Neurodegeneration/M. Parkinson; Psychostim. u. Suchtmittel

NMDA/ AMPA/ Kainat sind Rezeptoren des exzitatorischen Transmitters Glutamat.

Im Gegensatz zu den ionotropen Non-NMDA Rezeptoren AMPA und Kainat, weisen NMDA Rezeptoren einige Besonderheiten auf. Zum einen sind sie nicht nur durchlässig für Na+ und K+ Ionen (wie AMPA und Kainat), sondern auch unter bestimmten Bedingungen für Ca2+ Ionen und es handelt sich um Liganden-gesteuerte Kanäle, die zusätzlich spannungsgesteuert sind (Liganden-gesteuerter Na+ Kanal, spannungsgesteuerter Ca2+ Kanal).

Im Inneren der Pore des NMDA-Kanals sitzt ein Mg2+ Ion, der sogenannte Mg-Block, der erst abdissoziiert, wenn das Membranpotential durch eine starke Erregung auf ca. -30 mV steigt (normalerweise bei -65 mV). Solange das Mg2+ gebunden ist fungiert der Rezeptor wahrscheinlich als Liganden-gesteuerter Na+ Ionenkanal. Die starke Erregung beruht auf einer Stimulation durch konvergierende Synapsen (Koinzidenzdetektion, zeitgleich 2 oder mehr Impulse), bei der es durch die Öffnung von zahlreichen Non-NMDA Kanälen (v.a. AMPA) durch Na+ Einstrom zu einer Positivierung des Membranpotentials kommt. Bei einem Membranpotential von -20 mV und der gleichzeitigen Bindung von Glutamat und Glycin (Co-Modulator) öffnet der NMDA-Rezeptor und es kommt neben einem Na+ Einstrom und K+ Ausstrom zu einem Ca2+ Einstrom, wodurch weitere sekundäre Prozesse ausgelöst werden.

Zum Beispiel kann eine lang andauernde Effizienzsteigerung (Langzeitpotenzierung, LTP) induziert werden, die für Lernvorgänge erforderlich ist. Durch den Ca2+ Einstrom wird über Calmodulin die NO-Synthase aktiviert, NO wird als retrograder Botenstoff aus der postsynaptischen Zelle freigesetzt und diffundiert zum präsynaptischen Terminal. Dort aktiviert NO die lösliche Guanylatcyclase (sGC) und das dadurch gebildete cGMP aktiviert wiederum die cGMP abhängige Proteinkinase (PKG). PKG verstärkt präsynaptisch die Glutamat-Freisetzung und es kommt zu einer Potenzierung der synaptischen Transmission.

Eine Überstimulation von NMDA-Rezeptoren und der damit verbundene Ca2+ Overload steht im Verdacht an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt zu sein (=Exzitotoxizität). Bei ischämischen Insult (=ischämischer Hirninfarkt aufgrund O2 Mangelversorgung) ist eine Glutamattoxizität klar belegt.

Durch die Ischämie kommt es zu verminderter ATP Synthese wodurch die Na+/K+ ATPase gehemmt wird, was eine Depolarisation zur Folge hat (Na+ nicht mehr aus der Zelle, Membranpotential bricht zusammen) und es kommt zur Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration in Neuronen und Herzmuskel durch Aktivierung spannungsabhängiger Ca2+ Kanäle. Außerdem wird vermehrt Glutamat freigesetzt (nicht mehr genug in Zelle transportiert), das wiederum NMDA Rezeptoren aktiviert, die die intrazelluläre Ca2+ Konzentration weiter erhöhen. Ca2+ aktiviert die Freisetzung von NO und durch mitochondriale Dysfunktion und oxidativen Stress kommt es zu Apoptose und Nekrose.

Formen und Ursachen des M. Parkinson:

familiäre M. Parkinson: durch genetischen Defekt (selten),

identifizierte Krankheitsgene:

• alpha-Synuclein (Chaperon bei der Biosynthese von SNARE-Komplexen (Faltung), Bildung typischer Einschlussverbindungen (Lewy bodies)),

• Parkin (beteiligt am Ubiquitin-Proteasom-System, für Abbau fehlgefalteter Proteine, verminderter Schutz gegen modifiziertes alpha-Synuclein),

• Leucin Rich Repeat Kinase 2 (LRRK 2) (kodiert für Protein, das durch Interaktion mit Rab-Proteinen (kleine GTP bindende Proteine) zelluläre Transportprozesse und die synaptische Endozytose von Vesikeln reguliert, erhöhte Kinase-Aktivität)

idiopathischer („sporadischer“) M. Parkinson (Auslöser unbekannt)

1. genetische Prädisposition (aber keine familiäre Häufung)

2. Dopamin-Autoxidation:

   • Dopamin Abbau enzymatisch durch MAO oder durch Autooxidation (nicht enzymatisch, Dopamin reagiert von selbst mit Sauerstoff) zu Dopamin-Semichinon, Superoxid-Anion und Wasserstoffperoxid,

