoppelten 5-HT1D-Rezeptoren, die an den sensorischen Nervenendigungen von C-Fasern an Trigeminus-Neuronen lokalisiert sind, kommt es zur Hemmung der Neuropeptid-Freisetzung aus Trigeminus-Neuronen und zu einer Hemmung der trigeminalen nozizeptiven Transmission.

Durch die Stimulierung kommt es zur Hemmung der Adenylatcyclase und in weiterer Folge zu einer geringeren cAMP Konzentration.

• Dies führt zu einer Abnahme der Ca2+-Konzentration und

• einer erhöhten Öffnungswahrscheinlichkeit von K+ Kanälen und durch erhöhten K+ Ausstrom zu einer Hyperpolarisation

  => die Erregungsleitung wird unterbrochen.

Nebenwirkungen

• Müdigkeit und Schwindel (Korrelation mit der Wirksamkeit)

• Übelkeit, Erbrechen

• vasokonstriktion (Blutdruckanstieg, Angina-Pectoris-Symptomatik, Gefahr von Myokard-Infarkt

  sowie zerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen)

• Kribbeln, Hitzegefühl Flush und Schmerzen in verschiedenen Körperregionen

Kontraindikationen

• ischämische Herzkrankheiten (vasospastische Angina, Koronarspasmen, Herzinfarkt)

• bestehende nicht eingestellte Hypertonie

• Morbus Raynaud

Triptane verursachen deutlich weniger unerwünschte Wirkungen als Dihydroergotamin

Strenge Indikationsstellungen

• eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

• Schwangerschaft und Stillzeit

S(ulfonamid)

U-Form

Tri N-Atome

CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide; =Neuropeptid): = stark vasodilatierend wirkendes Neuropeptid,

• Wirkung über Gs

  • über Adenylatcyclase sinkt Ca2+ Konzentration

• indirekte NO-Freisetzung

  • endotheliale NO-Synthase wird durch PKA phosphoryliert -> NO Produktion

=> dualer Mechanismus der Vasodilatation

Therapieansatz zur Migräneprophylaxe:

monoklonale AK gegen CGRP und CGRP-Rezeptor z.B.

• Erenumab (gegen CGRP Rezeptor)

• Galcanezumab (gegen CGRP)

• Fremanezumab (gegen CGRP

Vasodilataton intrakranialer Gefäße wird verhindert durch Rezeptorblockade (Ernumab) oder Bindung von CGRP mit Galcanezumab od Fremanezumab => Einsatz zur Migräne-Prophylaxe (Migräneprophlylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat)

Wirksamkeit in klinischen Studien nachgewiesen, aber Wirkung moderat

Nebenwirkungen nicht tragisch (schwindel, Schmerzen/Juckreiz an Injektionstelle, AK-Bildung)

ABER enorme Kosten!!!! ~ 8000 € pro Jahr

Indikationen

• Migräneprophlylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat;

  Anwendung alle 4 Wochen s.c. (Fertigpens und Fertigspritzen)

• Clusterkopfschmerzen (Galcanezumab in USA; Wirksamkeit kontrovers)

Wirkung (moderat)

• >50 %-ige Verminderung der monatlichen Migränetage bei 10 – 20 % der Probanden

Nebenwirkungen

• Obstipation

• Juckreiz und Schmerzen an der Einstichstelle

• neutralisierende Antikörper gegen den Wirkstoff (2-5 %)

Strenge Indikationsstellungen

• Schwangerschaft und Stillzeit, Kinder und Jugendliche

Oxytocin

= Wichtigster Neurotransmitter im Bindungssystem (Bindungshormon)

wird im Hypothalamus gebildet und über den Hypophysenhinterlappen ins Blut und Liquor sezerniert.

Zentrale Wirkungen:

• fördert die Serotoninfreisetzung (5-HT beeinflusst Emotionen, Schlaf, Appetit, Gefühle)

• fördert prosoziale Effekte

• Verstärkung des Fürsorgeverhaltens von Eltern

• Hemmung der Cortisolfreisetzung und damit

  • Reduktion der Stressreaktion

  • verminderte Streitlust

Schizophrenie ist eine vielschichtige Persönlichkeitsstörung mit charakteristischen Veränderungen des Denkens, Fühlens und der Beziehung zur Umwelt.

Schizophrene Personen haben nur eine Persönlichkeit, die sich aber durch die Krankheit so verändert, dass die Person auffällig und unfähig wird, ihr Leben selbst in den Griff zu bekommen.

Merkmale der Schizophrenie sind

• Grundsymptome (auch Minus- oder Negativsymptome) und

• akzessorische Symptome (auch Plus- oder Positivsymptome).

Die akzessorischen Symptome bzw. Plussymptome sind möglicherweise Folge der dopaminergen Überfunktion im mesolimbischen System. Am ehesten mit Pharmakotherapie zugänglich. Dazu gehören

• Wahnphänomene, (Gräßenwahn, Verfolgungswahn, Eifersucht,…)

• Ich-Störungen (Verlust der Kontrolle über Körper und Verstand),

• Halluzinationen (Wahrnehmungen ohne externe Reize, v.a. Stimmen),

• Desorganisation von Sprache und Denken,

  wirre Assoziationen, Wortsalat, Satz- und Wortwiederholungen, Neologismen

• Desorganisation des Verhaltens,

  ungewöhnliches Auftreten , aggresive Erregung

• psychomotorische Störungen (Katatonie) wie

  • Stupor (Erstarrung),

  • Rigidität (Widerstand gegen passive Bewegungen),

  • Haltungsstereotypien (bizarre Körperhaltungen) und

  • Erregung.

Die Grundsymptome bzw. Minussymptome sollen Folge der dopaminergen Hypofunktion im mesokortikalen System sein und es kommt zu einer Verflachung des psychischen Ausdrucks. Zu den Symptomen zählen u.a.

• Sprach- und Gedankenverarmung,

• Energie- und Interessenlosigkeit bzw. Antriebslosigkeit (Willensschwäche, Teilnahmlosikeit, Entscheidungsunfähigkeit, Abivalenz = Zwiespaltig

• Anhedonie (kein Blickkontakt, wenig Mimik, monotone Sprechweise) und Ambivalenz (unvereinbare Gefühle/ Vorstellungen/ Wünsche).

Behandelt wird Schizophrenie mit

• klassischen Neuroleptika.

