Das Herz hat die Aufgabe, das ihm aus den Körper- und Lungenvenen zufließende Blut in das arterielle System des kleinen und großen Blutkreislaufs zu pumpen mittels rhythmischer Kontraktionen (Systole) und Erschlaffung (Diastole).

1. Dies geschieht durch eine autonome Erregungsbildung am Sinusknoten im rechten Vorhof über spezielle Schrittmacherzellen.

   -> Aus der Erregungsbildung durch den Sinusknoten resultiert die Herzfrequenz (Chronotropie).

2. Die Erregung breitet sich über das Vorhofmyokard aus und gelangt zum AV-Knoten (Atrio-ventri-kular Knoten). Dieser fungiert als „Nadelöhr“ und verringert somit die Geschwindigkeit der Erregungsleitung, sodass die Kammerkontraktion erst nach Beendigung der Vorhofsystole beginnen kann.

   -> Der AV-Knoten bestimmt somit die Überleitungsgeschwindigkeit (Dromotropie).

3. Von dort aus breitet sich die Erregung über die His-Bündel zum linken und rechten Kammerschenkel aus bis zu den Purkinje Fasern (Endaufzweigungen), die in das Arbeitsmyokard übergehen.

   -> Es kommt zur Kontraktion der Herzmuskelzellen (Kontraktilität bzw. Inotropie) und zur Austreibung des Blutes aus

   • dem linken Ventrikel in die Aorta bzw.

   • aus dem rechten Ventrikel in die Lungenarterien.

es gibt noch:

• bathmotrop (=Erregungsschwelle)

• lusitrop (=Relaxationsfähigkeit????)

Es werden 4 Phasen der Herzarbeit unterschieden:

• Anspannungs- und Austreibungsphase = Systole (Kontraktionsphase)

• Erschlaffungs- und Füllungsphase = Diastole (Relaxationsphase)

Die Diastple dauert länger als die Systole. Mit zunehmender Herzfrequenz nimmt die Diastolendauer ab.

Jeder Anspannungsphase (Beginn Systole) geht eine Füllungsphase (Ende Diastole) voraus, wodurch die Ventrikel mit ca. 140 ml Blutgefüllt sind.

1. Anspannungsphase (=isovolumetrische Kontraktion): Alle Klappen sind geschlossen. Der Druck in den Ventrikel stiegt durch Kontraktion des Myokards bei gleichbleibendem Volumen. Übersteigt der Druck in den Kammern den Druck in der Aorta (ca. 80 mm Hg) und in der Lungenschlagader öffnen die Taschenklappen (l: Aortenklappe, r: Pulmonalklappe) und die Austreibungsphase beginnt.

2. Austreibungsphase: Der Herzmuskel kontrahiert maximal (ca. 120 mm Hg) und das Blut (ca. 70 ml Schlagvolumen) gelangt über die Aorta/ Lungenarterie in den großen Körperkreislauf und in den kleinen Lungenkreislauf.

   Am Ende der Austreibungsphase führt der Druckabfall im Ventrikel zum Verschluss der Taschenklappen.

3. Entspannungsphase (= isovolumetrische Relaxation): Alle Klappen sind wieder geschlossen und es kommt zu einer Erschlaffung des Myokards bei gleichbleibendem Volumen. Der intraventrikuläre Druck fällt rasch bis zum Erreichen der Vorhofdrücke ab.

4. Füllungsphase: Ist der Druck in den Vorhöfen größer als in den Ventrikeln öffnen die Segelklappen (l: Mitralklappe, r: Trikuspidalklappe) und das Blut fließt aus den Vorhöfen in die Kammern, bis der Druck in den Vorhöfen überschritten wird und die Segelklappen wieder schließen. Es beginnt erneut die Anspannungsphase.

Aus dem linken Ventrikel wird sauerstoffreiches Blut in die Aorta gepumpt (verzweigt sich in Arterien, Arteriolen, Kapillaren) und außerdem versorgt das Herz sich selbst über 2 Koronararterien (entspringen der Aorta, werden in der Diastole durchblutet).

In den Kapillaren findet der Gasaustausch statt und diese gehen über in das venöse System (Kapillaren, Venolen, Venen).

Die Vena cava (superior und inferior) bringt das venöse Blut von den Organen und Extremitäten (Kopf, Gehirn, Arme, Leber, Niere, Milz, GI-Trakt, Stamm, Beine) zurück zum Herz (in den rechten Vorhof).

Über den rechten Ventrikel gelang das sauerstoffarme Blut über die Aorta pulmonalis zur Lunge, wo erneut Gasaustausch stattfindet und das sauerstoffreiche Blut gelangt über die Vena pulmonalis in das linke Atrium (Vorhof).

Die Herzklappen öffnen nur in eine Richtung und die Öffnung erfolgt passiv durch die jeweiligen Druckverhältnisse in den angrenzenden Räumen.

Durch die Ventil-funktion der Herzklappen wird die rhythmische Kontraktion des Herzens zu einer Pumpfunktion mit gerichtetem Ausstrom. Außerdem verhindern die Herzklappen den Rückstrom des Blutes aus der Lungenschlagader und der Aorta.

Einlassventile zwischen Vorhof und Kammer = Segelklappen

• zwischen rechten Vorhof und rechter Herzkammer = Trikuspidalklappe

• zwischen linken Vorhof und linker Herzkammer = Mitralklappe = Bikuspidalklappe

Auslassventile zwischen den Kammern und der Lungenschlagader/bzw. der Aorta = Taschenklappen

• zwischen der rechten Kammer und der Lungenschlagader = Pulmonalklappe

• zwischen der linken Kammer und der Aorta = Aortenklappe

Herzzeitvolumen/Cardiac Output/Herzminutenvolumen

= Das Blutvolumen Blutvolumen, welches pro Zeiteinheit vom Herz transportiert wird.

Herzzeitvolumen (l/min) = Schlagvolumen (l) * Herzfrequenz (Schläge pro min)

In Ruhe liegt das HZV bei ca. 5 l/min.

Bei Belastung kann es durch Steigerung des Schlagvolumen und der Herzfrequenz bis auf 15 l/min ansteigen und bei Hochleistungssportlern auf 25 l/min.

Schlagvolumen (=Auswurfvolumen aus Kammern)

Unterschiede:

Arbeitsmyokard:

1. stabiles Ruhepotential bei ca. -90 mV, Schwelle von -70 mV muss erreicht werden zur Erregungsbildung

2. durch eine vom Sinusknoten/AV-Knoten ankommende Erregung: Öffnung von spannungsabhängigen Na+ Kanälen -> steiler Aufstrich mit initialer Spitze (Overshoot) bei ca. 30 mV (rasche Inaktivierung von Na+ Kanälen)

3. zeitversetzte Öffnung von spannungsabhängigen L-Typ Ca2+ Kanälen -> Ca2+ Einstrom, langes von Ca2+ getragenes Plateau, langsame Inaktivierung der Ca2+ Kanäle

4. Öffnung von spannungsabhängigen K+ Kanälen -> K+ Ausstrom und Repolarisation

1. stabiles Ruhepotential

Arbeitsmyokard: AP dauert ca. 180-400 ms abhängig von der Herzfrequenz, mit dem Plateau beginnt die Refraktärzeit, durch die eine Störung der Herzfunktion durch zu frühe Wiedererregung unterbunden wird

• Absolute Refraktärphase: keine Erregung möglich

• Relative Refraktärphase: Schwelle für die Depolarisation ist erhöht, stärkere Erregung notwendig

Während der Refraktärzeit kann es in erregbaren Zellen (Muskel- und Nervenzellen)

• nicht (absolute Refraktärzeit)

• oder nur bedingt (relative Refraktärzeit, höhere Depolarisationsschwelle)

zur Bildung eines erneuten Aktionspotentials kommen.

Nervenzellen

• Die Refraktärzeit dient dazu, dass das AP nicht rückläufig wird, sondern sich nur in eine Richtung ausbreitet.

• Dauer 1-2 ms

• AP wird durch öffnen spannungsaabhängiger Na+-Kaäle ausgelöst. schließen sich wieder und sind dann inaktiviert, geschlossen und nciht sofort wieder bereit sich zu öffnen. Ist erst wieder möglich wenn sie sich im aktivierbaren, geschlossenen Zustand befinden

  
  

Arbeitsmyokard

• die Refraktärzeit verhindert eine Störung der Herzfunktion durch zu frühe Wiedererregung.

  Die lange Dauer des AP am Arbeitsmyokard kommt durch ein langes Ca2+-getragenes Plateau zustande und ermöglicht eine ausreichende Füllung der Ventrikel, bevor es durch eine erneute Erregung wieder zur Kontraktion kommt. Es schützt vor einer zu schnellen und unkoordinierten Kontraktion des Herzens.

• ca. 180-400 ms (abhängig von der Herzfrequenz).

• Schwelle muss erreicht werden für Erregungsbildung. Diese Erregung stammt vom Sinus/AV-Knoten. Dann schneller Aufstrich durch spannungsabhängige Na+-Kanäle.

  lange Ca2+ getragene Plateauphase durch geöffnete Ca2+-Kanäle

  Repolarisation durch K+Ausstrom durch K+-Kanäle

  Ruhepotential

= nicht selektiver If-Blocker

Ivabrandin blockiert die funny currents (If, HCN), welche maßgeblich an der autonomen Erregungsbildung am Sinusknoten beteiligt sind

=> die Herzfrequenz sinkt ohne dass andere Parameter (inotropie, …) beeinflussst werden.

Indikation:

chronisch stabile Angina pectoris

bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation von ß-Blockern

Autonome Erregungsbildung am Sinusknoten

Am Sinusknoten (rechter Vorhof) findet die autonome Erregungsbildung des Herzens statt. Spezielle Schrittmacherzellen sind zur spontanen, diastolischen Depolarisation befähigt, wodurch kontinuierlich AP generiert werden, sofort nach Repolarisationsende.

Durch die Hyperpolarisation (ca- -80 mV) werden HCN-Kanäle (Hyperpolarisation-activated cyclic nucleotide gated cation channels, funny currents) aktiviert, wodurch es zu einem Na+ Einstrom und einem langsamen Anstieg des Potentials kommt.

Bei -70 mV öffnen spannungsabhängige T (transient)-Typ Ca2+ Kanäle, welche durch Ca2+ Einstrom zur diastolischen Depolarisation beitragen.

Bei einem Potential von ca. -40 mV übernehmen L (longlasting)-Typ Ca2+ Kanäle und es kommt durch Ca2+ Einstrom zur späten diastolischen Depolarisation (ca. 0 mV).

Mit der Inaktivierung der L-Typ Ca2+ Kanäle öffnen spannungsabhängige K+ Kanäle und es folgt Repolarisation durch K+ Ausstrom.

Aus der Erregungsbildung am Sinusknoten resultiert die Herzfrequenz (Chronotropie) und diese kann durch das Vegetativum rauf- und runterreguliert werden, wobei die Effekte durch eine Zu- bzw. Abnahme von cAMP reguliert werden. cAMP reguliert durch direkte Bindung an HCN-Kanäle die Öffnungswahrscheinlichkeit der HCN-Kanäle und damit den Na+ Einstrom.