   • normalerweise: H2O2 Entgiftung durch Glutathion mittels GPX (Glutathion Peroxidase),

     -> bei Parkinson verminderte Entgiftung durch GPX -> oxidativer Stress

1. erhöhtes pro-oxidatives Potential

   • Superoxid, H2O2, Eisen-Ionen,

   • unklar ob Ursache oder Folge:

   • Verschiebung des Fe2+/Fe3+ Verhältnisses im Gehirn von Parkinsonerkrankten, freies Fe2+ verstärkt oxidativen Stress durch Fenton Reaktion (Reaktion von H2O2 mit Fe2+ zu Hydroxylradikalen)

2. vermindertes antioxidatives Potential (GSH (Glutathion), SOD (Superoxiddismutase), Katalase, Eisen-Speicher): defensive Mechanismen um oxidativen Stress zu verhindern sind gestört

3. endogene oder exogene Toxine (wie MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyidin), Rotenon (Insektizid; hemmt Komplex 1 in mitochondrialer Atmungskette), Paraquat (Herbizid), 6-Hydroxydopamin, Maneb (Fungizid), irreversibel):

   • 6-Hydroxydopamin: durch höhere Reaktivität massive Bildung von Superoxidanion und Wasserstoffperoxid gewisser Schutz durch Glutathion, doch wenn GSH-Reserven aufgebraucht sind (bei Parkinson generell schon erniedrigt) -> Interaktion mit reaktiven SH-Gruppen (von Cysteinen) in Proteinen

   • MPTP: entsteht durch unsachgemäße Herstellung von MPPP (1-Methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidin, Designerdroge), bei Abhängigen nach einigen Wochen Symptome identisch mit einer Parkinson-Erkrankung, durch selektive Schädigung dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, MPTP durch BHS (lipophil), in Gliazellen aufgenommen, durch MAO-B zum MPP+ oxidiert, Substrat für Dopaminrezeptoren, blockiert Komplex 1 in Mitochondrien (Oxidative Phosphorylierung) und wird in Vesikeln gespeichert, Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und in weiterer Folge Apoptose.

     MPTP wird zum Auslösen von Parkinson im Tiermodell verwendet.

4. iatrogener M. Parkinson (Parkinson-Syndrom):

   • Neuroleptika (Dopamin-Antagonisten),

   • Flunarizin,

   • Reserpin (meist reversibel nach Absetzen des Pharmakons)

5. sekundärer M. Parkinson (exogen):

   • neuronale Multisystemerkrankungen (z.B. Polyneuropathien, Mitochondriopathien),

   • Intoxikation (z.B. CO, Methanol),

   • Gehirnschäden bei Boxern

1. Basistherapie: L-Dopa (Levodopa) in Kombination mit peripher wirksamen Dopa-Decarboxylase-Inhibitoren (Benserazid, Carbidopa, damit nur im ZNS zu Dopamin wird)

   • L-Dopa ist hydrophil und eine Aminosäure und kann im Gegensatz zu Dopamin über Carrierprotein-vermittelten indirekt aktiven Transport die Blut-Hirn-Schranke passieren, nach Decarboxylierung zu Dopamin kann es im Corpus striatum wirksam werden und die Dopaminrezeptoren stimulieren (D1, D2). Es führt vor allem zu einer Reduktion der Akinese (nur geringer Effekt auf Rigor und Tremor).

   • Der periphere Dopa-Dearboxylase-Hemmer (geht nicht über BHS) verhindert den Abbau von Dopa zu Dopamin in der Peripherie, dadurch wird die zentrale Bioverfügbarkeit gesteigert und eine Dosisreduktion ist möglich (würde in Peripherie außerdem zu Nebenwirkungen führen)

   • Problematik: Toleranz (nachlassende Wirkung, Wirkung beschränkt auf 5-10 Jahre), Dyskinesien (choreatisch, dystonisch, athetotisch), On-Off-Phänomene (Wirkungsfluktationen, täglich periodisches Auftreten schwerer Parkinson-Symptomatik trotz andauernder Therapie)

     Abhilfe schaffen durch eine initiale Monotherapie, um den Beginn der Basistherapie zu verzögern bzw. durch frühzeitige Kombinationstherapie, außerdem möglichst niedrige Dosis und langsame Steigerung der Dosierung.