  • Phenothiazine und

  • Butyrophenonderivate

  • blockieren v.a. D2-Rezeptoren, was zu einer Reduktion der Plus-Symptome führt. = Dopamin-Antagonisten

• atypischen Neuroleptika

  • wirken zusätzlich antagonistisch an 5HT2A Rezeptoren und blockieren dadurch v.a. die Minus Symptomatik (klinischer Stellenwert nicht ganz klar).

  • Risperidon, Clozapin

Atypische Neuroleptika zählen zu den Psychopharmaka und werden vor allem zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzt.

Sie weisen im Gegensatz zu den klassischen Neuroleptika neben antagonistischen Wirkungen an Dopamin-Rezeptoren, vor allem eine Affinität zu 5-HT2-, aber auch an α1, H1 und M1-Rezeptoren auf (alle Gq-gekoppelt) und blockieren diese.

Sie sollen sich verstärkt auf die Minussymptome der Schizophrenie günstig auswirken und weniger extrapyramidal-motorische Störungen verursachen als die klassischen Neuroleptika, jedoch kommt es zu einer erheblichen Gewichtszunahme.

Der therapeutische Vorteil von atypischen Neuroleptika ist umstritten. Wirkstoffbeispiele sind Clozapin und Risperidon.

Angriffspunkte: Antagonismus an folgenden Rezeptoren (Beispiel Olanzapin):

• tuberoinfundibuläre D2-Rezeptoren: gesteigerte Prolaktin-Sekretion

• mesolimbische D2/D4-Rezeptoren: Senkung der akzessorischen Symptome (Plussymptome)

• 5-HT2-Rezeptoren im präfrontalen Cortex:

  • + Senkung der Grundsymptome (Minussymptome),

  • + geringere extrapyramidal-motorische Störungen,

  • - Gewichtszunahme

Phenothiazine gehören neben den Butyrophenon-Derivaten zu den klassischen Neuroleptika und wirken antagonistisch an mesolimbischen Dopamin-Rezeptoren, wodurch vor allem die akzessorischen Symptome der Schizophrenie gesenkt werden.

Beispiele: Levomepromazin, Prothipendyl

Beide haben eine Wirkstärke <1 im Vergleich zu Chlorpromazin.

Haloperidol gehört zu den klassischen Neuroleptika und fällt unter die Gruppe der Butyrophenonderivate (stärkstes in Österreich zugelassenes Neuroleptikum; Wirkstärke 50). Die Hauptindikation ist Schizophrenie.

Butyrophenone: Halperidol, Melperon

Wirkstärke 50 (=hochpotentes Neuroleptikum)

Wirstärke verglichen mit Chlorpromazin = 1,5

klassische Neuroleptika

Phenothiazine

• Levomepromazin (1)

• Prothipendyl (1)

Butyrophenone

• Haloperidol (50)

• Melperon (1,5)

atypische Neuroleptika

Die sogenannten atypischen Neuroleptika haben hohe Affinität zu anderen Rezeptoren und

verursachen lt. Lehrbuch weniger extrapyrimidal-motorische Störungen. Das konnte aber in klinischen Studien nur z. T. verifiziert werden.

• Clozapin (Lanolept®)

  D4- und 5-HT2A-Antagonist; Wirkstärke = 0.5

• Risperidon (Risperdal®)

  Antagonist an 5-HT2A- und D2-Rezeptoren;

  in niedriger Dosierung atypische Wirkung,

  in hoher Dosierung wie Haloperidol

Wirkmechanismus: Risperidon ist ein Antagonist an 5-HT2A und D2-Rezeptoren. In niedriger Dosierung wirkt es wie ein atypischen Neuroleptikum und in hoher Dosierung wie das klassische Neuroleptikum Haloperidol.

1F2O3C4N

Wirkmechanismus: Clozapin ist ein D4- und 5-HT2A-Rezeptoranatgonist und gehört zu den atypischen Neuroleptika.

• Hauptindikation: Schizophrenie (akut und rezetiv Prophylaxe)

• akute Phasen der Manie

• exogene Psychosen: organische/ toxische/ Alkohol-Psychosen

• Psychomotorische Erregungszustände unterschiedlicher Genese

• Neurotische Erkrankungen (zb Hysterie)

• Komedikation in der Schmerztherapie (psychischer Schmerz; Antidepressiva und Neuroleptika)

• Übelkeit und Erbrechen: ausgelöst durch Gastroenteritis, Karzinom, AM

• Hyperkinesien (Bewegungsstörungen): Chorea Huntington, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom

• Nicht-psychotische Angstzustände (wenn andere Anxiolytika nicht greifen)

Wirkungen:

• antipsychotisch (Besserung akzessorischer Symptome durch D2-Blockade, Verhaltensstörungen, Schlaflosigkeit, Grundsymptome sind therapeutisch kaum beherrschbar),

• sedierend (Blockade zentraler H1/ M1-Rezeptoren),

• antiemetisch (Blockade D2 in Area postrema, H1 und M1)

wenn höhere neuroleptische Potenz,

• Zunahme der extrapyramidalen NW

• Abnahme der sedierenden/ vegetativen Wirkung!

• extrapyramidal-motorische Störungen: malignes neuroleptisches Syndrom, Frühdyskinesien, Parkinsonoid, Akathisien, Spätdyskinesien

• Agranulozytose: erhöhte Infektanfälligkeit, Knochenmarksdepression

• vegetative Störungen (v.a. durch α1 und M1-Antagonismus):

  • Blutdruckabfall, Tachykardien,

  • Obstipation, Miktionsstörungen, Mundtrockenheit,

  • Akkomodationsstörungen, Erhöhung des Augeninnendrucks, Mydriasis/Miosis,

• Hautreaktionen: Urtikaria, Kontaktdermatiden, Photosensibilisierung

• Ikterus (Gelbsucht)

• Erhöhung der zentralen Krampfbereitschaft: Epileptische Anfälle

• erhöhte Prolaktin-Sekretion (antidopaminerge Wirkung):

  • Verminderung der Libido und Potenz,

  • Gynäkomastie (Brustwachstum bei Männern),

  • Dys- und Amenorrhoe (Zyklusstörungen bei Frauen),

  • Galaktorrhoe,

  • Gewichtszunahme,

  • Störungen des Glucosestoffwechsels

• Erregungsleitungsstörungen am Herzen (selten)

  • Behinderung der Erregungsausbreitung im Herzen, Steigerung der Herzfrequenz (anticholinerg),

  • ventrikuläre Arrhythmien und plötzlicher Herztod (nur einige Wirkstoffe und selten)

• depressive Verstimmung (anti-serotoninerger Effekt?)