Regulation der autonomen Erregnungsbildung am Sinusknoten durchs Vegetativum:

Sympathikus (über Nervus sympathikus):

• Gs-gekoppelte ß1-Rezeptoren werden aktiviert,

  • über vermehrte Aktivierung der Adenylatcyclase kommt es zu vermehrter cAMP Bildung, wodurch es zu einem verstärkten Na+ Einstrom an den HCN Kanälen kommt.

  • Es folgt einer Zunahme der Aufstrichsteilheit und Frequenz nimmt zu.

Parasympathikus (über Nervus vagus):

• Gi-gekoppelte M2-Rezeptoren werden aktiviert,

  • dadurch sinkt die Aktivität der Adenylatcyclase (AC) und damit wird weniger cAMP gebildet.

  • Es kommt zur Negativierung des Ruhepotentials durch weniger Na+ Einstrom und Öffnung von K+ Kanälen und K+ Ausstrom.

  • Dadurch kommt es zu einer langsameren diastolischen Depolarisation, einem weniger steilen Aufstrich und die Frequenz sinkt.

Elektromechanische Kopplung im Herzmuskel:

1. Durch eine Erregung vom Sinusknoten öffnen spannungsabhängige Na+ Kanäle -> Depolarisation

2. zeitversetzt öffnen spannungsabhängige Dihydropyridin-Kanäle (DHP; =L-Typ Ca2+ Kanäle) und es folgt ein langsamer Ca2+ Einstrom aus dem EZR (Extrazellularraum).

3. Dadurch erhöht sich die intrazelluläre Ca2+ Konzentration und diese aktiviert eine Ca2+ Freisetzung aus dem Sarkoplasmatischen Retikulum (SR) in den IZR (Intrazellularraum) über den Ryanodin-Rezeptor2.

4. Ca2+ Ionen binden an Troponin und es kommt zu Konformationsänderung wodurch Myosinköpfe an die Aktinfilamente binden können und sich Querbrücken ausbilden -> Kontraktion

5. Beendigung der Muskelkontraktion durch Abnahme der intrazellulären Ca2+ Konzentration:

   • durch Wiederaufnahme von Ca2+ ins SR über SERCA

   • durch Auswärtstransport von Ca2+ in den EZR über indirekt aktive Na+/Ca2+-Austauscher und Ca2+ ATPasen

Einfluss des Vegetativums auf die Kontraktilität (Inotropie):

Parasympathikus hat nur Einfluss auf das Vorhofmyokard und Sympathikus auf Vorhof- und Ventrikelmyokard.

Sympathikus (N. sympathikus):

• Stimulation von Gs-gekoppelten ß1-Rezeptoren -> AC wird verstärkt aktiviert, cAMP vermehrt produziert, PKA wird aktiviert -> durch PKA-vermittelte Phosphorylierung diverser Targets gesteigerte Kontraktilität

  • Ryanodin-Rezeptoren und L-Typ-Ca2+ Kanäle

    -> Erhöhte Öffnungswahrscheinlichkeit und Erhöhung des Ca2+ Einstroms aus dem SR (Ryr) und dem EZR (L-Typ-Ca2+-Kanal),

    => mehr Ca2+ steht für die Muskelkontraktion zur Verfügung

  • Troponin

  • Phospholamban (ist assoziiert mit SERCA am SR): mehr Ca2+ wird ins SR aufgenommen und steht für nächste Kontraktion bereit

Parasympathikus (N. vagus): NUR VORHÖFE

• Stimulation von Gi-gekoppelten M2-Rezeptoren führt zu Abnahme der Kontraktilität der Vorhofmuskulatur (negativ inotrop)

• durch verminderte PKA-vermittelte Phosphorylierung und damit zu einer Abnahme der intrazellulären Ca2+ Konzentration bei der elektromechanischen Kopplung

Herzmuskulatur:

1. vom Sinusknoten ankommende Erregung löst Öffnung von spannungsabhängigen Na+ Kanälen & Na+ Einstrom aus.

2. Durch die Positivierung des Membranpotentials öffnen zeitversetzt L-Typ Ca2+ Kanäle und es kommt zu Ca2+ Einstrom vom EZR in den IZR.

3. Dieser ist das Triggersignal für den Ca2+ Einstrom aus dem SR in den IZR über Öffnung der Ryanodinrezeptoren (RYR2) am SR.

   (DHP hier als spannungsabhängiger Ca2+ Kanal, daher wirken Ca2+ Blocker nur am Herzen)

Skelettmuskulatur:

1. Durch Bindung von ACh an N-Cholinozeptoren an der motorischen Endplatte kommt es durch Öffnung von spannungsabhängigen Na+ Kanäle -> Na+ Einstrom und somit zu einer Depolarisation der Endplattenmembran.

2. Die Erregung breitet sich aus und wird von Dihydropyridin (DHP) - Rezeptoren im T-System registriert (hier als Spannungssensoren).

   Es kommt zur Konformationsänderung und zum direkten Kontakt von DHP-Rezeptoren mit Ryanodinrezeptoren des SR. Dadurch öffnen die Ryanodinrezeptoren und es kommt zur Ca2+ Freisetzung aus dem SR in den IZR.

weitere elektromechanische Kopplung gleich: Ca2+ bindet an Troponin, Myosin bindet an Aktin, Querbrückenzyklus und Kontraktion

HZV (l/min) = Schlagvolumen (l) * Herzfrequenz (Schläge/min)

Die Herzleistung kann über das Herzzeitvolumen durch kurz- und mittelfristige Mechanismen angepasst werden.

Kurzfristig -> Frank-Sterling-Mechanismus:

intrakardiale Anpassung des Schlagvolumens an eine veränderte Ventrikelfüllung (verursacht u.a. durch Veränderung der Körperposition)

->Vorlast/ Preload = durch Kammerfüllung passiv entstandene enddiastolische Wandspannung (venöses Blutangebot)

Durch ein erhöhtes venöses Blutangebt kommt es zu erhöhtem Venendruck und vermehrter Füllung des Ventrikels -> stark gedehnte Herzmuskelfasern sind zu einer stärkeren Verkürzung und somit höheren Auswurfleistung befähigt -> größeres Schlagvolumen und gleichbleibender Herzfrequenz

->Nachlast/ Afterload = in Ventrikelsystole aktiv entwickelte Wandspannung zur Überwindung des Aorten-/ Pulmonaldrucks (jener Druck der direkt hinter dem Herzen in der Aorta vorliegt)

Durch eine erhöhte Nachlast kommt es zu verringertem Schlagvolumen und es bleibt mehr Restvolumen im Ventrikel, beim nächsten Zyklus kommt es somit zu einer größeren diastolischen Füllung, dadurch zu einer erhöhten Vorlast und das Schlagvolumen des Herzens wird wieder erhöht durch verstärkte Kontraktion der Herzmuskelfasern

(2 Herzzyklen werden zur Kompensation benötigt)

Mittelfristig:

Erhöhung der Herzfrequenz und der Kontraktilität und damit des Herzzeitvolumens durch Sympathikusaktivierung.

Durch Abnahme des HZV wird Noradrenalin freigesetzt, welches an Gs-gekoppelte ß1-Rezeptoren bindet. Es folgt eine erhöhte Aktivität der Adenylatcyclase wodurch mehr cAMP gebildet wird und die Aktivierung der Proteinkinase A.

• cAMP bindet an die HCN Kanäle und erhöht deren Öffnungswahrscheinlichkeit, stärkerer Na+ Einstrom (steilerer Aufstrich, frühere Depolarisation) -> positiv chronotrop (erhöhte Herzfrequenz)

• PKA phosphoryliert zahlreiche Targetproteine (Troponin, Phospholamban, L-Typ Ca2+ Kanäle, Ryanodinrezeptoren) wodurch mehr Ca2+ für die Kontraktion bereitgestellt wird -> positiv inotrop (erhöhte Kontraktilität)

Noradrenalin und Adrenalin sind natürliche Sympathomimetika und unterscheiden sich durch ihrer Rezeptorselektivität an adrenergen Rezeptoren:

Noradrenalin:

wirkt v.a. auf alpha 1,2 und beta1-Rezeptoren und führt zu einer

• gesteigerten Herzarbeit/Kontraktilität

• erhöhter Herzfrequenz

• Vasokonstiktion

• Renin-Sekretion

=>Blutdruckerhöhung

Die Höhe des Blutdrucks wird bestimmt durch die Weite der Widerstandgefäße, dem intravasalen Volumen und dem HZV. Noradrenalin führt zur Erhöhung des Blutdrucks durch

die Blutdruckerhöhung wird durch Pressorrezeptoren registriert und der N. Vagus steuert refeltorisch dagegen -> refelektorische Bradikardie

HZV↑ und MAW↑, aber Reflexbradykradie

Adrenalin:

wirkt auf alpha und beta Rezeptoren.

HZV↑ -> aterieller Blutdruck↑

peripherer Widerstand sinkt -> diastolischer Blutdruck sinkt (beta2)

=>der MAB bleibt weitgehend unverändert ->keine reflektorische Bradykardie

über Gs-gekoppelte ß2-Adrenorezeptoren -> AC↑ -> cAMP↑ -> PKA -> eine Relaxation der glatten Muskulatur

Über erhöhte Aktivität der Adenylatcyclase, mehr cAMP, Aktivierung der Proteinkinase A:

• cAMP fördert die Ca2+ Aufnahme ins SR

• PKA phosphoryliert die Myosinleichtkettenkinase und inaktiviert sie dadurch (keine Bindung von Myosin an Aktin)

• PKA inhibiert den GTP-exchange Faktor für Rho bzw. hemmt Rho direkt, Myosinphosphatase kann Myosin dephosphorylieren

Über Sympathikusaktivierung (N. Sympathikus):

NA bindet an Gs-gekoppelten ß1 Rezeptor -> Adenylatcyclase ↑ -> cAMP ↑->cAMP aktiviert als allosterischer Regulator PKA, diese phosphoryliert zahlreiche Targets (Troponin, Phospholamban, Ryanodin-Rezeptor, L-Typ-Ca2+ Kanäle)

• PKA-vermittelte Phosphorylierung diverser Targets =>gesteigerte Kontraktilität/ POSITIV INOTROP

  • Ryanodin-Rezeptoren und L-Typ-Ca2+ Kanäle

    Die Rad-UE wird phosphorylierunt und diffundiert ab -> Aktivierung der L-Typ-Ca2+ Kanäle

    • Erhöhte Öffnungswahrscheinlichkeit und dadurch Erhöhung des Ca2+ Einstroms aus dem SR (Ryr2) und dem EZR (L-Typ-Ca2+-Kanal),

    => mehr Ca2+ steht für die Muskelkontraktion zur Verfügung

  • Troponin

  • Phospholamban (ist assoziiert mit SERCA am SR):

    • im desphorphorylierten Zustand hemmt es die in der SR-Membran verankerte SERCA.

    • Wenn es phosphoryliert ist -> mehr Ca2+ wird ins SR aufgenommen und steht für nächste Kontraktion bereit 

  
  

Die Herzfunktion wird bestimmt durch

• die Herzfrequenz (Chronotropie),

• die Überleitungsgeschwindigkeit am AV-Knoten (Dromotropie) und

• die Kontraktilität der Herzmuskelfasern (Inotropie).