1. (Selegilin), Rasagelin : irreversible, in therapeutischen Dosen selektive MAO-B-Hemmung durch kovalente Modifikation des Cofaktors FAD, jedoch exprimieren dopaminerge Neurone keine MAO-B

   zusätzliche Wirkungen:

   • verminderte Wiederaufnahme und verstärkte Freisetzung von Dopamin,

   • anti-apoptotisch,

   • antioxidativ (Hemmung der Dopamin-Autoxidation),

   • eventuell Stimulierung von Dopamin-Rezeptoren

   zur Kombinationstherapie: Verbesserung der therapeutischen Wirkung von L-Dopa und Verzögerung der Wirkungsabschwächung (Verlängerung der Wirkdauer der Basistherapie)

1. COMT-Inhibitoren (Entacapon, Tolcapon): reversible Hemmung des peripheren Abbaus von Dopamin und Levodopa (durch COMT bzw. Catechol-O-Methyltransferase)

   Tolcapon: zusätzlich zentral wirksam, bessere Antiparkinsonwirkung

   Folge: erhöhte Bioverfügbarkeit von L-Dopa und Verlängerung der On-Phasen von Levodopa in der Kombinationstherapie

1. Dopamin-Agonisten (zentral wirksam,

   • Lysergsäurederivate bzw. Mutterkornalkaloidderivate wie Cabergolin/ Pergolid/ Lisurid,

   • Substanzen mit anderer Struktur wie Ropinirol/ Pramipexol):

   • unterschiedliche, substanzspezifische Effekte auf verschiedene Dopaminrezeptorsubtypen à Reduzierung v.a. der Akinese (& der Sekretion von Prolaktin)

   als initiale Monotherapie (statt L-Dopa) zur Hinauszögerung des Beginns der Basistherapie (erfordert allerdings hohe Dosierung (mehr NW) und in der L-Dopa-Behandlung unterlegen)

   Kombinationsbehandlung mit Levodopa bei unzureichender Wirksamkeit der Basistherapie, bei Unverträglichkeiten der erforderlichen L-Dopa-Dosis oder bei nachlassender Wirkung der L-Dopa-Wirkung nach längerdauernder Therapie

1. Zentral wirksame Anticholinergika (Parasympatholytika bzw. m-Cholinozeptor-Antagonisten wie

   • Biperiden, Bornaprin, Procyclidin

   • Dämpfung der überschießenden cholinergen Transmission im Corpus striatum durch kompetitiven Antagonismus an zentralen Muscarinrezeptoren -> Verminderung von Rigor und Tremor, Verminderung cholinerger vegetativer Symptome (Speichelfluss, Schwitzen, Absonderung von Talg)

   als Kombinationstherapie mit L-Dopa zur Reduktion von Rigor und Tremor

   Mittel der Wahl zur Behandlung des iatrogenen M. Parkinson

1. NMDA-Antagonisten (Amantadin):

   • Glutamatwirkung wird durch nicht-kompetitiven Antagonismus an NMDA-Rezeptoren verringert,

   • verstärkte Freisetzung und verminderte Wiederaufnahme von DA und NA,

   • (Hemmung der Replikation von Influenza A Viren)

   -Monotherapie im Anfangsstadium des M. Parkinson

   -Kombinationstherapie mit L-Dopa

   -weniger zentralnervöse NW im Vergleich zu Levodopa

1. Alternative Therapien:

   • Pallidotomie (Läsion zwischen medialen und lateralen Segmenten des Globus pallidus zur Ausschaltung cholinerger Störungen à Dyskinesien, Rigor, Tremor, nach Langzeitbehandlung mit L-Dopa)/

   • Thalamotomie (Koagulation von Kerngebieten des Thalamus mit flüssigem Stickstoff, bei therapieresistentem Tremor)/

   • Tiefe Hirnstimulation (elektrische Stimulierung der Basalganglien)/ Implantation fötaler dopaminerger Neurone (Problem: Krankheit wird langsam auf implantierte Zellen übertragen)/

   • Stammzelltherapie (aus dopaminergen Vorläuferzellen, noch in Entwicklung)

Gegen Tremor und Rigor kombiniert man zur

• Basistherapie (Levodopa + peripherer Dopa-Decarboxylasehemmer)

• + zentral wirksames Anticholinergikum (Biperiden, Bornaprin, Proxyclidin)

  Durch kompetitiven Antagonismus an (zentralen) Muscarinrezeptoren senken diese die überschießende cholinerge Transmission im Corpus striatum und lindert neben Rigor und Tremor auch vegetative Symptome des M. Parkinson, wie Speichelfluss, Schwitzen und Talgproduktion (M3-rezeptor, glatter Muskel und Drüsen)

  Zentral wirksame Anticholinergika sind außerdem Mittel der Wahl bei iatrogenem M. Parkinson (ärztlich verursacht).

  
  

  
  

  Parasympatholytika im Allgemeinen werden bei

  • Asthma bronchiale,

  • Spasmen im Magen-Darm-Trakt,

  • Nieren-/Gallenkoliken oder auch

  • Reisekinetosen verwendet.

Basistherapie:

Die Grundlage der Pharmakotherapie von Morbus Parkinson bildet die Basistherapie bestehend aus einer Kombination von L-Dopa (Levodopa) mit einem peripheren Dopa-Decarboxylasehemmer wie Benserazid oder Carbidopa.