Maßnehmen für die Therapie und Vorsorge:

Es können Maßnahmen getroffen werden, um vor allem die extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen zu minimieren und das Risiko der Entstehung von Spätdyskinesien möglichst gering zu halten.

• Es sollte eine möglichst niedrige Dosierung gewählt werden,

• bei Anzeichen extrapyramidal-motorischer Störungen ein Wechsel des Neuroleptikums in Betracht gezogen werden und

• die Neuroleptika phasenweise abgesetzt werden.

KI

• akute Intoxikationen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Pharmaka (z. B. Opioide, Benzodiazepine, Barbiturate)

• besondere Vorsicht bei bestehenden vegetativen, kardialen oder hepatischen Erkrankungen

Das extrapyramidal-motorische System steuert die unwillkürliche Motorik (z.B. Mimik, Gestik, automatisierte Bewegungsabläufe).

Dopaminerge Neuronen der Substantia nigra ziehen zum Striatum und steuern die extrapyramidal-motorische Basalganglienschleife und damit die Rückmeldung zum prämotorischen Cortex.

Die extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen kommen durch Antagonismus der Neuroleptika an nigrostriatalen D2-Rezeptoren zustande.

Die Folge sind schwere, zum Teil irreversible motorische Störungen (iatrogener M. Parkinson) und diese korrelieren positiv mit der neuroleptischen Potenz (je höher die neuroleptische Potenz, desto mehr extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen).

Extrapyramidale motorische Störungen EPMS

1. malignes neuroleptisches Syndrom:

• tritt meist in der 1./2. Behandlungswoche auf,

• schwerwiegende, Morbus Parkinson ähnliche Störung mit Rigor und Akinesie, hohem Fieber und vegetativen Symptomen (u.a. Blutdrucklabilität, Tachykardie, Tachypnoe), metabolische Azidose und Myoglobinurie, oft Koma, Mortalität 20 %

• Therapie:

  • Absetzen der Neuroleptika,

  • Kühlung,

  • Dantrolen (Antidot Maligne Hyperthermie, Hemmung der Ca2+ Freisetzung im Skelettmuskel, bindet wahrscheinlich an Ryanodinrezeptoren Typ 1),

  • Dopamin-Antagonisten,

  • intensivmedizinische Behandlung

1. Frühdyskinesien:

• Beginn meist 1. Behandlungswoche,

• Verkrampfungen der mimischen Muskulatur („Schnauzkrampf“), der äußeren Augenmuskeln und der Muskulatur von Zunge und Schlund sowie Bewegungsstörungen von Hals und Armen,

• Ursache vermutlich Blockade von D2-Rezeptoren und Übergewicht cholinerger Transmission im Striatum

• Therapie: Zentral wirksames Anticholinergikum (Biperiden)

1. Parkinsonoid:

• Definition: Bewegungsstörung, die durch einen Antipsychotika-verursachten Dopaminmangel im nigrostriatalen System hervorgerufen wird und mit der klassischen parkinsonoiden Symptomtrias aus Rigor, Tremor und Akinesie einhergeht

• Beginn: Innerhalb der 1.–10. Behandlungswoche

• idiopathischen Parkinson ähnliche

  • hypokinetische Störung mit Rigor (erhöhter Muskeltonus), Tremor (Zittern der Hände), Akinese (Einschränkung der Beweglichkeit, Starre der Mimik, Verlust der Mitbewegungen einschließlich kleinschrittigen Ganges),

  • vegetative Symptome (z.B. Speichelfluss)

• Therapie: Zentral wirksames Anticholinergikum (Biperiden)

1. Akathisien:

• hyperkinetische Störung, unruhiges Umherlaufen, Unvermögen ruhig sitzen zu bleiben,

• manifestiert sich meist erst nach Parkinsonoid, Mechanismus unbekannt,

• spricht schlecht auf Antiparkinsonmittel an

• Therapie: Benzodiazepine, ß-Blocker, Dosisreduktion und Wechsel des Neuroleptikums

1. Spätdyskinesien:

• stereotype Bewegungen von Lippen/ Zunge/ Kiefer,

  • Mahlende oder mümmelnde Kaubewegungen

  • Schluckautomatismen

  • Schmatzen und Grimassieren

  • Rollende Zungenbewegungen

  • Kopfwendungen

  • Ständiges Blinzeln

• rasche Bewegungen von Extremitäten,

• irreversibel (keine Therapie)

• nur Prävention durch möglichst niedrige Dosierung und phasenweises Absetzen)

• meist erst Monate bis Jahre nach Therapiebeginn,

• häufiger bei älteren Menschen

• Ursache: möglicherweise Erhöhung der Dopamin-Rezeptordichte im Corpus striatum

von Amboss:

Extrapyrimidal-motorische Störungen

• Definition: Reihe verschiedener motorischer Bewegungsstörungen (malignes neuroleptisches Syndrom, Frühdyskinesien, Parkinsonoid, Akathisie und Spätdyskinesien), die durch eine Blockade des D2-Rezeptors ausgelöst werden

• Mechanismus

  • Antagonismus am D2-Rezeptor, was zu einem Dopaminmangel führt

  • Auftreten und Intensität hängen von Intensität der D2-Rezeptorblockade ab

• Substanzen

  • Hohes Risiko: Typische Antipsychotika

EPMS sind dosisabhängig!

Pathogenese

Ursache ist vermutlich ein Mangel an Serotonin und vermutlich auch an Noradrenalin.

Die Pathogenese der endogenen Depression ist nicht vollständig geklärt. Klar ist, dass eine

• genetische Disposition,

• neurobiologische und

• psychosoziale Faktoren zusammenspielen.

 frauen doppelt so häufig betroffen

häufigste Ursache für Suizid

1. genetische Polimorphismen /Dispositon

2. „Allostatic load“ (=allostatische Last, = entsteht durh chronische und wiederholte Exposition gegenüber stress; =Stress + überreaktives Immunsystem)

   • kommt es über die HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse) zu einem Anstieg von Cortisol und Katecholaminen.

   • und zur Bildung proinflammatorischer Cytokine (zb IL1, IL6)

     • Stress bewirkt Entzündung und Neurodegeneration

     • Stress -> verminderte Expression des brain-derived neurotrophic factor (BDNF) -> verminderte Neurogenese im Hippocampus (Neurogenese-HYPOTHESE)

       • Es wird ein Zusammenhang zwischen Untergang von Nervenzellen bzw. verminderter Neurogenese im Hippocampus und endogener Depression vermutet. Durch den Stress kommt es unter anderem zu verminderter Expression von BDNF (brain-derived neurotrophic factor), der für Wachstum und Differenzierung von Neuronen zuständig ist. Unklar ist jedoch, ob die Neurogenese bei Erwachsenen noch stattfindet. Es würde den verzögerten Wirkungseintritt der stimmungsaufhellenden Wirkung von Antidepressiva erklären (es dauert, bis Neurone nachgebildet werden).