• (bathmotropie und lusitropie)

  
  

Diese Funktionen können über das Vegetativum beeinflusst werden, wobei der

• Parasympathikus über den Nervus Vagus nur die Vorhöfe innerviert

  • Sinus, AV, (Vorhofmyokard)

• und der Sympathikus über den Nervus Sympathikus das gesamte Herz.

  • Sinus, AV, Vorhof- und Kammermyokard

Chronotropie: durch autonome Erregungsbildung am Sinusknoten im rechten Vorhof werden kontinuierlich AP generiert, daran beteiligt sind HCN Kanäle, spannungsabhängige Ca2+ Kanäle vom L- und T-Typ und spannungsabhängige K+ Kanäle

Dromotropie: Der AV-Knoten drosselt die Geschwindigkeit der Erregungsleitung, sodass die Kontraktion des Vorhofmyokards abgeschlossen ist, bevor die Kontraktion der Ventrikel beginnt

Inotropie: kommt die Erregung beim Arbeitsmyokard an folgt eine Kontraktion der Herzmuskelzellen

Einfluss des Vegetativums (siehe oben):

Mögliche Anpassungen der Herzleistung betreffen das Herzzeitvolumen (HZV) und die Koronardurchblutung.

1. kurzfristige Anpassung des Schlagvolumens an eine veränderte Ventrikelfüllung über Frank Sterling Mechanismus (intrakardialer Anpassungsmechanismus) -> durch erhöhte Vorlast (erhöhtes venöses Blutangebot) vermehrte Ventrikelfüllung, Muskelfasern können stärker kontrahieren -> höheres Schlagvolumen bei gleichbleibender Frequenz

1. Steigerung der Chronotropie (auch Inotropie und Dromotropie) und darüber zu einem gesteigerten HZV (Herz-Zeit-Volumen) über Sympathikusaktivierung: NA stimuliert Gs-gekoppelte ß 1 Rezeptoren (Signaltransduktion siehe oben)

   • cAMP Bindung an HCN Kanäle (positiv chronotrop)

   • Phosphorylierung von Targetproteinen durch PKA (positiv inotrop, dromotrop)

1. Gesteigerte Koronardurchblutung: Herzmuskel hat bereits in Ruhe hohen Sauerstoffbedarf und extrahiert 60-75% des Sauerstoffs aus dem arteriellen Blut.

   Bei Belastung kann der Bedarf nicht durch eine erhöhte Extraktion, sondern durch eine Erhöhung der Durchblutung (=Koronarreserve) gedeckt werden -> Durchblutung kann um das 5-fache der Ruhedurchblutung gesteigert

   Metabolische Autoreg. (A2) + beta2

Herzmuskel hat einen hohen Sauerstoffbedarf, extrahiert in Ruhe 60-75% des Sauerstoffs aus dem arteriellen Blut der beiden Koronararterien. Somit kann ein durch Belastung gesteigerter Bedarf nicht durch eine gesteigerte Extraktion gedeckt werden, sondern durch eine Erhöhung der Koronardurchblutung = Koronarreserve

-> Steigerung der Durchblutung bis auf das 5fache der Durchblutung in Ruhe

 = die Differenz zwischen Ruhe - und Maximaldurchblutung

Der Koronarfluss wird bestimmt durch

• Perfusionsdruck (Druckdifferenz zwischen Arterie und dem des durchbluteten Gewebes),

• Diastolendauer,

• Koronarwiderstand.

Der Koronarwiderstand ist umgekehrt proportional zum Koronarfluss und wird bestimmt durch eine extravasale und intravasale Komponente

• vasale Komponente: Tonus der Koronargefäße bestimmt durch Adenosin, NO, Vegetativum

• extravasale Komponente: myokardiale Wandspannung (intramuraler Druck in der Ventrikelwand), während Systole hoch und während Diastole niedrig („diastolisches Fenster“ für die Koronardurchblutung)

Siehe Koronarreserve: gesteigerte Koronardurchblutung bei Belastung

Koronarfluss bestimmt durch

• Perfusionsdruck,

• Diastolendauer,

• Koronarwiderstand

Adenosin-vermittelte Koronardilatation bei niedrigem O2-Partialdruck:

durch Abnahme des O2-Partialdrucks, Abnahme in der oxidativen Phosphorylierung, verminderte ATP-Synthese

-> Akkumulation von Adenosin

1. Adenosin wird aus der Herzmuskelzelle sezerniert

2. Adenosin aktiviert in der koronaren Gefäßmuskelzelle durch Bindung an Gs-gekoppelte A2-Rezeptoren eine cAMP-vermittelte Vasodilatation

3. =>Durchblutung und damit das O2 Angebot ist erhöht

Dipyridamol zählt zu den Thrombozytenaggregationshemmern und sollte nicht bei KHK (Koronare Herzkrankheit) verabreicht werden.

Dipyridamol bewirkt keine verbesserte Durchblutung, sondern „Coronary Stealing“ (Durchblutung wird umgeleitet von Teilen wo eine Minderdurchblutung besteht zu gut durchbluteten Bereichen). Somit werden poststenotischen Bereichen (Bereiche nach einer Verengung im Koronargefäß) noch schlechter durchblutet.

=> ist Kontrainduziert

Dipyridamol = ein spezifischer Blockre von Adenosin-Transportern (hemmt Adenosinwierderaufnahme in Kardiomyozyten)

NO Pharmaka bewirken jedoch durch Dilatation der zuführenden Gefäße eine Erhöhung der gesamten Durchblutung.

Regulierung der intrazellulären Ca2+-Konzentration:

Zur Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration kommt es über Gq-gekoppelte Rezeptoren und den CRAC (Calcium-release activated channel)-Signaltransduktionsweg (STIM/Orai).

• Agonisten wie Histamin/ Acetylcholin stimulieren Gq-gekoppelte Rezeptoren

• PI Turnover (PIP2 zu IP3 und DAG), IP3 (Inositol-1,4,5-triphosphat) bindet an IP3-Kanäle (Ca2+ Kanäle) und es kommt zu Ca2+ Ausstrom aus dem SR in den Intrazellularraum

• Ca2+ Abnahme im SR wird durch STIM Proteine registriert, oligomerisieren, interagieren mit Orai-Kanälen in der Zellmembran, Ca2+ Einstrom aus dem EZR

Abnahme der intrazellulären Ca2+ Konzentration durch:

• aktive Wiederaufnahme von Ca2+ ins SR über SERCA

• Auswärtstransport von Ca2+ in den EZR über Ca2+ ATPasen

• Auswärtstransport über indirekt aktive Na+/Ca2+ Austauscher, wobei der Na+ Gradient über die Na+/K+ ATPase aufrechterhalten wird

Wesentliche Unterschiede zum Herzmuskel:

• SR ist nur schwach ausgeprägt, Ca2+ Konzentration reicht nicht aus für Muskelkontraktion

• CRAC Signaltransduktionsweg wird aktiviert und ist letztendlich ausschlaggebend für die ausreichende Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration

• keine spannungsabhängigen L-Typ-Ca2+/Na+ Kanäle

Myokard:

durch eine ankommende Erregung vom Sinusknoten Öffnung von spannungsabhängigen Na+ Kanälen und Na+ Einstrom -> zeitversetzt öffnen spannungsabhängige L-Typ Ca2+ Kanäle und Ca2+ Einstrom aus dem EZR

-> Ca2+ Ionen als Triggersignal für Ryanodinrezeptoren in den Wänden des sarkoplasmatischen Retikulum,

-> Öffnung von Ca2+ Kanälen und Ca2+ Ausstrom aus dem SR in den Intrazellularraum

(Troponin, Myosin an Aktin, Kontraktion)

Glatte Muskulatur:

SR nur schwach ausgeprägt und dessen Ca2+ Freisetzung reicht nicht aus für Kontraktion,

über Stimulation von Gq-gekoppelten Rezeptoren (z.B. α1, H1) -> über Phospholipase C PI-Turnover (Spaltung von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat PIP2 zu Inositol-1,4,5-triphosphat IP3 und Diacylglycerol DAG)

-> gebildetes IP3 bindet an IP3-Kanäle des SR

-> Ca2+ Ausstrom in den IZR, wird von STIM Proteinen registriert, oligomerisieren, interagieren mit Orai-Kanälen (Speicherregulierte Ca2+ Kanäle) in der Zellmembran,

-> Orai öffnen und Ca2+ Einstrom aus dem EZR

(Calmodulin, MLKK, Myosin an Aktin, Kontraktion)

Glatte Muskulatur:

SR nur schwach ausgeprägt und dessen Ca2+ Freisetzung reicht nicht aus für Kontraktion,

über Stimulation von Gq-gekoppelten Rezeptoren (z.B. α1, H1) -> über Phospholipase C PI-Turnover (Spaltung von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat PIP2 zu Inositol-1,4,5-triphosphat IP3 und Diacylglycerol DAG)

-> gebildetes IP3 bindet an IP3-Kanäle des SR

-> Ca2+ Ausstrom in den IZR, wird von STIM Proteinen registriert, oligomerisieren, interagieren mit Orai-Kanälen (Speicherregulierte Ca2+ Kanäle) in der Zellmembran,

-> Orai öffnen und Ca2+ Einstrom aus dem EZR

(Calmodulin, MLKK, Myosin an Aktin, Kontraktion)

Skelettmuskulatur:

Bindung von Acetylcholin an N-Cholinozeptoren an der Motorischen Endplatte (=ein Liganden-gesteuerter Ionenkanal). Wenn ausreichend Ionen eingeströmt sind (lokale Depolarisation) kommt es zur Öffnung spannungsabhängiger Na+ Kanäle

-> Depolarisation des Sarkolemm

-> Erregung breitet sich aus bis ins T-System,

-> aktiviert dort die Dihydropyridinrezeptoren

-> interagieren direkt mit den Ryanodinrezeptoren des SR

-> Öffnung und Ca2+ Freisetzung aus dem SR (reicht aus für Kontraktion)

(Troponin, Myosin an Aktin, Kontraktion)

Elektromechanische Kopplung der glatten Muskulatur und der Skelett-/Herzmuskulatur unterscheiden sich grundlegend.

-Signaltransduktion siehe oben:

Agonisten wie Histamin/NA stimulieren Gq-gekoppelte Rezeptoren (H1, α1), Phospholipase C PI Turnover, IP3 bindet IP3 Kanäle des SR, Ca2+ Ausstrom in IZR, STIM interagiert mit Orai, Ca2+ Einstrom aus dem EZR -> Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration

-je 4 Ca2+ binden an Calmodulin, Ca-Calmodulin-Komplex aktiviert die Myosinleichtkettenkinase, diese phosphoryliert Myosin-LK wodurch es mit Aktin eine Querbrücke ausbilden kann -> Kontraktion

Ca-aus EZR ist wesentlich!