Prinzip: siehe Frage 60, indirekt aktiver Transport mittels Carrier-Proteinen von L-Dopa (AS) über BHS, Decarboxylierung zu Dopamin im ZNS, Abbau zu Dopamin in der Peripherie gehemmt durch Dopa-Decarboxylasehemmer -> Erhöhung zentraler Bioverfügbarkeit

Allgemein gilt abhängig von Alter und Symptomen möglichst spät mit der Basistherapie zu beginnen und mit geringstmöglicher Dosis bzw. möglich langsamer Dosissteigerung (slow +low) zu therapieren, da der Patient nach ca. 5-10 Jahren austherapiert ist. Davor empfiehlt sich durch initiale Monotherapie den Beginn der Basistherapie zu verzögern bzw. durch eine frühzeitige Kombinationstherapie mit anderen Arzneistoffen die Wirkungsabschwächung durch Toleranz möglichst lange hinauszuzögern.

Neben der Toleranz zählen die On-Off-Phänomene und Dyskinesien zu weiteren schwerwiegenden Nebenwirkungen.

initiale Monotherapie/Kombitherapie (5)

• Zur initialen Monotherapie als auch Kombinationstherapie sind geeignet

  1. NMDA-Antagonist -> Amantadin

  2. Dopaminrezeptor-Agonisten

     • Lysergsäurederivate wie Cabergolin (und Pergolid (Cushin-Pferd?)

     • Ropinirol

     • Pramipexol

• Nur zur Kombinationstherapie sind außerdem

  1. COMT-Hemmer (reversibel Hemmung des peripheren Abbaus von Levodopa und Dopa)

     verbessern Bioverfügbarkeit von L-Dopa und führen zu längeren On-Phasen

     • Entacapon und

     • Tolcapon (+zentral)

  2. MAO-B Hemmer

     Wirksamkeit von L-Dopa verbessert und die Wirkungsabschwächung dadurch verzögert.

     • Rasagilin

     • Selegilin (in A nicht registriert)

  5. Zentral wirksame Anticholinergika

  Verminderung von Rigor und Tremor (kaum Wirkung auf Akinese)

  Verminderung cholinerger vegetativer Symptome

  (Speichelfluß, Schwitzen, Talgabsonderung)

  =Mittel der Wahl bei iatogenem M. Parkinson

  • Biperiden

  • Bornaprin

  • Proxyclidin

Basistherapie:

• L-Dopa (Levodopa) in

• + Kombination mit peripher wirksamen Dopa-Decarboxylase-Inhibitoren (Benserazid, Carbidopa, damit nur im ZNS zu Dopamin wird)

pharmakologische Mechanismen:

• L-Dopa ist (hydrophil und) eine Aminosäure und kann im Gegensatz zu Dopamin über Carrierprotein-vermittelten indirekt aktiven Transport die Blut-Hirn-Schranke passieren -> selektive Erhöhung der Dopaminkonz. im Gehirn.

  nach Decarboxylierung zu Dopamin kann es:

  • im Corpus striatum wirksam werden und die Dopaminrezeptoren stimulieren (D1, D2).

  • Es führt vor allem zu einer Reduktion der Akinese (nur geringer Effekt auf Rigor und Tremor).

• Der periphere Dopa-Dearboxylase-Hemmer (geht nicht über BHS) verhindert den Abbau von Dopa zu Dopamin in der Peripherie, dadurch wird die zentrale Bioverfügbarkeit gesteigert und eine Dosisreduktion ist möglich (würde in Peripherie außerdem zu Nebenwirkungen führen)

Problematik:

• Toleranz (nachlassende Wirkung, Wirkung beschränkt auf 5-10 Jahre, durch frühzeitige Kombinationstherapie Verzögerung),

• Dyskinesien (choreatisch, dystonisch, athetotisch),

• On-Off-Phänomene (Wirkungsfluktationen, täglich periodisches Auftreten schwerer Parkinson-Symptomatik trotz andauernder Therapie, =Zeichen für nachlassen der Therapiewirkung)

Abhilfe schaffen durch eine initiale Monotherapie, um den Beginn der Basistherapie zu verzögern bzw. durch frühzeitige Kombinationstherapie, außerdem möglichst niedrige Dosis und langsame Steigerung der Dosierung. (low + slow)2

Problematik: nach 10 Jahren austherapiert à Toleranz, möglichst spät beginnen und mit möglichst niedriger Dosierung, dadurch initiale Monotherapie mit anderen Antiparkinson-AST (Amantadin, Lysergsäurederivate)/ Kombinationstherapie mit anderen AST (Selegilin, COMT Hemmer, zentral wirksame Anticholinergika)), außerdem Dyskinesien, On-Off-Phänomene

Methylxanthine, wie Coffein, Theophyllin und Theobromin zählen zu den Psychostimulatien und kommen natürlich in Pflanzen der Familie der Rubiaceae (Coffea arabica), Theaceae (Camellia sinensis) und Sterculiaceae (Cola nitida, Theobroma cacao) vor.