   • Die verminderte Expression von BDNF führt in weiterer Folge auch zu einer Serotonin (5-HT)-Unterfunktion, die im Zusammenhang mit endogener Depression steht. Bzw umgekehrt

     Durch eineeerhöhte Aktivität des 5-HT-Transporters (SERT) und einer verminderten Expression von 5HT1A Rezeptoren -> Serotonin-Unterfunktion und somit kommt es zu einer verminderten Aktivität des limbischen Cortex.

3. Es kommt auch zu einer gestörten Funktion des Locus coeruleus, der für die Regulation der Noradrenalin-Freisetzung zuständig ist. Der Einfluss von Noradrenalin auf endogene Depression ist jedoch umstritten.

Therapie

Die Therapie besteht aus einer Kombination von Psychotherapie und Pharmakotherapie.

• Die Psychotherapie führt durch die Bindung des Patienten an den Therapeuten zu einer verstärkten Oxytocinfreisetzung, wodurch die HPA-Achse und somit CRF/Cortisol runterreguliert wird. Zusätzlich werden Traumata und Stress durch die Psychotherapie aufgearbeitet bzw. reduziert.

• Antidepressiva (z.B. Trizyklische Antidepressiva, Fluoxetin, Venlafaxin u.a.) wirken vor allem über Verbesserung der Serotoninunterfunktion (z.B. durch Wiederaufnahmehemmer, Blockade des Abbaus) und eventuell Stimulierung der Neurogenese.

1. Alpha-2-Antagonisten/ Tetrazyklische Antidepressiva: Substanz: Mirtazapin, Mianserin

2. Nicht selektive Noradrenalin/ Serotonin Wiederaufnahmehemmer bzw. Trizyklische Antidepressiva (TCA): Substanz: Amitriptylin, Imipramin, Desipramin, (Clomipramin, Nortriptylin, Doxepin)

   
   

3. Selektive Noradrenalin/ Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs, Reuptake Inhibitors): Substanz: Venlafaxin

4. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs): Substanz: Fluoxetin, Citalopram, Paroxetin

5. Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRIs): Substanz: Reboxetin (Wirksamkeit umstritten)

   
   

6. Tianeptin (atypisches Antidepressivum): stimuliert Wiederaufnahme und wirkt dennoch antidepressiv

7. Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAO-Hemmer): Substanzen: Tranylcypromin, Moclobemid

8. Lithiumsalze

9. Johanniskrautextrakt

Wirkungen Antidepressiva:

• stimmungsaufhellend (verzögert),

• psychomotorisch aktivierend/ dämpfend,

• antriebssteigernd/ -dämpfend,

• angststeigernd/-dämpfend,

• Suppression des REM Schlafs

Kontraindikationen (allgemein):

• Kombination mit MAO-Hemmern (Serotoninsyndrom),

• akute Intoxikation mit zentraldämpfenden Substanzen (Alkohol)

• schwere Leberschäden

Ad Selektive NA-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer: keinen Effekt auf adrenerge, cholinerge, histaminerge Rezeptoren, keine anticholinerge NW/ keine sedierende Wirkung, hoher First-Pass-Effekt

Ad Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer: am meisten verschrieben, psychomotorisch aktivierend, keine sedierende Wirkung, keine kardiovaskulären NW, ZNS-Toxizität bei Kombi mit MAO-Hemmern

Ad Selektive NA-Wiederaufnahmehemmer (umstritten): möglicherweise verstärkte 5-HT-Freisetzung im Hippocampus durch Desensitivierung inhibitorischer Gi-gekoppelte Alpha-2-Rezeptoren, v.a. bei gehemmt-depressiven Symptomen

Ad MAO Hemmer: Durch Blockade des Abbaus von Monoaminen nimmt die Konzentration von Dopamin/ NA/ Serotonin im Zytosol und in den synaptischen Vesikeln zu. Nur MAO-A für Oxidation von NA/5-HT und Dopamin zuständig à selektiver MAO-A-Hemmer wäre sinnvoll (wie Moclobemid), physiologische Funktion von MAO= Inaktivierung der NT, benötigen als Cofaktor Flavonukleotide à damit reagieren MAO-Hemmer, Enzym wird durch kovalente Bindung stabilisiert/ inaktiviert (irreversibel, Tranylcypromin, = Suizid-Inhibierung), antriebssteigernde und psychomotorisch aktivierende Effekte (bei gehemmt depressiven Symptomen, sozialen Phobien), stimmungsaufhellende Wirkung erst nach einigen Wochen, nicht Mittel der Wahl, Tyramin-arme Diät (Hypertensive Krisen)

Ad Johanniskrautextrakt (Hypericum perforatum): Hemmung der Wiederaufnahme von NA/ Serotonin durch Hyperforin (vgl. Trizyklische AD), Hemmung der Wiederaufnahme von GABA (vgl. Benzodiazepine), Hemmung der Expression von 5-HT-Rezeptoren, Hemmung der Freisetzung von IL-6 aus T-Lymphozyten (reduziert CRH Freisetzung, HPA Achse gehemmt) à antidepressiv/ anxiolytisch/ antiretroviral/ vasodiladierend, bei leichter bis mittelschwerer Depression & Angstzustände, ABER: photosensibilisierend, Hyperforin hohe Affinität zu Pregnan-X-Rezeptor (CYP450 Induktion, Plasmaspiegel anderer Pharmaka wie orale Kontrazeptiva/ Cumarin-Antikoagulazien/ Proteasehemmer werden gesenkt)

• endogene Depression (Major Depression, uni- und bipolar)

• schwerwiegende reaktive und organische Depression

• Zwangszustände (Phobien)

• Enuresis nocturna (Bettnässen, Kinder > 6 Jahre, Imipramin)

• Narkolepsie (Schlafkrankheit, Imipramin)

  
  

• chronische Schmerzzustände (Amitriptylin)

• Bulimie (Desipramin)

• Cocainabhängigkeit (Desipramin)

  
  

Ein Effekt von Atidepressiva der über den placeboeffelt hinausgeht konnte nur bei SCHWEREN Depressionen klinisch nachgewiesen werden

1. Suizidgefahr (v.a. zu Beginn der Therapie mit antriebssteigernden Pharmaka, evtl. stationäre Überwachung erforderlich)

2. anticholinerge Wirkungen: Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen

3. antiadrenerge Wirkungen: orthostatische Dysregulation, reflektorische Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Verlangsamung der Erregungsleitung im Herzen

4. Erniedrigung der Krampfschwelle (besonders bei älteren Menschen)

5. Gewichtszunahme bei nicht selektiven AD häufig

   bei Fluoxetin Gewichtsabnehme!