Unterschied zu Herzmuskulatur:

Elektromechanische Kopplung:

• durch Öffnung von spannungsabhängigen Na+ Kanälen durchAktionspotential von Schrittmacherzellen (Na+ Einstrom) -> öffnen von spannungsabhängigen L-Typ Ca2+ Kanäle (DHPR) -> Ca2+ Einstrom und dadurch Aktivierung von Ryanodinrezeptoren (RyR2) im SR -> Ca2+ Ausstrom aus dem SR in den IZR

• Ca2+ bindet an Troponin, Konformationsänderung von Troponin und Tropomyosin, Myosinköpfe können aus Aktin binden, Querbrückenzyklus, Kontraktion

Ca aus SR ist wesentlich für Kontratktion

Ca sus EZR dient als Reiz

Die aktive Relaxation wirkt der Kontraktion entgegen und der daraus resultierende Status wird als Tonus bezeichnet. (ist ein “Kräftemessen”)

Mechanismen der Relaxation sind alle Vorgänge, die

• zu einer Abnahme der Ca2+ Konzentration führen und

• die Dephosphorylierung der Myosin-LK durch die Myosinleichtkettenphosphatase fördern.

Abnahme der Ca2+ Konzentration durch:

• SERCA (Sarkoplasmatisches Retikulum Ca2+ ATPase): nimmt Ca2+ aktiv wieder ins SR auf

• Na+/Ca2+ Austauscher

  1 Ca raus (EZR)

  3 Na rein (IZR)

  = indirekt aktiv (nutzt Na-Gradienten der duch Na/K-ATPase augebaut wird)

• Ca-ATPase (aus IZR nach EZR)

Durch die Abnahme der intrazellulären Ca2+ Konzentration löst sich Ca2+ von Calmodulin -> keine Aktivierung der Myosinleichtkettenkinase, Phosphorylierung von Myosin bleibt aus, keine Interaktion mit Aktin möglich

Dephosporylierung der MLK

Das phosphorylierte Myosin wird durch die Myosinphosphatase dephosphoryliert und geht in den inaktiven Zustand über -> Abnahme des Tonus der glatten Muskulatur

Die aktive Relaxation wirkt der Kontraktion entgegen und der daraus resultierende Status wird als Tonus bezeichnet. (ist ein “Kräftemessen”)

Mechanismen der Relaxation sind alle Vorgänge, die:

• zu einer Abnahme der Ca2+ Konzentration führen

• die dephosphorylierte Form der Myosin-LK fördern

Abnahme der Ca2+ Konzentration durch:

• SERCA (Sarkoplasmatisches Retikulum Ca2+ ATPase): nimmt Ca2+ aktiv wieder ins SR auf

• Na+/Ca2+ Austauscher

  1 Ca raus (EZR)

  3 Na rein (IZR)

  = indirekt aktiv (nutzt Na-Gradienten der duch Na/K-ATPase augebaut wird)

• Ca-ATPase (aus IZR nach EZR)

Durch die Abnahme der intrazellulären Ca2+ Konzentration löst sich Ca2+ von Calmodulin -> keine Aktivierung der Myosinleichtkettenkinase, Phosphorylierung von Myosin bleibt aus, keine Interaktion mit Aktin möglich

Hohes Ausmaß der dephosporylierten Form der MLK

Wenn MLK dephosphoryliet ist kann kein Querbrückenzyklus stattfinden -> Tonus der glatten Muskulatur sinkt.

• Myosinphosphatase dephosphoryliert MLK

  Wenn sie aktiver ist-> Relaxation

  MLKP wird durch PKG gefördert

• MLKK phosphoryliert MLK

  wenn sie in iherer Aktivität gehemmt wird -> Relaxation

  MLKK wird durch PKA gehemmt

Beeinflussung:

->durch Erhöhung der intrazellulären cGMP Konzentration über partikuläre oder lösliche Guanylatcyclasen wird die Aktivität der Myosinleichtkettenphosphatase über die cGMP-abhängige Kinase I gefördert

->direkte Relaxation durch verschiedene Pharmaka:

• Ca2+ Kanalblocker (z.B. Amlodipin): hochaffine Bindung an α1 Untereinheit des L-Typ-Ca2+-Kanals, hemmt Ca2+ Einstrom

• NO-Pharmaka (z.B. ISDN): ahmen die körpereigene NO-vermittelte Relaxation nach

• Phosphodiesterasehemmer: hemmen den Abbau von cAMP bzw. cGMP, vermitteln über PKA (Proteinkinase A, cAMP) und cGKI (cGMP abhängige Proteinkinase G, cGMP) Effekte, die die Relaxation fördern

• ß2-Agonisten (z.B. Salbutamol): über Gs-gekoppelte Signaltransduktionskaskade Aktivierung von PKA

• Rho-Kinase-Inhibitoren (z.B. Fasudil): Rho Kinase inaktiviert die Myosinphosphatase durch Phosphorylierung, diese Inaktivierung wird gehemmt

Nur wenn Myosin im glatten Muskel phosphoryliert vorliegt, kann es mit Aktin interagieren und eine Querbrücke ausbilden und es kommt zur Kontraktion (wenn dephosphoryliert = inaktiv)

Phosphorylierung und damit Kontraktion der glatten Muskulatur wird über die Myosinleichtkettenkinase (MLKK) vermittelt, deren Aktivität wird durch Ca2+ gebundenes Calmodulin (aktiviert) oder Proteinkinase A (PKA, inaktiviert) reguliert.

• Aktivierung der MLKK durch Bindung von Ca2+ an Calmodulin bei hoher intrazellulärer Ca2+ Konzentration

  Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konz. durch Agonismus an Gq-gekoppelte Rezeptoren und spannungsabhängige L-Typ-Ca2+ Kanäle (CRAC Signaltransduktionsweg)

• außerdem Ca2+ Sensitivierung: über Stimulierung von Gq-gekoppelten Rezeptoren kommt es über G12/13 zu einer Aktivierung von Rho und somit der Rho-Kinase -> Inaktivierung der Myosinphosphatase (für Relaxation)

• Inaktivierung der MLKK durch PKA (phosphoryliert MLKK und inaktiviert sie dadurch)

  gesteigerte Aktivität der PKA durch Stimulierung Gs-gekoppelter-Rezeptoren (z.B. NA an ß2), dadurch erhöhte Aktivität der Adenylatcyclase und vermehrte Bildung von cAMP-> cAMP aktiviert PKA:

  • hemmt Rho,

  • fördert Ca2+ Aufnahme ins SR,

  • Öffnung von K+ Kanälen,

  • phosphoryliert MLKK

Dephosphorylierung und damit Relaxation der glatten Muskulatur wird über die Myosinphosphatase katalysiert. Diese wird durch die cGMP-abhängige Proteinkinase I (cGKI) aktiviert und durch die Rho-Kinase gehemmt.

• Aktivierung durch cGKI: cGKI wird über die cGMP-Konzentration reguliert, vermehrte Bildung von cGMP aus GTP durch partikuläre und lösliche Guanylatcyclasen (diese werden über Peptidhormone wie ANP/CNP oder über NO aktiviert)

• Inaktivierung durch Rho Kinase: durch Stimulierung von Gq-gekoppelten Rezeptoren (Ca2+ Sensitivierung), Integrinen, Rezeptoren von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren kommt es zur Stimulierung des GTP-exchange Faktors von Rho, dadurch wird GDP durch GTP ausgetauscht und Rho geht in den aktiven Zustand über, Rho aktiviert die Rho-Kinase, welche die Myosinphophatase phosphoryliert und damit in ihrer Aktivität hemmt.

mit Pharmaka oder über Beeinflussung des Vegetativum (Psy/Sy)

• Sym:

  -> Gs -> AC aktiviert -> cAMP steigt -> PKA wird aktiver ->

• Psy:

  -> Gi -> AC inaktiver -> cAMP sinkt -> PKA inaktiver -> keine Phosphorylierung von Ca2+-Kanälen

?????

Die Funktion der Myosinphosphatase in der glatten Muskulatur ist die Dephosphorylierung des Myosins. Dadurch geht Myosin in den inaktiven Zustand über und die Interaktion mit Aktin ist nicht mehr möglich -> Relaxation der glatten Muskulatur und Tonus sinkt

Reguliert wird die Myosinphosphatase durch die cGKI (cGMP abhängige Proteinkinase I, Aktivierung) und durch die Rho-Kinase (Inaktivierung).

• Aktivierung durch cGKI: cGKI wird über die cGMP-Konzentration reguliert, vermehrte Bildung von cGMP aus GTP durch partikuläre und lösliche Guanylatcyclasen (diese werden über Peptidhormone wie ANP/CNP oder über NO aktiviert)

• Inaktivierung durch Rho Kinase: durch Stimulierung von Gq-gekoppelten Rezeptoren (Ca2+ Sensitivierung), Integrinen, Rezeptoren von Zytokinen oder Wachstumsfaktoren kommt es zur Stimulierung des GTP-exchange Faktors von Rho, dadurch wird GDP durch GTP ausgetauscht und Rho geht in den aktiven Zustand über, Rho aktiviert die Rho-Kinase, welche die Myosinphophatase phosphoryliert und damit in ihrer Aktivität hemmt.

Medikamente, die die Wirkung der Myosinphosphatase verstärken (Tonus der glatten Muskulatur sinkt):

• Rho-Kinase-Inhibitoren (Fasudil): hemmt dadurch Phosphorylierung/ Inaktivierung der Myosinphophatase

• Phosphodiesterasehemmer: erhöhen cAMP und cGMP Konzentration (vermehrte Aktivierung durch cGKI, Inaktivierung von MLKK durch PKA)

• NO-Pharmaka: aktivieren lösliche Guanylatcyclasen und somit die cGMP-Bildung (vermehrte Aktivierung von cGKI)

Arzneistoff, der die Wirkung der Myosinphosphatase indirekt hemmt -> Etilefrin (direktes Sympathomimetikum, α1/ß1-Adrenozeptor-Agonist)

• über Stimulierung des Gq-gekoppelten α1-Rezeptors Vasokonstriktion und

• über G12/13 Ca2+ Sensitivierung (= Inaktivierung der Myosinphosphatase über Aktivierung der Rho-Kinase)

Die Rho-Kinase ist an der Regulation der Kontraktion der glatten Muskulatur beteiligt, indem sie die Myosinphosphatase phosphoryliert und somit inaktiviert -> mehr MLK ist phosphoryliert -> verstärkte Kontraktion der glatten Muskulatur, weil Myosin nicht mehr dephosphoryliert wird (Ca2+ Sensitivierung).

Aktivierung der Rho Kinase durch Stimulierung von G12/13-gekoppelten Rezeptoren, Rezeptoren der Wachstumsfaktoren oder Zytokine. ???

Signaltransduktionsweg: Stimulierung des GTP-exchange Faktors von RhoA (kleine GTP-bindende Proteine), Austausch von GDP zu GTP und Aktivierung von RhoA, dieses interagiert mit zahlreichen Targetproteinen u.a. der Rho-Kinase und aktiviert diese

Indikationen: Aktivierung des Rho-Signalwegs an der Pathogenese folgender Erkrankungen beteiligt:

->Koronarspasmen

->cerebrale Vasospasmen

->Hypertonie

->Asthma bronchiale

->erektile Dysfunktion

->endotheliale Dysfunktion (therapeutische Wirkung der Statine (keine Rho-Kinase Hemmer):

• Rho kann nur aktiv werden, wenn es über den lipophilen Anker Isoprenylrest in der Membran verankert ist -> dies kann durch Statine gehemmt werden -> passive Wirkung, da der Mechanismus der Ca2+-Sensitivierung nicht zum Tragen kommt.

