Fremdstoffmetabolimus

Phase 1

=> Funktionalisierung (Schaffung von „Ankergruppen“) zur Konjugation in Phase II mit dem Ziel der Ausscheidung

=> Inaktivierung/Entgiftung/Detoxifizierung

Metabolit ist nicht toxisch oder weniger toxisch als die Ausgangssubstanz und wird ggf. bereits ohne Konjugation gut ausgeschieden (meist renal (Niere))

=> Aktivierung/Giftung (eig ungiftig aber durch Phase I giftig)

Metabolit ist toxischer als Ausgangsstoff, z.B durch Einführung reaktiver Gruppen!

CYPs

Cytochrom - P450 - abhänngige Monooxygenasen (CYP) :

- gehören zur Superenzymfamilie oder Hämproteine (eisenhaltig)

- der Mensch besitzt ca. 57 verschiedene CYPs

- brauchen NADPH als Cofaktor (Elektronen übertragen durch NADPH Reduktase)

- Reaktivität ist begründet auf Valenzwechsel des Eisens (von +2 auf +3)

- sind in der Zelle lokalisiert im glatten endoplasmatischen Retikulum

(Detoxifizierung, Kohlenhydrat + Feststoffwechsel, Calcium Speicher

- Name: Absorptionsmaximum des CYP (Fe )-CO-Komplex bei 450 nm

Biologische Eigenschaften CYPs

- Kommen in Geweben in unterschiedlicher Menge und Aktivität vor (z.B CYP1A1 fast nur in der Lunge, CYP1A2 vor allem in der Leber)

- können induziert werden (d.h es wird mehr vom CYP gebildet)

- können inhibiert werden (d.h vorliegende Enzyme werden gehemmt)

- unterliegen z.T einem ausgeprägtem Polymorphismus (d.h Menge und Aktivität der CYPs können bei verschiedenen Menschen sehr variabel sein)

- haben ein extrem weites Substratspektrum (Anpassung an viele Fremdstoffe)

Konjugation mit Glutathion

- Glutathion (GSH) ist ein Tripeptid y-Glu-Cys-Gly

- GSH-Konjugation wird katalysiert von Glutathion-S-Transferasen (GST)

- GSTs katalysieren die Reaktion des nucleophilen Schwefels von GSH mit einem elektrophilen Kohlenstoffatom!

- GSTs gibts cystolisch und im ER

- CSTs sind induzierbar (oft gemeinsam mit CYPs)

- mind.8 verschiedene GST-Klassen mit vielen spezifischen einzelnen Enzymen

Nomenklatur basiert auf griechische Buchstaben. z.B Klasse = Enzyme GSTA1

- Die GSTs A1, M1, P1 und T1 werden polymorph experimentiert

Phase 3 Effluxpumpen

- Transportieren die in Phase-II gebildeten (sehr) hydrophilen Konjugate (welche oft schlecht membrangängig sind) aus der Zelle (=> Blut => Niere => Urin oder => Galle)

- gehören zur Gruppe der ABC-Membrantransporter (Verbrauchen ATP)

- viele Schrankenfunktionen im Körper (z.B Blut-Hirn-Schranke) sind (u.a.) auf hohe Expression von Efflusxpumpen zurückzuführen

- auch die effektive Aufnahme von (Fremd-)Stoffen kann durch Effluxpumpen beeinträchtigt werden, wenn die Verbindungen zwar in Zellen aufgenommen werden, aber wieder sehr schnell aus den Zellen geschleust werden => bei Arzneimitteln bewirkt das eine „Resistenz“

- Krebszellen exprimieren oft erhöhte Mengen an Effluxtransportern, was den chemotherapeutischen Erfolg beeinträchtigt

- auch die Antibiotika-Resistenz von Bakterien ist (u.a.) auf Effluxpumpen zurückzuführen