6. Potenzstörungen

7. Serotoninsyndrom (bei Hemmstoffen der Serotonin-Wiederaufnahme):

   • Übelkeit, Erbrechen, Nervosität, Tremor, Schwindel Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Panikreaktionen

8. Hypertensive Krise nach MAO-Hemmern + Tyramin-haltige Nahrungsmittel

   • wie Käse, Schokolade, Fischkonserven, Geflügelleber u.a.

   • Tyramin setzt vermehrt NA und A frei -> kann nicht mehr abgebaut werden

TZA haben meiste NW, weil sie nicht-selektiv sind (Amitiptylin, Imipramin, Desipramin

Wirkungen:

VERZÖGERT

• stimmungsaufhellend: Wirkung tritt verzögert ein

SOFORT (je nach Wirkstoff)

• psychomotorisch aktivierend/dämpfend

• antriebssteigernd/dämpfend

• angststeigernd/dämpfend

=> SUIZIDGEFAHR!

• Suppression des REM-Schlafes: REM-Schlaf bei Depressiven sehr ausgeprägt,

  Schlafentzug wirkt verrübergehend antidepressiv (Störungen in der Rhythmik?)

Kontraindikatinen

alle

• akute Intoxikationen mit zentraldämpfenden Substanzen (Alkohol, Benzos)

• schwere Leberschäden

MAO-Hemmer

• Komination mit Vasokonstriktoren, Pethidin und Levodopa

• Phäochromozytom

• schwere Hypertonie

• Gefäßschäden (Gehirn, Herz)

Heterozyklische AD (tri- und tetrazclische)

• Kombination mit MAO-Hemmern: seltene aber schwerwiegende ZNS-Toxizität (Temperatur >40.5, Krämpfe, Koma), langanhaltend; daher je nach Wirkstoff Therapiepause von 2 - 5 Wochen!

• Engwinkelglaukom SISSI weil Mydriasis?

• schwere Reizleitungsstörungen im Herzen (SISSI QT-Syndrom)

• Schwangerschaft und Stillzeit

Trizyklische Antidepressiva + Wirkung + 1 Formel

Trizyklische Antidepressiva zählen zu den

• nicht-selektiven Noradrenalin/ Serotonin-Wiederaufnahmehemmern

  (hemmen präsynaptisch die Serotonin und NA-Wiederaufnahme)

• blockieren darüber hinaus verschiedene Neurotransmitter-Rezeptoren (H1, 5-HT, M-Rezeptoren) im ZNS.

• Sie weisen eine gute antidepressive Wirkung auf (nach 3-4 Wochen), sind aufgrund ihrer Nicht-Selektivität jedoch häufig mit Nebenwirkungen verbunden.

• Die Wirkungen auf Antrieb, Angst und Psychomotorik sind abhängig vom Arzneistoff.

Amitriptylin:

• psychomotorisch dämpfend, angstlösend, antriebshemmend

  -> bei agitiert-ängstlich depressiven Symptomen

Imipramin:

• neutral bis steigernde Wirkung auf Psyhomotorik, Antrieb und Angst

Desipramin:

• psychomotorisch aktivierend, antriebssteigernd, angstfördernd

  -> bei gehemmt-depressiven Symptomen

Entstehung der typischen NW für TZA

1. (Suizidgefahr)

2. antiadrenerge Wirkung (Hemmung von alpha1): orthosatische Hypotonie/Dysregulation duch Vasokonstriktion

3. anticholinerge Wirkung (mAch): Mundtrockenheit, Tachykardie, Obstipation

4. antihistaminerge Wirkung (Hemmung H1): Gewichtszunahme

5. Libidoverlust

6. Krampschwelle sinkt -> es kommt leichter zu Krampfanfällen

Tetrazyklische Antidepressiva werden auch als

• Alpha-2-Antagonisten bezeichnet.

• Sie wirken nicht/ kaum über direkte Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin/ Noradrenalin (SERT-Hemmung),

• sondern sorgen für eine gesteigerte Freisetzung von Noradrenalin und Serotonin durch Antagonismus an präsynaptischen (inhibitorischen) Alpha-2-Auto- (NA) bzw. Heterorezeptoren (Serotonin).

  (durch Gi-Kopplung wird AC↓ -> cAMP↓ -> Ca2+↓ -> Exocytose↓ Diese neg. Rückkopplung wird durch die Rezeptorblockade verhindert) ????

• Sie weisen eine dämpfende Wirkung auf und werden daher bei agitiert-ängstlich depressiven Symptomen eingesetzt.

• Sie verursachen deutlich weniger anticholinerge Nebenwirkungen als trizyklische Antidepressiva.

Arzneistoffe: Mianserin, Mirtazapin

Fluoxetin (SSRI)

Reboxetin

• indiziert v.a. bei gehemmt-depressiven Symptomen

• Mechanismus unklar; möglicherweise verstärkte 5-HT-Freisetzung im Hippocampus durch Desensitivierung inhibitorischer a2-Rezeptoren (Gi)

• kaum über Placebo hinaus gehender Nutzen nachweisbar!

Tianeptin (=atypisches Antidepressivum, Wiederspruch zur Monoamin-Hypothese)

• Sind v.a. bei begleitenden Angstzuständen indiziert und

• für ältere Patienten, die auf andere AD schlecht ansprechen.

• Wirkt nicht sedierend,

• hat kaum vegetative Nebenwirkungen,

• große therapeutische Breite,

• führt jedoch zu Abhängigkeit mit Entzugssymptomatik.

Mögliche Wirkungsmechanismen:

• Selektive Verstärkung (!) der Serotonin-Wiederaufnahme im Hippocampus, Hypothalamus und Cortex (paradoxe Wirkung).

• Erhöhte Erregbarkeit der serotonergen Neurone im dorsalen Raphe-Kern (schüttet mehr Serotonin aus).

• Erhöhung der Dopamin-Spiegel im Nucleus accumbens (Belohnungserwartungssystem).