• Statine wirken auf Endothelzelle, hemmen die Membranverankerung von Rho, blockiert Cholesterinsynthese bei hohem Cholesterinspiegel/ KHK, ABER: Rhabdomyolyse)

Zugelassener Rho-Kinase-Inhibitor: Fasudil (bei cerebralen Vasospasmen)

1. NO-Pharmaka

   • bei KHK (koronarer Herzkrankheit), eingeschränkt bei Herzinsuffizienz, Spasmen von Gallen- und Harnwegen:

   • ahmen die körpereigene NO-vermittelte Vasodilatation nach, aktivieren lösliche Guanylatcyclasen und somit die cGMP-Bildung (vermehrte Aktivierung von Myosinphosphatase durch cGKI/PKG)

     
     

2. Ca2+-Kanal-Blocker

   • bei Hypertonie und hypertensive Krise, eingeschränkt bei KHK:

   • binden an die porenbildende α1-Untereinheit der L-Typ-Ca2+-Kanäle und unterbinden dadurch den Ca2+ Einstrom

     
     

3. PDE Inhibitoren

   • bei erektiler Dysfunktion, eingeschränkt bei Herzinsuffizienz:

   • hemmen Phosphodiesterasen, dadurch Erhöhung von cAMP und cGMP Konzentration (vermehrte Aktivierung der Myosinphosphatase durch cGKI (cGMP), Inaktivierung von MLKK durch PKA (cAMP))

     
     

4. ß2-Agonisten

   • bei Asthma bronchiale, Tokolyse (u.a.):

   • stimulieren Gs-gekoppelte ß2 Rezeptoren (über Adenylatcyclase, mehr cAMP, Aktivierung von PKA) PKA hemmt MLKK, hemmt RhoA, fördert Ca2+ Aufnahem ins SR und öffnet Kalium-Kanäle

   • Relaxation von Bronchial- und Uterusmuskulatur

     
     

5. Rho-Kinase-Inhibitoren

   • bei cerebralen Vasospasmen: Fasudil

   • die Rho Kinase inaktiviert normalerweise die Myosinphosphatase durch Phosphorylierung, durch Hemmung der Rho Kinase wird die Myosinphosphatase nicht inaktiviert

     
     

6. Theophyllin -> bei Asthma bronchiale: PDE Inhibitor (?)

7. Dihydralazin -> nur in Kombinationstherapie bei Hypertonie, Wirkungsmechanismus unbekannt

8. K+-Kanal-Öffner -> Mittel der 2. Wahl bei Hypertonie: Hyperpolarisation, hemmt Ca2+ Einstrom

NO-Pharmaka, Ca2+ Kanal Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren, ß2-Agonisten, PDE-Inhibitoren (wichtigsten 5)

1. NO-Pharmaka

   • bei KHK (koronarer Herzkrankheit), eingeschränkt bei Herzinsuffizienz, Spasmen von Gallen- und Harnwegen:

   • ahmen die körpereigene NO-vermittelte Vasodilatation nach, aktivieren lösliche Guanylatcyclasen und somit die cGMP-Bildung (vermehrte Aktivierung von Myosinphosphatase durch cGKI/PKG)

     
     

2. Ca2+-Kanal-Blocker

   • bei Hypertonie und hypertensive Krise, eingeschränkt bei KHK:

   • binden an die porenbildende α1-Untereinheit der L-Typ-Ca2+-Kanäle und unterbinden dadurch den Ca2+ Einstrom

     
     

3. PDE Inhibitoren

   • bei erektiler Dysfunktion, eingeschränkt bei Herzinsuffizienz:

   • hemmen Phosphodiesterasen, dadurch Erhöhung von cAMP und cGMP Konzentration (vermehrte Aktivierung der Myosinphosphatase durch cGKI (cGMP), Inaktivierung von MLKK durch PKA (cAMP))

     
     

4. ß2-Agonisten

   • bei Asthma bronchiale, Tokolyse (u.a.):

   • stimulieren Gs-gekoppelte ß2 Rezeptoren (über Adenylatcyclase, mehr cAMP, Aktivierung von PKA) PKA hemmt MLKK, hemmt RhoA, fördert Ca2+ Aufnahem ins SR und öffnet Kalium-Kanäle

   • Relaxation von Bronchial- und Uterusmuskulatur

     
     

5. Rho-Kinase-Inhibitoren

   • bei cerebralen Vasospasmen: Fasudil

   • die Rho Kinase inaktiviert normalerweise die Myosinphosphatase durch Phosphorylierung, durch Hemmung der Rho Kinase wird die Myosinphosphatase nicht inaktiviert

     
     

6. Theophyllin -> bei Asthma bronchiale: PDE Inhibitor (?)

7. Dihydralazin -> nur in Kombinationstherapie bei Hypertonie, Wirkungsmechanismus unbekannt

8. K+-Kanal-Öffner -> Mittel der 2. Wahl bei Hypertonie: Hyperpolarisation, hemmt Ca2+ Einstrom

Sonderfall Blutgefäße: glatte Muskelzellen sind ausgekleidet mit einer Schicht aus Endothelzellen, reguliert zusätzlich den Gefäßmuskeltonus

• über Gs: Relaxation über cAMP,

• über Gq direkt an der Gefäßmuskelzelle: Kontraktion über PI Turnover,

• über Gq und Scherkräfte: Endothel-vermittelte Relaxation, Relaxation über cGMP

Mediatoren, wie

• Prostacyclin (PGI2),

• PGE2,

• C-Typ-natriuretisches Peptid oder

• NO

werden aufgrund verschiedener Stimuli im Endothel gebildet, freigesetzt und lösen eine Relaxation der glatten Muskulatur darunter aus.

Mechanismus am Beispiel von NO:

• Scherkräfte oder eine Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration im Endothel aktivieren die eNOS aktiviert wird.

  • Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration durch Bindung von Agonisten wie Histamin, Bradykinin, Endothelin oder Acetylcholin an Gq-gekoppelte H1/M3-Rezeptoren und Auslösen des PI-Turnover

• NO diffundiert in glatte Muskelzelle und aktiviert lösliche Guanylatcyclasen, GTP wird zu cGMP und cGKI wird aktiviert, diese aktiviert die Myosinphosphatase (und hemmt Rho) und es kommt zu Relaxation der glatten Muskulatur

• Beendigung der Wirkung: cGMP wird durch Phosphodiesterasen (PDE) zu GMP hydrolysiert.

Endotheliale Dysfunktion:

Wenn das Endothel geschädigt ist bleiben die Effekte des Endothels aus,

-> es kommt zu Entzündungen (u.a. durch Zelladhäsionen, Infiltration), Vasokonstriktion, Proliferation, Adhäsion von Plättchen und Thrombose.

Dies führt zu einer Verstärkung meist bereits vorliegender Erkrankungen wie Arthrosen, Herzinsuffizienz, Sklerose.

NO (Bildung: Ca2+/ Scherkräfte, eNOS):

->diffundiert zur glatten Muskelzelle, aktiviert dort lösliche Guanylatcyclasen, wandeln GTP in cGMP um ->cGMP aktiviert die cGMP abhängige Proteinkinase I (cGKI), welche die Myosinleichtkettenphosphatase aktiviert,

Rho hemmt (Rho aktiviert Rho Kinase, welche die MLKP hemmt), zur Senkung der intrazellulären Ca2+ Konzentration beiträgt

CNP (C-Typ-Natriuretisches Peptid):

aktiviert partikulären Guanylatcyclasen, wandeln an ihrer extrazellulären Domäne GTP in cGMP um, aktiviert cGKI (siehe NO)

Prostacyclin

(Prostaglandin, Bildung: durch erhöhte intrazelluläre Ca2+ Konzentration Aktivierung der Phospholipase A2 im Endothel, aktiviert den Arachidonsäuremetabolismus, aus PGH2 PGI2):

bindet an transmembranäre Gs-gekoppelte IP-Rezeptoren, erhöhte Aktivität der Adenylatcyclase, erhöhte cAMP Bildung, cAMP ist allosterischer Modulator der PKA

• PKA hemmt Rho (kleines GTP-bindendes Protein, aktiviert die Rho Kinase, Rho Kinase inaktiviert die Myosinphosphatase, Ca2+ Sensitivierung) und GEF (GTP-exchange-factor) in ihrer Funktion (MLKP für Relaxation)

• phosphoryliert die Myosinleichtkettenkinase und inaktiviert diese dadurch (MLKK für Kontraktion)

• cAMP fördert die Ca2+ Wiederaufnahme ins SR (intrazelluläre Ca2+ Konzentration wird gesenkt)

Aufgaben des Endothels:

-Vasodilatation (NO)

-Thrombolyse (tPA)

-Antiproliferation (NO, PGI2)

-verhindert Plättchenadhäsion (NO, PGI2)

-Lipolyse (baut Lipoproteine ab) um Sklerose vorzubeugen

Folgen einer endothelialen Dysfunktion:

-Entzündung durch Zelladhäsion/ Infiltration (ROS, NFκB)

-Proliferation glatter Muskelzellen (Wachstumsfaktoren)

-Thrombose (TXA2)

-Vasokonstriktion (ROS, TXA2)

-Oxidativer Stress

-erhöhte endotheliale Permeabilität

1. Rauchen

2. Hypertonie

3. geringe Scherbelastung (low shear stress; Relaxation über NO fehlt)

4. Hyperlipidämie

5. Diabetes mellitus

6. Entzündungen

DHH ERS

Herzzeitvolumen (l/min):

Produkt aus Schlagvolumen und Herzfrequenz

Regulation:

kurzfristig über reflektorische Modulation der Aktivität von Parasympathikus und Sympathikus = Barorezeptorreflex: Kontrolle des Blutdrucks über Mechanorezeptoren in den Gefäßwänden (=Barorezeptoren, v.a. in der Aorta, ständiger Feedbackmechanismus zum ZNS)

• bei Blutdruckabfall: Sympathikusaktivierung (exzitatorisch über NA an ß1)

• bei Blutdruckanstieg: Parasympathikusaktivierung (inhibitorisch über ACh an M2)

Weite der Widerstandsgefäße:

muskuläre Arterien und Arteriolen, = peripherer Widerstand, je enger das Gefäß desto höher der Druck

• kurzfristige Regulation über Barorezeptorreflex (Sympathikus/ Parasympathikus (M1 indirekt über NO), senkt und erhöht BD)

• mittel-langfristige Regulation über Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

  Blutdruckerhöhung: über ß1-Adrenozeptoren, verstärkte Freisetzung von Renin aus der Niere, spaltet aus dem Globulin Angiotensinogen (in den Hepatozyten gebildet, sezerniert) Angiotensin I ab, Angiotensin I wird über ACE (Angiotensin-Converting-Enzyme, an den Endothelzellen) zu Angiotensin II (Peptidhormon),

  1. bindet an AT1 Rezeptoren (Gq) in Gefäßen,

  2. ZNS,

     • bewirkt ADH (antidiuretisches Hormon)-Freisetzung aus Hypophyse

     • Durst und Salzappetit

  3. Niere

     • Nebennierenrinde (Aldosteron-Freisetzung)

     • Nierentubuli -> Na und Wasser retention????