Wirkungsmechanismus von Coffein:

• (Coffein hemmt in hohen Konzentrationen unspezifisch Phosphodiesterasen (=Enzyme die cAMP und cGMP abbauen; vermutlich nicht für die in vivo Wirkungen der Substanz verantwortlich).)

• In therapeutischen Dosen wirkt Coffein als kompetitiver Antagonist an inhibitorischen Gi-gekoppelten A1 Adenosin-Rezeptoren.

  Dadurch kommt es zu einer Erhöhung der cAMP Spiegel. Der Zusammenhang mit der zentral erregenden Wirkung ist jedoch noch unklar.

Wirkungen von Coffein:

• Steigerung der geistigen Leistungsfähigkeit.

• Stimulation des Atemzentrums (Erhöhung der Empfindlichkeit des pCO2-Sensors im Nucleus tracus solitarii der Medulla oblongata)

• Steigerung der Herzfrequenz (nur in sehr hohen Dosen (300-500mg))

• Verminderung der cerebralen Durchblutung (durch Hemmung der Adenosin-vermittelten cerebralen Vasodilatation

  • Antagonismus an A2 (Gs)-> AC->cAMP ->PKA aktivität ->keine Phoshorylierung der MLKK/RhoA => Kontraktion

  • möglicherweise für die analgetische Wirkung bei Kopfschmerzen verantwortlich

• verstärkte Diurese (durch Erhöhung von RBF (Renaler Blutfluss) und GFR (glomerulärer Filtrationsrate))

• kaum euphorisierend oder anorektisch

Indikation:

• bei Ermüdungszuständen (Selbstmedikation),

• Kombination mit Nicht-Opioid-Analgetika (verstärkt analgetische Wirkung)

Wirkungsmechanismus von Coffein:

• Coffein hemmt in hohen Konzentrationen unspezifisch Phosphodiesterasen (vermutlich nicht für die in vivo Wirkungen der Substanz verantwortlich).

• In therapeutischen Dosen wirkt Coffein als kompetitiver Antagonist an inhibitorischen Gi-gekoppelten A1 Adenosin-Rezeptoren.

  Dadurch kommt es zu einer Erhöhung der cAMP Spiegel. Der Zusammenhang mit der zentral erregenden Wirkung ist jedoch noch unklar.

Wirkungen von Coffein:

• Steigerung der geistigen Leistungsfähigkeit.

• Stimulation des Atemzentrums (Erhöhung der Empfindlichkeit des pCO2-Sensors im Nucleus tracus solitarii der Medulla oblongata)

• Steigerung der Herzfrequenz (nur in sehr hohen Dosen)

• Verminderung der cerebralen Durchblutung (durch Hemmung der Adenosin-vermittelten cerebralen Vasodilatation, möglicherweise für die analgetische Wirkung bei Kopfschmerzen verantwortlich)

• verstärkte Diurese (durch Erhöhung von RBF (Renaler Blutfluss) und GFR (glomerulärer Filtrationsrate))

• kaum euphorisierend oder anoretisch

Indikation:

• bei Ermüdungszuständen (Selbstmedikation),

• Kombination mit Nicht-Opioid-Analgetika (verstärkt analgetische Wirkung)

Wirkungsmechanismus:

• Verstärkung der GABA Wirkung an GABAA Rezeptoren (ionotrop)

• Einlagerung in Zellmembranen und Störung der Funktion von Ionenkanälen

• langfristig zahlreiche Veränderungen der Expression und Funktion von Rezeptoren und Ionenkanälen im Gehirn (molekulare Basis der Sucht?)

-genetischer Polymorphismus der Acetaldehyd-Dehydrogenase (ALDH, ostasiatische Bevölkerung, Disulfiram ist ein ALDH-Inhibitor)

-Elimination 0. Ordnung (0.15 ‰/h) zu Acetaldehyd (von der Konzentration des Substrats unabhängig; der Cofaktor NAD+-limitiert den Metabolismus)

-lipophil genug um BHS zu passieren

akute (nicht toxische) Wirkungen:

• Gleichgewichtsstörungen

• zentral dämpfend

• Einschränkung kognitiver Fähigkeiten

• Einschränkung der Reaktionsfähigkeit

• Hypnose

• Verstärkung der Schlafapnoe

• Steigerung der Sekretion von Magensäure

• Schädigung der Magenschleimhaut

• Diurese (ADH Sekretion gehemmt)

• periphere Vasodilatation (Hautrötung, Reduzierung der Körpertemperatur, “Schnapsnase”)

• „Kater“ (Durst, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erinnerungsverlust)

Toxische Wirkungen (ab ca. 2 Promille):

