Pharmokokinetik/ -genetik

• Pharmakokinetik: erklärt die Wirkung des Körpers auf das Pharmakon (Was tut der Organismus mit dem Pharmakon?)

• Pharmakodynamik: erklärt, wie das Pharmakon auf den Organismus wirkt

• LADME Modell

• Liberation -> Freisetzung des Pharmakons

• Absorption -> Resorption/ Aufnahme Blutkreislauf

• Distribution -> Verteilung im Körper

• Metabolismus -> Verstoffwechselung

• Exkretion -> Ausscheidung

• Interstitium

• Zellwand

• “Zellwasser”

• Organellen

• Membranpermeation

• Resorption

• Diffusion duch Lipidschicht (lipophile Moleküle)

• Diffusion durch “Poren” (kleine hydrophile Moleküle [bei geladenen Poren selektive Durchlässigkeit für Anionen bzw. Kationen])

• Erleichterte Diffusion (Moleküle mit Affinität für Carrier)

• Aktiver Transport (Moleküle mit Affinität für Carrier)

• Endocytose (Größere Moleküle)

• Lipophilie

• Grad der Ionisierung

• Größe zur Charakterisierung der polaren Eigenschaften eines Pharmakons

• je kleiner der VK, desto hydrophiler ist ein Pharmakon

• VK gibt Hinweise auf z.B. Absorptionsgeschwindigkeit im Darm oder Eindringvermögen durch die BHS

• VK= cL/ cW (Lipidphase/ Wasserphase)

• Phänomen, bei dem sich saure Pharmaka in basischen und basischen Pharmaka in sauren Körperarealen anreichern

• First-Pass-Effekt: Anteil des Pharamkons, der bei der ersten Passage durch den Darm metabolisiert bzw. von der Leber aus dem Portalblut entfernt wird

• Bioverfügbarkeit: Anteil der Dosis,, welcher die systemische Zirkulation als intakter arzneistoff erreicht (d.h. zur Wirkung kommen kann)

• First-Pass-Effekt

• Applikationsart

• Resorptionsquote & -geschwindigkeit

  ( —> Verteilungskoeffizient, Protonierungszustand)

• Resorbierende Fläche

• Galenische Verarbeitung (Löslichkeit, Zerfallsfähigkeit etc.)

• Ziel: enzymatische Überführung von Fremdstoffen in ausscheidungsfähige Formen

• Phase I: Entstehung eines polaren Metaboliten durch Oxidation, Hydrolyse, Reduktion

  —> Funktionalisierungsreaktion

• Phase II: Erhöhung der Wasserlöslichkeit durch Einführung funktioneller Gruppen z.B. Sulfatierung, Glucuronidierung, Acetylierung

  —> Konjugationsreaktion (führt i.d.R. zu einer Inaktivierung)

am ER der Hepatozyten

• Entstehung von toxischen Metaboliten

• Substanz wird erst durch Phase I so verändert, dass ein Gift entsteht (z.B. Methanol —> Formaldehyd + Ameisensäure)

Als Prodrug, auch Propharmakon, wird ein inaktiver oder wenig aktiver pharmakologischer Stoff bezeichnet, der erst durch Verstoffwechselung im Organismus in einen aktiven Wirkstoff überführt wird

• zu den Phase I-Reaktionen gehören z.B. die Hydrolyse, die reduktion & Oxidation (z.B. aromatische oder aliphatische Hydroxylierung, Epoxidbildung, Desalkylierung, Desaminierung)

• Metabolisierung der meisten Pharmaka —> Cytochrom P450-Proteine

• CYPs reagieren fast ausschließlich als Monooxygenasen

• Unter Beteiligung von NADPH wird das Sauerstoffatom zur Oxidation des Substrats verwendet und das andere unter Bildung von Wasser rediziert

• weitere Cytochrom P450-abhängige Reaktionen: Reduktionsreaktionen

• Andere Phase-I-Enzyme: Alkohol- & Aldehyddehydrogenase, Aminoxidasen, Esterasen

• über 50 verschiedene CYP-Gene

• für Arzneimittelmetabolismus relevant: 12 Isoformen der Genfamilien CYP1, CYP2, CYP3 1,2 & 3

• 30% der gesamten CYPs

• 60% aller Pharmaka

• Inhibitor: Grapefruit-Saft

  —> durch die Hemmung von CYP-3A4 wird die Pharmakoninaktivierung gehemmt, wodurch das Pharmakon weiterhin aktiv bleibt und die Konzentration des Pharamkons im Körper ansteigt —> Wirkungsverstärkung

• Induktor: Johanniskraut

  —> durch die Induktion von CYP-3A4 wird das Pharmakon schneller inaktiviert (die Verweildauer des Stoffs im Körper wird verkürzt) —> Johanniskraut kann z.B. über die Induktion die Wirkung von Theophyllin zur Bronchospasmolyse bei Asthmapatienten oder von oralen Kontrazeptiva vermindern

• Induktoren binden am Pregnan X Rezeptor (PXR), der als Transkriptionsfaktor an der Regulation der CYP3A Genregulation beteiligt ist

• wichtig für die Entgiftung & Elimination von Pharmaka, Bilirubin, Steroidhormonen, biogene Aminen, Umweltgiften

• eine der wichtigsten Phase II-Reaktion: Kopplung mit aktiver Glucuronsäure durch Glucuronyltransferase

• Transferase überträgt Glucuronsäure auf Hydroxy-, Carboxy-, Amino- und SH-Gruppen