       
       

     => ADH und Angiotensin II wirken vasokonstriktorisch und Retention von Wasser -> Blutdruckanstieg

intravasales Volumen:

Plasmavolumen, je größer das Volumen desto größer der Druck

• kurzfristige Regulation über ANP (atriales natriuretisches Peptid, Diurese/ Natriurese): wird bei verstärkter Dehnung des linken Vorhofs aus den Kardiomyozyten freisetzt,

  • senkt die Freisetzung von Renin und Aldosteron,

  • steigert die GFR und

  • fördert die renale Wasser- und Na+-Ausscheidung,

  • löst durch Stimulierung partikulärer Guanylatcyclasen Vasodilatation aus (durch cGMP Aktivierung cGKI und dadurch Myosinphosphatase)

    => senkt BD

• langfristig über RAAS: Aktivierung erhöht BD

  • durch Stimulierung von AT1-Rezeptoren durch Angiotensin II wird Aldosteron aus der NNR freigesetzt

    vermittelt eine verstärkte Na+ und Wasser-Rückresorption in der Niere (weniger Na+ und Wasserausscheidung)

  • Freisetzung von ADH (Vasopressin, antidiuretisches Hormon): bewirkt neben Vasokonstriktion, vermehrte Expression von Aquaporinen im Sammelrohr à verstärkte Wasserrückresorption in der Niere (weniger Wasserausscheidung)

Siehe Frage 111:

1. Herzzeitvolumen

   Barorezeptorreflex (über Barorezeptoren in Aorta und Carotis-Adern ->ständiger Feedbeckmechanismus)

2. Weite der Widerstandgefäße

   muskuläre Arterien und Arteriolen

   • Barorezeptorreflex, (kurzfristig)

   • RAAS (ADH (Aldosteron)) (langfristig)

3. Intravasales Volumen

   • ANP (Diurese/Natriurese; senkt Renin und Aldosteron-Freisetzung; Vasodill über pGC) (kurzfristig)

   • RAAS (langfristig)

Einfluss des Sympathikus:

1. HZV:

   Barorezeptorreflex, durch BD-Abfall exzitatorisch/Sympathikusaktivierung, Ausschüttung von NA, bindet an Gs-gekoppelte ß1 Rezeptoren (positiv chronotrop (cAMP hoch->über HCN verstärkter Na+-Einstom)/ inotrop/ dromotrop) -> Steigerung des HZV und des Blutdrucks

   inhibitorisch/Parasypatikusaktivierung, ACh über M2 (Gi) -> neg chronotrop, dromotrop (nur Vorhof)

   Barorezeptoren befinden sich in Carotis und Aortenbogen

   
   

2. Weite der Widerstandgefäße:

   ->kurzfristig über Barorezeptorreflex

   über alpha1 (Gq) an Gefäßen ->Ca2+ steigt -> Vasokonstriktion

   
   

   ->mittellangfristig über RAAS durch Sympathikusaktivierung: über ß1 Reninfreisetzung usw., Abnahme der Weite der Widerstandgefäße (Vasokonstriktion), BD-Erhöhung

   • ZNS: Bildung von ADH-> Vasokonstriktion

   • Angiotensin II: Vasokonstriktion

1. Intravasales Volumen:

   ->langfristig über RAAS: Plasmavolumen steigt an, BD-Erhöhung

   • Aldosteron: Verstärkte Na+ und damit Wasserrückresorption

   • ADH: verstärkte Wasserrückresorption

Herzglykoside werden vor allem aufgrund ihrer positiv inotropen Wirkung (Steigerung der Kontraktilität) bei Herzinsuffizienz und supraventrikulärer Tachykardie eingesetzt.

Diese Wirkung beruht auf einer K+-kompetitiven reversiblen Bindung der Herzglykoside an die extrazelluläre Domäne der α-Untereinheit der Na+/K+ ATPase (kardial und extrakardial).

Dadurch kommt es zu einer Abnahme des Na+ Gradienten beim Na+/Ca2+ Austauscher (und dadurch zum vermindertem Auswärtstransport von Ca2+)

-> für die nächste Systole steht mehr freies, intrazelluläres Ca2+ bereit

=> gesteigerte Kontraktilität

Dies führt zu:

einer gesteigerten Auswurfleistung,

-> einem erhöhten HZV,

->einer verbesserten Durchblutung der Organe (u.a. der Niere),

-> dadurch zu einer geringeren Sympathikusaktivierung (dadurch alle weiteren Wirkungen) und damit unter anderem zu

• einer Senkung des peripheren Widerstands und

• der Herzfrequenz (negativ dromotrop, chronotrop),

• außerdem schwach vasodilatierend und durch

• verminderte Renin/Aldosteron-Freisetzung verstärkte Diurese.

  
  

Wirkungen:

• positiv inotrop (über Bindung Na+/K+ ATPase, mehr intrazelluläres Ca2+)

  • -> Auswurfleistung↑ -> HZV↑ -> Orandurchblutung↑ Sympatikustonus↓ => alle weitern Wirkungen beruhen auf dem verringertem Sympathikustonus

• negativ chronotrop, dromotrop (über Erregung zentraler Vaguskerne und erhöhte Empfindlichkeit der Barorezeptoren -> Sympathikus gehemmt und Parasympathikus aktiviert)

• diuretisch (durch erhöhte GFR und RBF verminderte Renin und Aldosteron-Freisetzung; kein direkter Effekt auf Niere)

• in vivo schwach vasodilatierend (durch verminderte Aktivität vom Sympathikus)

Interaktionen:

• Hyperkaliämie: verminderte Wirkung -> da K+ kompetitive Bindung der Herzglykoside an Na+/K+ ATPase

• Hypermagnesiämie: verminderte Wirkung -> Magnesium ist kompetitiv zu Kalzium, verlangsamte Ladung der Ca2+ Speicher

• Hypercalicämie: verstärkte Wirkung -> beschleunigt Überladung der Ca2+ Speicher

Wechselwirkungen: (betrifft Medikamente??? )

• Diuretika (Hypokaliämie möglich),

• Rifampicin und Johanniskrautextrakte (Senkung Plasmaspiegel durch Metabolismus-Induktion (Induktion von gp 170 )),

• Chinidin/ Verapamil/ Ciclosporin (Erhöhung Plasmaspiegel durch Hemmung enteralen Auswärtstransport über gp 170 ),

• Colestyramin (Anionenaustauscher)/ Antazida (Verminderte Resorption),

• Hyperthyreose (verminderte Plasmaspiegel)

Positive Wirkungen

• positiv inotrop (über Bindung Na+/K+ ATPase, mehr intrazelluläres Ca2+ für Systole vorhanden)

  • -> Auswurfleistung↑ -> HZV↑ -> Orandurchblutung↑ Sympatikustonus↓ => alle weitern Wirkungen beruhen auf dem verringertem Sympathikustonus

• negativ chronotrop, dromotrop (über Erregung zentraler Vaguskerne und erhöhte Empfindlichkeit der Barorezeptoren -> Sympathikus gehemmt und Parasympathikus aktiviert)

• diuretisch (durch erhöhte GFR und RBF verminderte Renin und Aldosteron-Freisetzung; kein direkter Effekt auf Niere)

• in vivo schwach vasodilatierend (durch verminderte Aktivität vom Sympathikus)

Negative Wirkungen (Nebenwirkungen):

• gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen

• zentralnervöse Störungen: Kopfschmerzen, Psychosen, Halluzinationen, Schlaflosigkeit oder Müdigkeit

• verändertes Farbsehen

• Herzrhythmusstörungen (bereits bei therapeutischen Dosen)

  ->bei Herzgesunden: supraventrikuläre Rhythmusstörungen

  ->bei Herzkranken: fast alle Störungen möglich, vor allem Störungen des Kammerrhythmus (Extrasystolen, Kammerflimmern)

1) Herzinsuffizienz (NYHA III und IV)

2) supraventriculäre Tachykardien

Geringe therapeutische Breite der Digitalisglykoside à permanentes Monitoring, variierende Pharmakokinetik (Ausscheidung, HWZ)

Symptome:

• Herzrhythmusstörungen (AV-Block, Bradykardie, Vorhof-/Kammerflimmern)

• gastrointestinale (Übelkeit, Erbrechen) und

• neurotoxische Störungen (Psychosen, Halluzinationen)

Therapie:

• bei ventrikulären Extrasystolen: Lidocain

• bei Sinusbradykardie, AV-Block: Atropin

• bei schwerem AV-Block, schwerer Bradykardie (senkt Herzfrequenz): passagerer Schrittmacher

  
  

• bei Hypokaliämie (K-kompetitive Bindung an Na/K+ ATPase): Kaliumsalze

  
  

• beschleunigte Elimination: durch Cholestyramin (Anionenaustauscher)

• bei akuter Intoxikation: Hämodialyse, forcierte Diurese

  
  

• bei Digoxinintoxikation: Antikörper

Herzglykoside:

• Mechanismus: K+ kompetitive, reversible Bindung an extrazelluläre Domäne der Na+/K+ ATPase,

  verminderter Na+ Gradient für Na+/Ca2+ Austauscher, weniger Ca2+ wird aus der Zelle raustransportiert, während der nächsten Systole mehr freies intrazelluläres Ca2+ zur Verfügung und dadurch gesteigerte Kontraktilität

• Nachteile: geringe therapeutische Breite -> hohe Mortalität, erfordert strenges Monitoring

PDE3-Hemmer:

• Mechanismus: hemmen den Abbau von cAMP durch Hemmung der Phosphodiesterase 3 -> cAMP vermittelte Erhöhung der intrazellulären Ca2+ Konzentration in den Herzmuskelzellen

• Nachteile: sehr unselektiv, zahlreiche weitere Phosphodiesterasen werden auch gehemmt und dadurch zahlreiche Nebenwirkungen

ß1-Agonisten:

• Mechanismus: Stimulierung von Gs-gekoppelten ß1 Rezeptoren, dadurch erhöhte Aktivität der Adenylatcyclase, mehr cAMP wird gebildet, cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA)

  • cAMP bindet direkt an HCN Kanäle und erhöht deren Öffnungswahrscheinlichkeit, mehr Na+ Einstrom, steilerer Aufstrich am Sinusknoten

    => positiv chronotrop

  • PKA phosphoryliert zahlreiche Targetproteine (Troponin, Phospholamban (SERCA), Ryanodinrezeptoren, L-Typ-Ca2+ Kanäle)

    =>positiv inotrop, dromotrop

• Nachteile: durch die Nebenwirkungen nicht zur längerfristig ambulanten Anwendung geeignet

1. Aktivierung durch Depolarisation

   Depolarisation Herzmuskelzelle:

   -> durch Öffnung von spannungsabhängigen Na+ Kanälen kommt es zu einem Na+ Einstrom und einem raschen Potentialanstieg -> dadurch zeitversetzte Öffnung von spannungsabhängigen L-Typ-Ca2+-Kanälen -> langes, Ca2+ getragenes Plateau

2. Aktivierung durch Bindung von Adenosin an ligandengesteuerte Ionenkanal P2X Kanäle, Öffnungswahrscheinlichkeit erhöht sich und Na+/Ca2+ Einstrom (Nozizeptoren)

1) Dihydropyridine (DHP): Nifedipin (retard), Amlodipin

• binden unabhängig von der Öffnungswahrscheinlichkeit der Kanäle, vorwiegend an der glatten Muskulatur (keine kardialen Wirkungen) -> Vasodilatation

• Amlodipin -> bei Hypertonie, KHK

  Nifedipin -> Hypertensive Krise

  • Nifedipin: wirkt sehr rasch dadurch reflektorische Sympathikusaktivierung (unerwünscht), daher nur mehr Nifedipin retard

    Ist dadurch bei KHK auch KI

2) Phenylalkylamine (PAA): Verapamil, Gallopamil

• Binden an offene L-Typ-Ca2+ Kanäle, Wirkung ist Frequenz-abhängig

• vorwiegend kardiale Wirkung (Koronardilatation)

• geringe orale Bioverfügbarkeit

• negativ chronotrop, inotrop, bathmotrop

3) Diltiazem (Benzothiazepin-Derivat)

• Wirkung sowohl an den Gefäßen als auch am Herzen (Koronardilatation)

• negativ chronotrop, inotrop, bathmotrop

• bei Koronarspasmen

Ca2+-Kanalblocker wirken ausschließlich auf L-Typ Ca2+Kanäle. Sie erniedrigen die Öffnungswahrscheinlichkeit und binden an die porenbildende alpha1-UE.