• Erbrechen

• Bewusstlosigkeit

• Hypotonie (potentiell letaler kardiovaskulärer Schock ab ca. 3,5 Promille)

Chronische Wirkungen:

• Abhängigkeit und sehr starke Entzugssymptomatik

• Leberzirrhose, Ösophagusvaritzen

• Neuropathien

  ZNS-Atrophie bedingt durch Mangel an Vitamin B und Neurotoxizität von Acetaldehyd

• Myopathien und Kardiomyopathien

• Gastritis, Pankreatitis

• teratogene und embryotoxische Wirkungen

Pharmakotherapeutische Unterstützung der Alkoholentzugstherapie (mit Psychotherapie kombiniert):

• Disulfiram (kaum mehr angewendet, irreversible Hemmung der ALDH und dadurch Kumulation von Acetaldehyd -> Kater, „Aversionstherapie“),

• Acamprosat (Antagonismus an NMDA-Rezeptoren (vermehrte Expression bei chronischem Alkoholabusus, Reduktion des Verlangens nach Alkohol bei Entzug)), Nalmefen,

• Clomethiazol (Verstärkung der Wirkung von GABA und Glycin, in anderen Ländern Mittel der Wahl bei Delirium tremens, in Ö nicht registriert -> vorwiegend Verwendung von Benzodiazepinen)

Nalmefen wird zur pharmakotherapeutischen Unterstützung der Alkoholentzugstherapie eingesetzt, wobei die Reduktion des Alkoholkonsums im Vordergrund steht.

Wirkungsmechanismus:

Modulation des Opioidsystems in den Basalganglien durch

• Antagonismus an µ- und δ-Rezeptoren und

• partiellen Agonismus an κ-Rezeptoren.

  
  

  Dadurch Unterdrückung der Dopamin-vermittelten positiven Verstärkung im Belohnungserwartungssystem (N. accumbens und VTA).

Wirkung: geringeres Bedürfnis Alkohol zu trinken

Indikation:

Reduktion des Alkoholkonsums von Abhängigen mit hohem Risikoniveau. Die Anwendung soll 1-2 Stunden vor dem voraussichtlichen Konsum stattfinden und über einen Zeitraum von 6-12 Monaten, immer in Kombination mit psychosozialer Intervention.

Alkoholentzugs-Therapei IMMER im Rahmen eines therapeutischen/psychozozialen Gesamtkonzepts

Der Hauptinhaltsstoff des Hanfs (Cannabis sativa) ist das Cannabinoid Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC). Es wird aus den Blüten, Blättern und Stängelspitzen der weiblichen Pflanzen gewonnen.

Psychische Wirkungen:

• + Intensivierung von Sinneseindrücken

• + Euphorie und Enthemmung

• + Rede- und Lachdrang

• - Gleichgültigkeit und Abwendung von der Umwelt

• - Einschränkung kognitiver Fähigkeiten

Toxische Wirkungen (bei Überdosierung):

• Panikattacken

• toxisches Delirium

• paranoide Zustände

• Manie

• fetale Schädigung während der Schwangerschaft (kontrovers)

Chronische Wirkungen:

• auch bei langfristigem Konsum nur sehr geringe Toleranz

• nach chronischem Konsum großer Mengen und abruptem Absetzen mild ausgeprägte Entzugserscheinungen (Schwitzen, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Tremor u.a.)

Weitere Wirkungen (körperlich):

• Sedation

• antiemetische Wirkung

• Steigerung des Appetits

• Mundtrockenheit (u.a. parasympatholytische Wirkungen wie Miktionsstörungen)

• Steigerung der Herzfrequenz

• leichte Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks

• Rötung der Bindehaut durch lokale Vasodilatation

• Senkung des intraokularen Drucks

• Bronchodilatation

• Reduktion von Spastizität der Skelettmuskulatur

• Hypothermie

• Immunsuppression

Δ9-Tetrahydrocannabinol:

=Dronabinol

• Asthma bronchiale (Bronchodilatation)

• postoperative Schmerzen (analgetisch)

• Übelkeit und Erbrechen (u.a. induziert durch Chemotherapeutika)

• Appetitlosigkeit (bei Palliativpatienten, Krebspatienten)

• Glaukom (Senkung des intraokularen Drucks)

• Multiple Sklerose (Reduktion von Spasmen, Ataxie)

= psychoaktiv, CB1-Agonist, angstfördernd, appetitfördernd, gelegentlich paranoide Zustände

Cannabidiol (CBD):

• Epilepsie

• Akne (lipostatisch und antiproliferativ in vitro)

• Prävention von Angstzuständen

• Schizophrenie und andere Psychosen (kontrovers)

• chronisch-entzündliche Schmerzen

• neurodegenerative Erkrankungen (M. Parkinson)

• Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie (besser THC oder die Kombi)

• anti-Tumor Wirkung (umstritten)