• Modulation der Glutamatwirkung im Hippocampus (Hemmung der Neurodegeneration, Neurogenese?).

• Verminderung der stressinduzierten Freisetzung von ACTH und Cortisol (HPA-Achse wird runterreguliert).

! MAO-Hemmer !

• 24 h nach Tianeptin

• 2 Wochen nach MAO-Hemmern

MAO Hemmer:

• MAO = Monoaminooxidasen sind in MITOCHONDRIEN lokalisiert und katalysieren die oxidative DESAMIDIERUNG und somit die Inaktivierung von NA, A, Serotonin und Dopamin.

• Durch Blockade des Abbaus von Monoaminen nimmt die Konzentration von Dopamin/ NA/ Serotonin im Zytosol und in den synaptischen Vesikeln zu.

• MAO-A für Oxidation von NA, 5-HT und Dopamin zuständig -> selektiver MAO-A-Hemmer wäre sinnvoll (wie Moclobemid)

  
  

• physiologische Funktion von MAO

  • = Inaktivierung der NT (NA, Dopamin, Serotonin),

  • benötigen als Cofaktor Flavonukleotide

    • damit reagieren MAO-Hemmer,

    • Enzym wird durch kovalente Bindung inaktiviert (irreversibel, Tranylcypromin, = Suizid-Inhibierung),

      
      

  
  

• antriebssteigernde und psychomotorisch aktivierende Effekte

  • Indikation bei

    • gehemmt depressiven Symptomen,

    • sozialen Phobien

    • Therapieresistenz gegen andere Antidepressiva

  • stimmungsaufhellende Wirkung erst nach einigen Wochen, nicht Mittel der Wahl,

  • Tyramin-arme Diät bei Tranycypromin (Hypertensive Krisen)

    Beide Isoformen bauen das Sympathomimetikum Tyramin ab, das in Käse, Fischkonserven und Schokolade enthalten ist.

    Zur Vermeidung von Blutdrucksteigerung bis hin zur hypertensiven Krise muss daher bei Einnahme des nichtselektiven MAO-Hemmers Tranylcypromin strikte Diät eingehalten werden. Mit Moclobemid steht ein selektiver Inhibitor der MAO-A zur Verfügung, sodass Tyramin durch MAO-B abgebaut werden kann und keine Diät erforderlich ist.

  • sonst kann es zu einer Verstärkung der sympathomimetischen Wirkung durch Thyramin kommen. Thyramin hemmt präsynaptische NA-Reuptake und fördert NA-Freisetzung in den synaptischen Spalt -> Hypertensive Kriese

Tranylcypromin:

• nicht-selektive, irreversible Hemmung von MAO-A und MAO-B ("Suizid-Inhibitor)

• zusätzlich Stimulierung der NA-Freisetzung (Auswärtstransport); (daher?) stark zentral stimulierende Wirkung

• Interaktion mit Tyramin (Diät!)

Moclobemid

• reversible, selektive Hemmung der MAO-A

• MAO-B bleibt für Tyramin-Abbau verfügbar, daher keine Diät erforderlich

Lithium: gut wirksam, aber geringe therapeutische Breite!

Indikationen:

• Akutbehandlung einer bestehenden Manie

  Ansprechrate ~70%; = Goldstandard für Therapie bipolarer Erkrankungen

• Phasenprophylaxe bei bipolaren affektiven Störungen

• Verstärkung/Augmentation der Wirkung von Antidepressiva (v.a. SSRIs) bei therapieresistenten Depressionen

• Langzeitprophylaxe suizidgefährdeter Patienten mit affektiven Störungen

Nebenwirkungen: ~25 % (sehr häufig)

• vor allem zu Beginn der Therapie:

  • Tremor,

  • Übelkeit, Durchfall, Gewichtszunahme,

  • vorrübergehende Muskelschwäche,

  • vermehrter Durst

  kann teilweise verhindert werden durch Verwendung von Slow-release-Präparaten, leicht erniedrigte Dosierung

• nach längerer Therapie (relativ selten):

  • gutartige Schwellung der Schilddrüse,

  • leichte Leukozytose,

  • Hautreaktionen

Kontraindikationen:

• Niereninsuffizienz (Intoxikationsgefahr durch geringe therapeutische Breite)

• Störungen des Na+ Haushalts

• Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen

• Schwangerschaft und Stillzeit!

  Fehlbildungen und Übergang in die Muttermilch!

Wirkmechanismus (nicht vollständig geklärt): geringe therapeutische Breite durch Li-Akkumulation

• Li+ Akkumulation durch Einstrom über Na+ Kanäle, aber langsamer Auswärtstransport durch Na+/K+ ATPase (geringere Affinität), außerdem reduzierte K+ Aufnahme

• Hemmung der GSK3ß (Glykogensynthasekinase 3 ß): spielt Rolle bei synaptischer Plastizität, circadianer Rhythmik, Apoptose und Neurogenese

• Hemmung der Inositolmonophosphat-Phosphatase (für PIP2 Recycling),

  • verminderte Resynthese/Recycling von PIP2, dadurch wird PIP2 weniger zu IP3 und DAG umgesetzt (Phospholipase C wird weniger aktiviert) und in weiterer Folge kommt es zu einer Hemmung der Proteinkinase C und weniger MARCKS (Myristoyliertes Alanin-reiches C-Kinase-Substrat) wird gebildet (Bedeutung unklar), Proteinkinase C Inhibitoren wirken ebenfalls antidepressiv

Wirkmechanismus Benzodiazepine:

• allosterischer Modulator an GABAA-Ionenkanälen, verstärkt GABA Wirkung, GABA muss binden,

  • verminderte Erregbarkeit durch Cl- Einstrom,

• Benzodiazepine erhöhen die Affinität von GABA zu ihrem Rezeptor und erhöhen dadurch die Öffnungswahrscheinlichkeit des Cl- Kanals und den Cl- Einstrom (Hyperpolarisation) -> keine Verstärkung über das physiologische Maximum hinaus möglich

(vgl. Barbiturate: wirken auch ohne Bindung von GABA an Rezeptor, kleine therapeutische Breite)

Wirkungen:

1. anxiolytisch: Beseitigung von Angst- und Spannungszuständen, Gefühl der Ausgeglichenheit

2. sedierend Einschränkung kognitiver Funktionen, Konzentrationsschwirigkeiten, verlängerte Reaktionszeit

3. hypnotisch: schlafanstoßend, schlaffördernd, Beeinträchtigung einzelner Schlafstadien, Verlängerung der Schlafzeit

   ALLE Hypnotischen/sedierenden Pharmaka beeinflussen die Schlafphasen

4. muskelrelaxierend: zentral, kein Einfluss auf neuromuskuläre Übertragung an motorischer Endplatte, in höherer Dosierung

   =eher eine unerwünschte Wirkung! erhöhte Sturzgefahr!