Dihydropyridine: Nifedipin, Amlodipin

Phenylalkylamine: Verapamil, Gallopamil

Benzothiazepine: Diltiazem

Hauptindikation: früher bei hypertensiven Krisen (obsolet, gibt mittlerweile bessere Pharmaka)

Nifedipin-Retard-Präparate: vor allem bei Hypertonie und KHK

???????

1. Hypertensive Krise (……….reflex!?)

2. sonst noch stabile Angina pectoris, Hypertonie (Retard)

1. Dihydropyridine: wirken bevorzugt an den Gefäßen und senken da den peripheren Widerstand

   Arzneistoffe:

   • Amlodipin und

   • Nifedipin retard Präparate (sonst zu schnell anflutender WST, reflektorische Erhöhung der Herzfrequenz und Kontraktilität)

1. Phenylalkylamine

   • KHK

   • supraventrikuläre tachykarde Herzrythmusstörungen

2. Diltiazem

   • Koronarspasmen

   • supraventrikuläre tychykarde Herzryhtmusstörungen

1. Hypertonie (langsam anflutende Dihydropyridine)

2. KHK (Koronare Herzkrankheit) (Verapamil, Gallopamil)

3. Hypertensive Krise (Nifedipin, nicht retardiert)

4. Koronarspasmen: Diltiazem (vorwiegend kardiale Wirkung)

5. supraventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen: Phenylalkylamine (Verapamil), Diltiazem

K3HK

Indikationen:

1. Hypertonie (langsam anflutende Dihydropyridine: Amlodipin)

2. KHK (Koronare Herzkrankheit; kein schnell wirksames Nifedipin!)

3. Hypertensive Krise

4. Koronarspasmen: Diltiazem (vorwiegend kardiale Wirkung)

5. supraventrikuläre tachykarde Herzrhythmusstörungen: Phenylalkylamine (Verapamil), Diltiazem

Nebenwirkungen:

• aufgrund von Vasodilatation:

  Flush, Kopfschmerz, orthostatische Dysregulation, Bein- und Knöchelödeme, reflektorische Tachykardie, pektanginöse Beschwerden

• Hautreaktionen

• gastrointestinale Beschwerden: Krämpfe, Übelkeit

• Fieber

• Atemstörungen

• Schlaflosigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit

• PAA und Diltiazem: AV Block, Bradykardie

1. Schock (extremer Blutdruckabfall)

2. Hypotonie

3. Aortenstenose

4. Schwangerschaft und Stillzeit

5. Vorsicht bei schwerer Herzinsuffizienz (v.a. bei PAA und Diltiazem)

Charakteristika:

• Aufbau: α1, α2, ß, γ, δ-Untereinheit,

  α1 ist die porenbildende Untereinheit, an die Ca2+ Kanal-Blocker hochaffin binden -> erniedrigen die Öffnungswahrscheinlichkeit

• Öffnung durch stärkere Depolarisation (-40 mV)

• langsame Inaktivierung

Ca2+ Kanal Blocker: z.B.

• Dihydropyridine -> Amlodipin, Nifedipin

• Phenylalkylamine -> Verapamil, Gallopamil

• Benzothiazepin -> Dilthiazem

Regulationsmechanismen von L-Typ-Ca2+-Kanalblockern:

Regulation über das Vegetativum (Beispiel Herzmuskelzelle)

• durch Aktivierung des Sympathikus erhöhte Öffnungswahrscheinlichkeit und verstärkter Ca2+ Einstrom:

  • NA stimuliert Gs-gekoppelte ß1 Rezeptoren, erhöhte Aktivität AC, mehr cAMP gebildet, PKA wird aktiviert, phosphoryliert zahlreiche Targetproteine, u.a. L-Typ Ca2+ Kanäle

• durch Aktvierung des Parasympathikus geringerer Ca2+ Einstrom:

  • ACh stimuliert Gi-gekoppelte M2 Rezeptoren,

    • Öffnen von K+ Kanälen und Hyperpolarisation -> Ca2+- Einstom ↓

    • außerdem verminderte Aktivität der AC, weniger cAMP, geringere Aktivität PKA-> geringere Phosphorylierung von L-Typ-Calciumkanälen

Lösliche Guanylatcyclasen sind NO-sensitiv und werden in Anwesenheit von NO aktiviert.

1. Beim inaktiven Enzym liegt ein Histidin-Protopor-phyrin-ring als Komplex mit einem zentralen Eisen-Atom vor.

2. Durch die Bindung von NO an das Eisenatom geht die Bindung des Eisens zum Histidin auf und das Eisenatom wird aus dem Komplex „rausgezogen“, wodurch das Enzym aktiviert wird.

3. Guanylatcyclasen katalysieren die Bildung von cGMP aus GTP.

Man unterscheidet 3 verschiedene NO-Synthasen im Körper (neuronale, endotheliale, induzierbare), die sich durch ihr Vorkommen, ihre Aktivierung und ihre Funktion unterscheiden.

= Oxidoreduktase genauer Oxidasen

Der Mechanismus der NO-Bildung ist bei allen der gleiche.

• Die aktivierte NO-Synthase (z.B. durch Scherkräfte, Anstieg der intrazellulären Ca2+ Konzentration) katalysiert die Bildung von L-Citrullin und NO aus L-Arginin.

• Dabei handelt es um Hydroxylierungsreaktionen, wobei Tetrahydrobiopterin (BH4) als Co-Faktor benötigt wird. Dieser verhindert die Bildung von Superoxidanionen, welche mit NO zu Peroxynitrit reagieren würde (Peroxinitrit = starkes Oxidationsmittel und dadurch zellschädigend). Bei einer endothelialen Dysfunktion kommt es z.B. zu einem Tetrahydrobiopterin Mangel.

  • Peroxinitrit OONO- oxidiert Protein/Enzyme und Lipide. es verursacht Strangbrüche

    -> Funktionsverlust der Proteine/DNA => Zytotoxisch (Apoptose/Nekrose)

1) neuronale NO-Synthase (nNOS, NOS I):

• (Vorkommen: Nervenzellen (ZNS, PNS), Kardiomyocyten, Macula densa)

• Regulation:

  • präsynaptisch ->Ca2+ Einstrom durch spannungsabhängige N-Typ-Ca2+ Kanäle

  • postsynaptisch -> Ca2+ Einstrom über NMDA Rezeptoren (Glutamat)

  -> Ca2+ kann an Calmodulin binden

• Funktion: synaptische Plastizität, Neuromodulation, nitrinerge Relaxation der glatten Muskulatur (Erektion)

  Bei Pathogenese von Migräne & Neurodegeneration möglicherweise beteiligt.

3) endotheliale NO-Synthase (eNOS, NOS III):

• (Vorkommen: Endothelzellen, Blutplättchen, Kardiomyocyten)

• Regulation:

  • über PI Turnover -> Ca2+ bindet an Calmodulin,

  • Akt-Kinase aktiviert endotheliale eNOS

    Akt-Kinase wird aktiviert durch

    • Agonisten und

    • Scherkräfte (wenn Gefäß verengt gehen Scherkräfte rauf, intravasaler Mechanismus der Gefäßweite),

• Funktion: endothelvermittelte Vasodilatation, Hemmung der Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen

2) induzierbare NO-Synthase (iNOS, NOS II):

• (Vorkommen: nicht konstitutiv exprimiert, aber in fast allen Zellen induzierbar)

• Regulation:

  • nur Calmodulin-abhängig hat es immer gebunden,

  • Ca2+ unabhängig aktiv

  • nach Induktion dauerhaft aktiviert

    • (bei entzündlichen Prozessen z.B. durch Zytokine, LPS)

• Funktion: nicht-spezifische Immunabwehr von Pathogenen (Bakterien, Viren, Tumorzellen u.a.)

Organische Nitrate (in Ö registriert):

• Nitroglycerin (auch Glyceroltrinitrat, GTN),

• Isosorbidmononitrat (ISMN)/

  
  

  (sonstige: Isosorbiddinitrat (ISDN), Pentaerythritoltetranitrat (PETN))

Andere Substanzen: Molsidomin, Nitroprussid-Natrium

Wirkungsmechanismen:

NO Pharmaka wirken im Allgemeinen indem sie durch Bildung von NO bzw. NO-ähnlichen Intermediaten das körpereigene Wirkprinzip imitieren (Aktivierung von löslichen Guanylatcyclasen und dadurch Vasodilatation).

• Glyceroltrinitrat (die Bioaktivierung anderer Nitrate ist weitgehend ungeklärt):

  • Nach Abspaltung und Aufnahme von Nitraten in die glatte Muskelzelle werden diese durch mtALDH2 (mitochondriale Aldehyddehydrogenase 2) zu NO verstoffwechselt.

    • NO aktiviert die löslichen Guanylatcyclasen und vermittelt über die Bildung von cGMP eine Relaxation der Gefäßmuskulatur.

Die weiteren sind eigentlich keine organischen Nitrate:

• Molsidomin: Hydrolyse des Säureamids durch unspezifische Esterasen in der Leber führt zur Bildung des aktiven Metaboliten SIN-1 (Linsidomin). OH- - katalysierte Ringöffnung führt zur Bildung von SIN1A, das in Anwesenheit von einem Elektronenakzeptor (O2) zu NO und SIN1C (Superoxid) zerfällt.

• Nitroprussid-Natrium: Mechanismus der NO-Freisetzung ist unklar, man vermutet eine Bildung von Ditrosyl-Eisenkomplexen mit Thiolen.