= nicht psychoaktiv, negativer allosterischer CB1-Modulator (Blockade von THC-Wirkungen), anxiolytisch, anoretisch (appetithemmend), anti-psychotisch

1. appetitanregend

2. antiemetisch

3. analgetisch

4. Senkung des intraokularen Drucks

5. Senkung von Spasmen der Skelettmuskulatur

6. Senkung des Tonus der Skelettmuskulatur

7. Hypothermie

8. Steigerung der Herzfrequenz

1. Sedation/Schläfrigkeit mit eingeschränkter Reaktionsfähigkeit

2. antiemetische Wirkung (vergleichbar mit Metoclopromid, das THC-Derivat Nabilon ist zur Therapie von Cytostatika-induziertem Erbrechen zugelassen)

3. appetitanregend (häufig Anfälle von Heißhunger auf bestimmte Nahrungsmittel, wie z.B. Süßigkeiten)

4. Mundtrockenheit (u.a. parasympatholytische Wirkungen wie z.B. Miktionsstörungen)

5. Steigerung der Herzfrequenz (sowohl parasympatholytisch als auch reflektorisch)

6. leichte Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks (aufgrund einer Senkung des diastolischen Drucks in aufrechter Position)

7. Rötung der Bindhaut durch lokale Vasodilatation ("Red Eye")

8. Senkung des intraokkularen Drucks (30 - 40 %, im Tierexperiment auch bei topischer Applikation, Mechanismus unklar)

9. Bronchodilatation (ca. 40 %-ige Reduktion des Atemwegwiderstandes bei Gesunden und Asthmatikern; aber: bisher getestete nicht-psychoaktive Derivate sind unwirksam)

10. Reduktion von Spastizität der Skelettmuskulatur (Vestärkung der Glutamat-vermittelten LTP im Cortex?)

11. Hypothermie (Kältezittern ["cold turkey"] bei normaler Außentemperatur, oft erst bei nachlassender psychischer Wirkung)

12. Immunsuppression (vermutlich durch Aktivierung von CB2-Rezeptoren auf Lymphozyten)

2 endogene Cannabinoide

• Anandamid,

• 2-Arachidon-yl-Glycerol (2-AG)

Potentielle Indikationen:

• Asthma bronchiale,

• postoperative Schmerzen (Analgesie)

• Spastik der Skelettmuskulatur bei Multiple Sklerose,

• Nausea und Emesis (Erbrechen) induziert durch Chemotherapeutika (antiemetischer Effekt)

• (Glaukom) Senkung des intraokulären Drucks

Endocannabinoide:

= Arachidonsäurederivate, Signalmoleküle, die bei Bedarf synthetisiert werden,

der initiale Stimulus scheint die Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration zu sein,

sind lipophile Substanzen -> könne durch passive Diffusion Zellmembran überwinden

Wirkungsmechanismus und Wirkungen der Endocannabinoide:

1. Stimulierung von inhibitorischen Gi-gekoppelten CB1 und CB2 Rezeptoren

   • hemmen durch alpha-UE spannungsabhängige Ca2+-Kanäle und die Adenylatcyclase

   • aktivieren durch die freigesetzte ßγ- Untereinheit K+- Kanäle

   → Hyperpolarisation d. entsprechenden Zelle

   • CB1 v.a. im ZNS (Appetit ↑; Blockade führt zur Appetitminderung)

   • CB2 v.a. auf Immunzellen und Gliazellen

2. psychotrope Effekte durch CB1-Stimulierung im ZNS (Hippocampus, Basalganglien),

3. Hemmung GABAerger Interneurone -> erhöhte Freisetzung von Dopamin im ZNS (präsynaptische/retrograde Hemmung)

4. verminderter Freisetzung von ACh und NA in der Peripherie (Mundtrockenheit ACh/M3)

5. Aktivierung von GPR55 durch 2-AG (Gq-gekoppelt, Aktivierung von RhoA und Erhöhung der Ca2+-Konzentration -> exzitatorisch),

6. aktivieren ionotrope Cannabinoidrezeptoren an TRP-Kanälen (transient receptor potential)

CB1 Rezeptoren befinden sich meist präsynaptisch (vgl. Opioidrezeptoren) und bewirken eine Hemmung der Transmitterfreisetzung von inhibitorischen GABAergen ((inhib.) und Glumtamerger (ex.)) Interneurone

2 Endocannabinoide:

• Anandamid (AEA),

• 2-Arachidon-yl-Glycerol (2-AG)

AEA:

Synthese:

->Phosphatidylethanolamin (PE) wird über N-Acetyl-Transferase zu N-Arachidonyl-Phosphatidylethanolamin

• ->N-Arachidonyl PE wird über Phospholipase D (NAPE-PLD) zu Anandamid

Abbau:

->Anandamid wird über Fettsäure-Amid-Hydrolase (FAAH) zu Arachidonsäure und Ethanolamin

2-AG:

Synthese

->Phosphatidylinositol (PI) über Phospholipase C (durch Gq Rez. und Ca2+ aktiviert) zu 1,2-Diacylglycerol (DAG)

• ->Diacylglycerol über DAG-Lipase (durch Ca2+ aktiviert) zu 2-Arachidonyl-Glycerol

Abbau

->2-Arachdonyl-Glycerol über Monoacyl-Glycerol-Lipase (MAGL) zu Arachidonsäure und Glycerol

Wirkungen:

• ausgeprägte Veränderung der Wahrnehmung mit Halluzinationen („psychedelische“ Wirkung)

• Synästhesie (Vertauschen von Sinneseindrücken, z.B. Töne nehmen Gestalt an; Berührungen zu Tönen)

• Verlust der Ich-Empfindung (Gefühl mit allen Dingen eins zu sein)

• Angstzustände und Panikreaktionen

• geringfügig sympathomimetische Wirkungen Blutdrucksteigerung, Pupillenerweiterung, Tachykardie)

Beteiligte Rezeptoren:

• Serotonin (5-HT)-Rezeptoren: LSD hat hohe Affinität zu fast allen Serotonin-Rezeptoren

  aber auch D2-Rezeptoren

• 5-HT2A Gq

  • halluzinogene Wirkung beruht vermutlich auf partiellen Agonismus an inhibitorischen 5-HT2A-Rezeptoren im Locus coeruleus

    -> verstärkt inhibitorische Wirkung????

  • erhöhte Freisetzung von Glutamat durch Stimulierung von 5-HT2A Rezeptoren (unklarer Mechanismus)

    
    

• 5-HT5A Gi -> cAMP

  • Stimulierung von 5-HT5A-Rezeptoren in neokortikalen Pyramidenzellen

• Sensitivierung der Neurone des Locus coeruleus (verstärkte Freisetzung von NA)

LSD Risiken: Horrortrip (extreme Panikattacken mit Todesangst), falsche Selbsteinschätzung (fliegen), Flashback (unvermittelt auftretender Rauschzustand), manchmal auslösen einer dauerhaften Schizophrenie, teratogen/ embryotoxisch (kontrovers)

MDMA = 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin, bewirkt vermehrte Freisetzung von Serotonin und Dopamin

• Freisetzung von Serotonin

• Freisetzung von Dopamin (ca. 20-mal geringer als die Serotonin-Freisetzung; =wesentlicher Unterschied zu Cocain)

Wirkungen:

• euphorisierend/ stimmungsaufhellend

• psychedelisch und halluzinogen

• Erhöhung von Selbstvertrauen und Kontaktfreudigkeit

• Angstzustände

• Verwirrtheit

• Erhöhung von Blutdruck und Herzfrequenz (sympathomimetische Wirkung)

• Verringerung des Durstgefühls

• im Tiermodell: Degeneration serotonerger Neurone

Risiken:

• Hyperthermie: Anstieg der Körpertemperatur auf bis zu 41 Grad C!

• Dehydration durch Flüssigkeitsverlust beim Schwitzen (ohne Durst zu empfinden); potentiell letal selbst bei einmaliger niedriger Dosierung!

• psychische Abhängigkeit (kontinuierliche Abnahme der 5-HT-Bildung in Abwesenheit von MDMA)

• Psychosen

• Schädigung von Gehirn, Leber und Nieren

• erhöhtes Risiko für Personen mit Vorerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, Epilepsie, Diabetes mellitus)

• vereinzelte Todesfälle selbst bei sehr niedrigen Plasmaspiegeln

  (Verunreinigungen? ev. durch PMA oder PMMA -> verzögerter Wirkungseintritt-> verleitet zur Überdosierung -> Atemprobleme, Muskelkrämpfe bis Tod/Koma)

=weißes, kristallines Pulver aus Blättern des Cocastrauches hergestellt

Wirkungsmechanismus:

• Antagonismus an 5-HT2 (Gq) und 5-HT3 (Na+-Kanal) Rezeptoren

• Hemmung

  • spannungsabhängiger Na+ Kanäle (wurde füher als Lokalanästetikum verwendet)

  • der Wiederaufnahme von Serotonin und Dopamin

Wirkungen/ Risiken:

• Betäubung von

  • Hunger-,

  • Durst-,

  • Kälte und

  • Müdigkeitsgefühlen

• intensives Gefühlsempfinden, Euphorie, Rede- und Bewegungsdrang, übersteigertes Selbstwertgefühl

• Angstzustände und Depressionen als letzte Phase des Cocainrausches

• stark ausgeprägte psychische Abhängigkeit (Überexpression von ΔFosB im N-accumbens)

• Gefahr tiefer Depressionen, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Suizidneigung

• verstärkte Bereitschaft zu Gewalttätigkeiten und Aggressionshandlungen

• geringe Letalität wenns alleine konsumiert wird