5. antikonvulsiv: in sehr hoher Dosierung, Hemmung neuronaler Übererregung

6. anterograde Amnesie: gestörte Erinnerung an neue Infos, bei OPs

7. Dämpfung des autonomen endokrinen Systems

hohe therapeutische Breite (Faktor 10 000; erst bei 5 000 - 15 000-facher therapeutischer Dosis letal), aber Toleranzentwicklung

Die Benzos sind pharmakologisch identisch (differenzieren nicht zwischen alpha1-6 Subtypen; die spezifischen Indikationen einzelner Benzos sind pharmakologisch nicht begründbar), unterscheiden sich durch pharmakokinetik (haben stark unterschiedliche Halbertszeiten)

Indikationen (siehe unten):

• Angst,

• akute Erregungszustände (Herzinfarkt)

• schwere Schlafstörungen,

• Epilepsie,

• Fieberkrämpfe Kinder,

• Prämedikation Narkose,

• Alkohol-Entzugstherapie (nicht mit Alkohol kombinieren),

• Muskelverspannungen (Tetrazepam)

Grundstruktur der klassischen 1,4-Benzodiazepine

= (Siebenring, Lactam-Struktur, Elektronen-ziehender Substituent am Bicyclus)

meisten Substanzen leiten sich von Diazepam und dessen Metaboliten ab,

pharmakokinetisch unterschiedlich (untersch. HWZ)/ pharmakodynamisch gleich (Wirkung), orale Applikation schnell und gut resorbiert

Beispiele:

• kurze HWZ -> Triazolam,

• mittellange HWZ -> Bromazepam,

• lange HWZ -> Diazepam

Indikationen: (Reihenfolge!)

1. Angst: langwirksame Substanzen zur Unterstützung von Psychotherapie

2. akute (lebensbedrohliche) Erregungszustände: Dämpfung des stressinduzierten Sympathikustonus nach z.B. Traumata oder Herzinfarkt

3. schwere Schlafstörungen: in Ausnahmefällen kurzfristig bei möglichst niedriger Dosierung, die man zu Therapieende langsam ausschleichen lässt (sonst Rebound-Schlaflosigkeit)

   max. 2-4 Wochen!

4. Prämedikation bei Narkose oder diagnostischen Eingriffen

5. Epilepsie: Diazepam hochdosiert und i.v. bei Status epilepticus, Clonazepam

6. Fieberkrämpfe im Säuglings- und Kleinkindalter: Diazepam rektal

7. Muskelverspannungen: einzige Indikation von Tetrazepam

8. Alkohol-Entzugstherapie: nur wenn kein Alkohol mehr konsumiert, Benzodiazepine und Alkohol wirken synergistisch an GABAa Rezeptoren (potenzieren sich gegenseitig)

   günstige Beeinflussung wesentlicher Entzugssymptome (Angstzustände,

   zentrale Krampfanfälle, Ruhelosigkeit, Schlaflosigkeit); aber ungeeignet für langfristige Therapie bei

   Alkoholismus (erhöhtes Abhängigkeitspotential, Intoxikationsgefahr)

   
   

Antidot/Antagonist = Flumazenil (i.v.)

Benzodiazepine sind aufgrund der Toleranzentwicklung und Entwicklung einer psychischen und physischen Abhängigkeit nur bei schweren Fällen von Schlafstörungen indiziert.

Nicht zur Dauertherapie geeignet, langsam absetzen um Rebound-Effekt zu vermeiden

Pharmakologische Alternativen bei Schlafstörungen:

1. H1-Antihistaminika der 1. Generation: v.a. Diphenhydramin, zentral wirksam, keine NW, keine Abhängigkeit, für Allergiebehandlung obsolet

2. Nichtbenzodiazepinhypnotika/ Z-Drugs:

   • Zolpidem/ Zopiclon/ Zaleplon,

   • wirken hypnotisch/ sedierend, (leichte Subtypenselektivität zu alpha1 UE)

   • weniger anxiolytisch, antikonvulsive und muskelrelaxierende NW (da gringere Affinität zu alpha2-UE des GABAA-Rezeptors)

   • möglicherweise geringeres Abhängigkeitsrisiko als Benzodiazepine,

   • verstärken ebenfalls GABA Wirkung an GABAa-Rezeptoren, binden allerdings an andere Bindungsstelle als Benzodiazepine,

3. Sedierende Antidepressiva (z.B. Amitriptylin)

4. Niedrigpotente Neuroleptika: negative Korrelation mit neuroleptischer Potenz, wirken niedrig dosiert hypnotisch

5. Präkursorsubstanzen (z.B. Tryptophan, umstritten)

6. Alkoholderivate (obsolet)

7. Phytotherapeutika zb Baldrian, Hopfen, Kava-Kava/Rauschpfeffer/Piper methysticum (zT letale Leberschäden)

Bei Angstzuständen

…kann man auf die Anxiolytika (Buspiron (in Ö nicht mehr registriert)), Pregabalin und Hydroxyzin zurückgreifen.

1. Pregabalin:

   • ist eigentlich ein Antikonvulsivum,

   • bei Epilepsie/ neuropathischen Schmerzen und generalisierten Angststörungen indiziert,

   • bindet (an α2δ UE = “Gabapentinrezeptor”) spannungsabhängiger Ca2+ Kanäle vom P/Q Typ im Cerebellum, Ca2+ Einstrom wird gehemmt und dadurch auch die Freisetzung von Glutamat/ NA/ Substanz P

     -> Reduktion neuronaler Erregbarkeit

     schneller Wirkungseintritt (im Unterschied zu Antidepressiva wie SSRI und Venlafaxin)

1. (Buspiron:

   • hemmt durch Agonismus an somatodendritischen 5-HT1A-Rezeptoren (inhibitorische Autorezeptoren) die Angst-induzierte serotonerge Neurotransmission,

   • wirkt geringer anxiolytisch als Benzodiazepine (Wirkungseintritt nach 1-3 Wochen),

   • aber dafür keine

     • sedativen

     • muskelrelaxierenden

     • antikonvulsiven Eigenschaften,

     • wahrscheinlich keine Abhängigkeit,

     • keine dramatischen NW (Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Nervosität))

     = reines Anxiolytikum (???)