Organische Nitrate

(in Ö registriert: Glyceroltrinitrat, Isosorbitmononitrat):

• Dilatation großer Gefäße (Aorta, Koronararterien, Hohlvene) à Dilatation der Aorta nicht hämodynamisch relevant

• vorwiegend venöse Dilatation („venous pooling“, Senkung des venösen Rückstroms und damit Senkung der Vorlast)

• Koronardilatation (verbesserte Durchblutung des Herzmuskels)

• nur geringe Dilatation von Widerstandsgefäßen (leichte Blutdrucksenkung, ausgeprägt nur in höherer Dosierung, sind keine Antihypertensiva)

• Spasmolyse (Relaxation glatter Muskulatur)

• in therapeutischen Dosen keine Hemmung der Plättchenaggregation (kontrovers, eventuell indirekte Verlängerung der Blutungszeit)

• rascher Wirkungsverlust (Nitrattoleranz) bei langandauernder, ununterbrochener Anwendung, v.a. bei GTN (klinisch relevant bei akuter i.v. Therapie des Myokardinfarkts)

Molsidomin:

• arterielle und venöse Dilatation (Senkung der Vorlast und Nachlast)

• Koronardilatation

• Spasmolyse

• Hemmung der Plättchenaggregation und Verlängerung der Blutungszeit

• keine oder kaum Toleranz, keine Kreuztoleranz mit organischen Nitraten

Nitroprussid-Natrium:

• arterielle und venöse Dilatation

• ausgeprägte Blutdrucksenkung

• rascher Wirkeintritt und kurze Wirkdauer (i.v. Therapie von Akutpatienten auf der Kardiologie)

  • i.v. bei hypertensiven Krisen, kontrollierte BD-Senkung während OPs, keine Dauerbehandlung

Organische Nitrate (in Ö registriert: Glyceroltrinitrat, Isosorbitmononitrat):

1. Dilatation großer Gefäße (Aorta, Koronararterien, Hohlvene) à Dilatation der Aorta nicht hämodynamisch relevant

   1. vorwiegend venöse Dilatation („venous pooling“, Senkung des venösen Rückstroms und damit Senkung der Vorlast)

   2. Koronardilatation (verbesserte Durchblutung des Herzmuskels, kein coronary stealin)

   3. nur geringe Dilatation von Widerstandsgefäßen (leichte Blutdrucksenkung, ausgeprägt nur in höherer Dosierung, sind keine Antihypertensiva)

2. Spasmolyse (Relaxation glatter Muskulatur)

3. in therapeutischen Dosen keine Hemmung der Plättchenaggregation (kontrovers, eventuell indirekte Verlängerung der Blutungszeit)

4. rascher Wirkungsverlust (Nitrattoleranz) bei langandauernder, ununterbrochener Anwendung, v.a. bei GTN (klinisch relevant bei akuter i.v. Therapie des Myokardinfarkts)

Indikationen org Nitrate:

1. Angina pectoris

   Anfall: GTN sublingual (Sprays, Zerbeißkapseln oder Lutschtabletten)

   Dauertherapie und Prophylaxe: GTN transdermal oder ISMN; Molsidomin nur zur Therapie der chronisch stabilen Form bei Unverträglichkeit oder mangelnder Wirksamkeit anderer Arzneimittel!

2. Myokardinfarkt (v.a. bei erhöhtem Füllungsdruck): Kombination von Nitraten mit ACE-Hemmern führt zu ~50 % verminderter Mortalität; individuelle i.v.-Dosierung, Monitoring der Hämodynamik

3. akute Linksherzinsuffizienz und Lungenödem

4. Prophylaxe von Venenentzündung und Extravasation peripherer Venen (GTN transdermal)

5. Off-Label:

   • Ösophagusvaritzenblutungen (Senkung des Drucks in der Portalvene),

   • vorzeitige Wehentätigkeit (Uterus-Relaxation),

   • Vaginismus (Relaxation der Vaginalmuskulatur)

1. Angina pectoris

   • Akuter Anfall:

     GTN sublingual (Spray, Zerbeißkapseln, Lutschtabletten)

   • Dauertherapie und Prophylaxe:

     oral GTN, ISMN und Molsidomin nur zur Dauertherapie der chronisch stabilen Form (bei Unverträglichkeiten/ mangelnder Wirksamkeit anderer AM)

2. Myokardinfarkt:

   Kombi aus NO-Pharmaka und ACE-Hemmern (deutlich verminderte Mortalität, individuelle i.v. Dosierung, Monitoring der Hämodynamik)

3. akute Linksherzinsuffizienz und Lungenödem:

   GTN oder Nitroprussid (bei erhöhtem enddiastolischen Füllungsdruck und normalem/erhöhtem Blutdruck) -> Senkung des Füllungsdrucks, verminderte Stauung im Lungenkreislauf

4. Prophylaxe von Venenentzündung und Extravasation peripherer Venen (GTN transdermal)

5. Off-Label:

   • Ösophagusvaritzenblutungen (Senkung des Drucks in der Portalvene),

   • vorzeitige Wehentätigkeit (Uterus-Relaxation),

   • Vaginismus (Relaxation der Vaginalmuskulatur)

GTN/Nitroglycerin:

• schlechte orale Bioverfügbarkeit (<1%) durch hohen First Pass Effekt (>80%)

  • daher häufig sublingual angewendet

• rascher Wirkeintritt (1 min) und kurze Wirkdauer (HWZ 5 min, Wirkdauer 30 min)

Daher angewendet zur Akuttherapie, z.B.

• bei Angina pectoris Anfällen,

• akuter Linksherzinsuffizienz,

• peripheren Gefäßspasmen,

• spastischen Erkrankungen des GI-Traktes.

Molsidomin:

• gute orale Bioverfügbarkeit (70%), 30% FP,

• Wirkeintritt nach 1-2 Stunden und längere Wirkdauer (HWZ 2 h, Wirkdauer 2-3 Stunden)

Daher angewendet zur Dauertherapie einer stabilen chronischen Angina pectoris.

Weitere (in Ö zugelassen):

ISMN (chronische Therapie):

• gute orale BV (95%), niedriger FP (5%),

• Wirkbeginn nach 10-30 min, lange Wirkdauer (4-6 h)

Nitroprussid Na (akute Therapie):

• keine orale Wirksamkeit (BV < 1%),

• schneller Wirkeintritt (1 min), kurze Wirkdauer (5-10 min)

Die Nitrattoleranz tritt meist bei den organischen Nitraten, v.a. bei GTN (Glyceroltrinitrat) auf. Bei andauernder, ununterbrochener Therapie kommt es zum Verlust der relaxierenden Wirkung.

Der molekulare Mechanismus der Nitrattoleranz ist noch nicht vollständig geklärt, man vermutet:

• verminderter nicht-enzymatische Bioaktivierung (zelluläre Depletierung von Thiolen)

• Inaktivierung löslicher Guanylatcyclasen (z.B. durch Oxication der Häm-Gruppe)

• verminderte enzymatische Bioaktivierung (Hemmung der ALDH2 durch GTN)

• verminderte Bioverfügbarkeit von NO durch Reaktion mit Superoxid (Superoxidquellen: GTN, NADPH Oxidase, Mitochondrien (Hemmung Cyt c Oxidase durch NO))

• gesteigerte Gegenregulation durch die Katecholamine (warum nicht bei anderen Vasodilatoren?)

Nebenwirkungen:

• Kopfschmerzen (sehr häufig, Dilatation von Cerebralgefäßen, "Monday Disease" in Dynamitwerken)

• Tachykardie

• Blutdruckabfall und/oder orthostatische Hypotonie mit reflektorischer Erhöhung der Pulsfrequenz

• Übelkeit und Erbrechen (v.a. GTN)

• Kreuztoleranz gegenüber jeweils anderen Nitratverbindungen

Kontraindikationen:

• akutes Kreislaufversagen (Schock und Hypotonie; lebensbedrohlicher Abfall des Blutdrucks!)

• schwere Hypotonie (<90mm Hg systolisch) und schwere Hypovolämie

• obstruktive Kardiomyopathie, insbesonders Aorten- oder Mitralstenose

• Engwinkelglaukom (IMSN)

• gleichzeitige Anwendung von PDE5-Hemmern und Guanylatcyclase-Stimulatoren (Riociguat)

• Stillzeit, zwingende Indikationsstellung im 1. Trimenon der Schwangerschaft

Wirkungsmechanismus:

• Hyperpolarisation der Gefäßmuskulatur durch Öffnung von ATP-sensitiven K- Kanäle

• NO-vermittelte Aktivierung löslicher Guanylatcyclasen (Mechanismus der NO-Freisetzung unklar)

Indikation: Dauertherapie der KHK (Koronaren Herzkrankheit), v.a. bei Unverträglichkeiten mit ß-Blockern, Ca2+ Kanal Blockern

Wichtigste Interaktion: keine gleichzeitige Gabe von PDE5 (Phosphodiesterase 5) Inhibitoren oder Guanylatcyclase-Stimulatoren (Riociguat)

Wirkungen: Senkung der Vorlast und Nachlast, Senkung enddiastolischen Druck und Wandspannung, Koronardilatation (kein coronary stealing), verbesserte myokardiale Sauerstoffbilanz und verbesserte Durchblutung in post-stenotischen Bereichen

Aufgrund eines externen Stimulus (taktile, visuelle Reize, Geruch,…) Auslösung eines Reizes -> AP gelangt zu nitrinerger Nervenendigungen (NO als Transmitter) -> Es kommt zum Ca2+ Einstrom, dadurch bindet Ca2+ an Calmodulin und die neuronalen NO-Synthasen werden aktiviert. Diese bilden NO. NO diffundiert zur glatten Muskulatur im Corpus cavernoseum und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase.

-> Aus GTP wird cGMP gebildet und fördert die Aktivität der cGKI (cGMP-abhängige Proteinkinase I)

-> bewirkt eine Relaxation im Corpus cavernosum (Schwellkörper) und den Cavernosalen Aterien

• Durch die Schwellung des Corpus carvernosum wird

  • kommt es zu einerm Verstärkten Einstom von Blut in die cavernösen Zwischenräume und

  • der Abfluss des Blutes durch die Venen abgeklemmt/behindert.

  => Erektion

Die Erektion wird aufrechterhalten durch eine Endothel-vermittelte Relaxation, da es durch „Flow induced shear stress“ zu einer Aktivierung endothelialer NO-Synthasen kommt. Dies erklärt das häufige Auftreten von erektiler Dysfunktion bei Erkrankungen, die mit einer Schädigung des Gefäßendothels einhergehen (Atherosklerose, Hyperlipidämie, Rauchen, Diabetes mellitus u.a.).

Bei Sildenafil handelt es sich um einen PDE5 (Phosphodiesterase 5) Inhibitor.

Wirkungsmechanismus: Verstärkt die NO-vermittelte Relaxation des Corpus cavernosum durch Hemmung der PDE5 (cGMP spezifische Phosphodiesterase) -> mehr cGMP vorhanden und daher verstärkte Aktivierung der cGKI (Myosinphophatase wird aktiviert) -> verstärkte Relaxation -> verstärkte Erektion

Kontraindikationen:

• gleichzeitige Gabe von Nitrovasodilatatoren (NO-Pharmaka): synergistische Verstärkung der Vasodilatation und der damit verbundenen Blutdrucksenkung à potentiell letal

• schwere Herz-Kreislauferkrankungen

Nebenwirkungen: Sehstörungen, verstopfte Nase, extracavernöse glattmuskläre Relaxation (Kopfschmerz, Schwindel, Dyspepsie)

Indikation: bei erektiler Dysfunktion

Wirkungen: verlängerte und verstärkte Peniserektion nach sexueller Stimulierung, leichte Blutdrucksenkung, gestörte Lichttransduktion in der Retina (reversibel)