• Paracetamol wird nach Sulfatierung bzw. Glucuronidierung wasserlöslich und damit ausscheidungsfähig

—> Inaktivierung

• Paracetamol wird durch Sulfatierung bzw. Glucuronidierung wasserlöslich und somit ausscheidungsfähig

• Wird Paracetamol in Phase I oxidiert, entsteht eine toxische Verbindung. Diese wird sofort mit Glutathion abgefangen und als Glutathion-Konjugat ausgeschieden. Glutathion steht allerdings nur in begrenztem Umfang in der Leber zur Verfügung —> bei akuter Überdosis mit Paracetamol erschöpft sich der Glutathion-Anteil und N-Acetyl-benzochinonimin reagiert mit Struktur-/ Funktionsproteinen der Hepatozyten -> Leberzellnekrose und klinisches Leberversagen

  • Antidot-Therapie (spätestens nach 10h) -> parenterale Gabe von N-Acetylcystein (—> stellt dem Körper Cystein zur Bildung von GSH zur Verfügung)

• renal: polare Stoffe mit MG < 400-500g/mol

• biliär: Stoffe mit MG > 400-500 g/mol & ausreichender Polarität

  • biliär ausgeschiedene Stoffe können im Darm bei ausreichender Lipophilie wieder rückresorbiert werden und erreichen über die Pfortader erneut die Leber (-> enterohepatischer Kreislauf)

• pulmonal: Inhalationsanästhetika, CO

• außerdem: über Speicherl, Schweißdrüsen, Muttermilch

• Alter

• Körperliche Konstitution

• Geschlecht

• Nahrung

• Pharmaka-Interaktionen

• Genetische Faktoren

—> Gleiche Dosierungen von Medikamenten können bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Plasmaspiegel und somit auch unterschiedliche Wirkungen hervorrufen!

• Wissen erlangen, warum ein Medikament bei einem Patienten sehr gut wirkt und bei einem anderen die gleiche Therapie nicht erfolgreich ist

• Auswahl & Dosierung von Arzneimitteln den genetischen Eigenschaften eines Patienten anzupassen und NW damit zu vermeiden

= Unterschiede in einzelnen Basenpaaren (~90% aller genetischen Varianten im menschlichen Genom)

• SNPs alle 100-1500 Basenpaare

• kodierende SNPs können zum AS-austausch führen

• SNPs können als genetische Marker ähnlich einem Fingerabdruck für z.B. Kriminalistik, Vaterschaftserkennung etc. herangezogen werden

• Arzneimittel wirken, indem sie in krankhaft gestörte Prozesse des Körpers eingreifen durch Bindung an bestimmte Zielmoleküle (z.B. Enzyme, Rezeptoren)

• Mutationen in Genen, die die Struktur des Zielmoleküls für ein Arzneimittel verändern -> mögliche Veränderungen der Wirkung des Arzneimittels

• Aufnahme bis hin zur Ausscheidung eines Arzneimittels wird durch Proteine kontrolliert -> genetische Variationen -> Konsequenzen für die Verträglichkeit eines Arzneimittels:

  • Abbau des Wirkstoffs verlangsamt —> Anreicherung bis hin zur Überdosis

  • Abbau beschleunigt —> Arzneimittel kann seine Wirkung so schnell verlieren, dass es nicht wirkt

Polymorphismen in:

• Transporter (z.B. P-Glykoprotein)

  —> Mutationen, die die Expression und Funktion von Transportern verändern, beeinflussen Geschwindigkeit und Umfang des Transports (Transfer von Arzneistoffen aus der Blutbahn an den Wirkort kann variieren)

• Zielmoleküle (z.B. Rezeptoren, Enzyme)

  —> Mutationen dieser Zellstrukturen können dazu führen, dass trotz vergleichbarer Arzneistoffkonzentraionen am Wirkort keine oder nur eine abgeschwächte Wirkung resultiert

Polymorphismen in:

• Metabolisierende Enzyme (z.B. Cytochrom P450)

  —> Mutationen, die einen Funktionsverliust dieser Enzyme bewirken, führen zu einer sehr langsamen Elimination von Medikamenten, die Substrate für diese Enzyme sind -> Akkumulation im Organismus -> Nebenwirkungen

  • bei Prodrugs: Wirkverlust

• chronisch verlaufende Infektionskrankheit (-> weltweit häufigste tödliche bakterielle Infektionskrankheit)

• übertragen durch Mykobakterium tuberculosis

• wichtigstes Antituberkulotikum -> Isoniazid (Substrat der N-Acetyl-Transferase 2/ NAT-2)

• Patienten haben unterschiedliche Fähigkeit, Isoniazid zu acetylieren

• NAT-2 Genotypen: schnelle, intermediate & langsame Acetylierer

Schnelle Acetylierer:

• HWZ ~1-1,5h

• 2 schnelle Allele (Wildtypallel)

  -> geringere/ gar keine Wirksamkeit

• bei täglicher Gabe kein Unterschied in der Wirksamkeit in Isoniazid

Langsame Acetylierer:

• HWZ ~2,5-4h

• 2 langsame Allele

  -> Gefahr der Überdosierung & NW

  -> erhöhtes Risiko für Lebertoxizität, Leberschaden, Hepatitis

• Grund: Monoacetylhydrazin verbleibt im Vergleich zu schnellen Acetylierern länger in der Leber

SNPs führen zu veränderter NAT-2 Funktion:

• reduzierte Enzymstabilität#

• reduzierte Expressionslevel

• veränderte Proteinfaltung

• Veränderte Substrataffinität

• Proteindegradation