2. Hydroxyzin:

   • wirkt durch Antagonismus an zentralen und peripheren H1-Rezeptoren,

     (=unsaubere Substanz: Antagonismus an M1-, 5-HT2A-, D1/D2- und a1-Rezeptoren => unzählige NW)

   • wirkt anxiolytisch/ sedativ/ leicht hypnotisch/ antikonvulsiv/ antiemetisch/ antipsychotisch, keine Abhängigkeit,

   • anticholinerge NW aufgrund Antagonismus an M1-Rezeptoren (Harnverhalten, Mundtrockenheit, gastrointestinale Störungen)

   • Zusätzliche Indikationen: Pruritus (Juckreiz der Schleimhaut/Haut), Urtikaria, emotional überlagerte allergische Zustände, Ein- und Durchschlafstörungen

   • Anwendung bei Ein- und Durchschlafstörungen = off label use

Bei Epilepsien handelt es sich um chronische Erkrankung, bei denen es zu wiederholten epileptischen Anfällen kommt. Ein epileptischer Anfall entsteht durch spontane, synchronisierte Depolarisation einer Gruppe übererregbarer Neurone (Schrittmacher, Fokus),

Mögliche Ursachen sind

• ein gestörtes Membranpotential, aber auch

• ein Überschuss an exzitatorischer (Glutamat) und/ oder

• ein Mangel an inhibitorischer (GABA, Glycin) Neurotransmission.

Meist kommt es zu einer Ausbreitung über weite Teile beider Hemisphären (Generalisierung).

Klassifiziert werden epileptische Anfälle in

• fokale (lokale Übererregung),

• generalisierte (mehrere Gehirnareale betroffen) und

• nicht klassifizierbare Anfälle.

Außerdem unterscheidet man

• idiopathische Epilepsien (ohne erkennbare Ursache) und

• symptomatische Epilepsien (in Verbindung mit Erkrankungen/ Intoxikationen, die mit einer gestörten Hirnfunktion einhergehen).

1. Fokale Anfälle:

   synchrone Entladung einer Neuronengruppe beschränkt sich auf den Ursprungsort, meist durch erworbene Schädigung, Fokus im Cortex führt zu Übererregung des betroffenen Hirnareals sowie der Motoneurone, welche die Skelettmuskulatur der gegenüberliegenden Körperhälfte innervieren (Jackson Epilepsie).

• einfach fokaler Anfall = Jackson Anfall (tonisch-klonische Muskelzuckungen, die sich fortbewegen), Bewusstsein bleibt erhalten, Symptome von Gehirnregion abhängig

• komplex fokaler Anfall: Bewusstsein ist beeinträchtigt, Automatismen möglich (kauen, schlucken, unruhige Handbewegungen)

• sekundär generalisierter Anfall: beginnt mit einem fokalen Anfall, Ausbreitung der Übererregung auf den gesamten Cortex beider Hemisphären, fast immer tonisch-klonische Anfälle, Initialschrei und Sturz, Bewusstlosigkeit

1. Primär generalisierte Anfälle:

   meist idiopathischer Natur (Ursache unklar, genetische Disposition + Auslöser), eine Fehlfunktion beider Hemisphären führt zu einer Übererregung, die sich auf das gesamte ZNS ausbreitet, Bewusstseinsverlust, Weiterleitung der Erregung über absteigende Bahnen in die Peripherie

• Absencen (Bewusstsein kurzfristig aufgehoben, durch primäre Fehlfunktion von thalamo-kortikalen Neuronen)

• myoklonische Anfälle (Bewusstseinsausfall wegen kurzer Dauer kaum wahrnehmbar)

• generalisierte tonische und/oder klonische Anfälle (Bewusstsein aufgehoben)

• atonische Anfälle (Bewusstseinsverlust wegen kurzer Dauer kaum wahrnehmbar, generalisierter Verlust des Muskeltonus)

1. nicht klassifizierte Anfälle

Als Ursache für Epilepsie vermutet man eine gesteigerte exzitatorische Neurotransmission und/oder eine Unterfunktion der inhibitorischen Neurotransmission. Daher wirken Antikonvulsiva entweder

• hemmend auf die Erregbarkeit von Neuronen und/oder

• dämpfend auf die räumliche Ausbreitung der Erregung durch Bindung an Ionenkanäle/ Neurotransmitterrezeptoren.

• Durch Beeinflussung der Wiederaufnahme/ Metabolisierung können manche auch die Konzentration von Neurotransmittern im Extrazellularraum modulieren.

Antikonvulsiva dienen im Allgemeinen der symptomatischen Behandlung verschiedener Epilepsieformen.

Wirkmechanismen:

1. Hemmung von spannungsabhängigen Na+ Kanälen im ZNS (klassische Antikonvulsiva): Na+ Kanäle ermöglichen eine Weiterleitung der Erregung durch Depolarisation

   ->Arzneistoffe: Lamotrigin, Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Topiramat

1. Hemmung von spannungsabhängigen T-Typ-Ca2+-Kanälen: Ca2+ Einstrom ermöglicht das Verschmelzen der mit Glutamat gefüllten Vesikel mit der Membran (dadurch Freisetzung in synaptischen Spalt)

   ->Arzneistoffe: Gabapentin, Pregabalin, Ethosuximid (Mittel der 1. Wahl bei Absence)

1. Hemmung von Glutamat-Rezeptoren: NMDA Rezeptoren sind exzitatorische Ionenkanäle, die an der postsynaptischen Membran eine Erregung auslösen

   ->Arzneistoffe: Topiramat (AMPA), Felbamat (NMDA)

1. Verstärkung der GABA Wirkung (inhibitorische Neurotransmitter):

   • Hemmung des Abbaus durch Blockade der GABA-Transaminase: Vigabatrin

   • Hemmung der Wiederaufnahme von GABA: Tiagabin, Vigabatrin

   • Verstärkung der Wirkung:

     • Benzodiazepine (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam) (status epileptikus!)

     • Barbiturate (Phenobarbital, Primidon),

     • Topiramat (andere Bindungsstelle als BD und Barbiturate)

   • (->Aktivierung der Glutamatdecarboxylase (fördert GABA-Biosynthese): Gabapentin)

1. Bindung an SV2A-Vesikelproteine: führt zu verminderter Freisetzung von Glutamat und Inhibition von N-Typ-Ca2+-Kanälen, wodurch der Ca2+ Einstrom unterbunden wird

   ->Levetiracetam, Brivaracetam, Piracetam