Rezeptoren

• membranständiges Molekül

• #extrazelluläre Seite ist für Ligandenerkennung zuständig

• müssen in Bindung hochspezifisch sein

• Bindung des Ligandes auf extrazellulärer Seite hat inntrazelluläre Veränderung des Rezeptors zur Folge

• strukturelle Verän derungen

• Auslösen katalytischer Funktionen

• Veränderung der Membraneigenschaften

• abhägig von der Bindungsaffinität

-> Bindungsaffinität wird durch Ermitlung der Bindungskonstante Kd bestimmt (Ligandenkonzentration, bei der 1/2 der Rezeptorkonzentration gebunden vorliegt)

-> hochaffine Rezeptoren haben Kd im niedrigen nanomolaren bereich (10-9 M) (Zielaffinität pharmakologischer Wirkstoffe)

-> Kd von Rezeptoren ist typischerweise höher als durchschnittliche Ligandenkonzentration, damit Rezeptor optimal auf sich ändernde Konzentrationen reagieren kann

Rezeptorantwort 50% : 20 % Rezeptorbesetzung

-> entscheidender Faktor für physiologische Antwort einer Zelle ist Rezeptordichte auf Zelmembran

Agonisten: binden an Rezeptor UND lösen Rezeptorantwort aus, Liganden sind also Agonisten; aber auch synthetische Moleküle, die Rezeptor aktivieren können

Antagonisten: binden an Rezeptor ABER lösen KEINE ANtwort aus, Rezeptorinhibitoren

Beispiel: Adenosin und Koffein

Agonist: Isoproterenol (10x höhere Affinität als Epinephrin) wirkt relaxiernd bei Behandlung von Asthma (Atemmuskulatur)

Antagonist: Alpreolol, blockiert als beta-Blocker Epinephrin-Rezeptooren in Herzmuskulatur und verlangsamt Herzschlag

• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren -> wirken über Konformationsänderung

• Enzym-gekoppele Rezeptoren -> wirken über Katalyse chemischer Reaktionen

• Ionenkanäle -> wirken über Änderungen der Ionenkonzentration (Ladung) und deren Zsmsetzung

• Komplex aus Liganden-bindendem Transmembranmolekül + membrangebundenem G-Protein + Effektor, der bei Aktivierung chem. Reaktionen katalysieren kann

• 7 Transmembrandomänen

• N- und C- Terminus des Rezeptors befindet sich auf unterschiedlichen Seiten der Membran

• Konformationsänderung im intrazellulären Teil des Rezeptors

• Generierung neuer Bindestelle für einen Rezeptor-interagierenden Proteinkomplex

• Bindung des Rezeptor-interagierenden Proteinkomplexes auf intrazellulärer Seite induziert in diesem ebenso Konformationsänderung (allosterischer Effekt)

Interaktion von Molekül A mit einem Molekül B hat Auswirkung auf entfernte molekulare Interaktion im Molekül A

• besteht in der Regel aus 3 Proteinen: Gα, Gß und Gγ

• G-Protein, weil Gα-Einheit Bindestelle für GDP/GTP besitzt

  
  

  1. inaktiver Zustand: Gα GDP gebunden

  2. Bindung des Ligandn bewirkt in Gα-Einheit Strukturänderung (allosterischer Effekt)

  3. Freisetzung von GDP und Bindung von GTP (Aktivierung)

  4. optional: Konformationsänderungen, sodass sich Gα von Gß und Gγ trennt und entlang der Membram zu weiteren Bindungspartnern diffunsiert

  5. GTP gebundene Gα-Einheit bindet nun Effektormoleküle

  6. Effektormoleküle sind in der Regel inaktive Enzyme, die so aktiviert werden und chem. Umsetzung von Substraten katalysieren

  7. neu erzeugtes Molekül kann frei diffundieren und Signal in Zelle tragen (second messenger)

  8. Hydrolyse des GTP führt erneut zum Ruhezustand (bevorzugte Konformation für Gß und Gγ)

1. Der Liganden-gebundene Rezeptor kann mehrere G-Proteine aktivieren, da dieser sich nach Aktivierung vom Rezeptor löst

2. aktivierter Effektor erzeugt Vielzahl von second messenger Molekülen

• zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), Effektor: Adenylcyclase

• zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), Effektor: Guanylylcyclase

• Inositoltriphosphat (IP3), Effektor: Phospholipase C

• als hochkonservierte Geruchsrezeptoren, die Signale an olfaktorische Bulbi weiterleiten

• Steuerung des Stress und Angstverhaltens

• kleiner Peptidligand, der als Prä-Pro-Protein organisiert ist

• wird in Hypothalamus gebildet

• wirkt auf Nervenzellen in Hypophyse

• CRH-Aktivität fürht zu erhöhter Cortisolproduktion

• CRH-Rezeptor (7TM-GPCR Rezeptor)

• Bindung an Rezeptor löst cAMP-Synthese aus, was Ausschüttung von Dopamin zur BEruhigung auslöst (in dopaminergen Neuronen) oder in glutamatergen Neuronen, die Cortisolproduktion anregt

konstitutive Aktivierung zur Untersuchung der Wirkung von Signalkaskaden auf verschiedene Zelltype (Gain of Function)

dauerhafte Inaktivierung/Blockierung (Loss of Function) zur Untersuchung der Wirkung von Signalkaskaden auf verschiedene Zelltypen

• durchspannen die Membran mit meist nur 1 Transmembrandomäne

• intrazelluläre Seite des Rezeptors stellt inaktives Enzym oder inaktiven Kofaktor für ein Enzym dar

• Liganden kommen idR als Dimere vor (oder haben 2 Rezeptorbindestellen)

  -> bringen inaktive Rezeptormoleküle durch Bindung in räumliche Nähe, wodurch intrazelluläres Enzym/Kofaktor aktiviert wird

• Homodimere & unterschiedliche Heterodimee können durch unterschiedliche Affinität zum Rezeptor die Stärke der Ennzymaktivierung variieren & verschiedene Zellantworten auslösen

Guanylycyclasen

1. Ligand dimerisiert 2 Rezeptoreinheiten

2. intrazellulär kann ATP Bindestelle besetzt werden

3. Konformationsänderung bewirkt Aktivierung der Guanylycyclasefunktion

Stickstoffmonoxid kann als Gas die Zellmembran einfach überqueren -> Guanylyl-gekoppelter Rezeptor befindet sich im Zytoplasma

-> NO-Bindung führt zur Dimerisierung der Rezeptoren, es kommt zur Aktivierung der Guanylylcyclasefunktion

Atrial Natriuretic Peptide -> Beispiel für Ligand,der als Prä-Pro-Protein sezerniert wird und erst im extrazelulärem Raum zum reifen Liganden gespalten wird

• ANP-Rezeptor = typischer Guanylycyclase-gekoppelter Rezeptor

• ANP wird von Muskelzellen der Herzvorkammern gebildet und wirkt endokrin als Hormon, außerdem reguliert es in der Niere Wasser-und Salzhaushalt und wirkt dadurch Blutdrucksenkend, im Hypothalamus hemmt ANP das Durstgefühl

1. Kinasen

   -> phosphorylieren Hydroxlgruppen, aus Phosphat wird Phosphoester

2. Phosphatasen

   -> dephosphorylieren phosphoryliertes Serin, Threonin und Tyrosin

   • Rezeptortyrosinphosphatasen häufig als membranständige Rezeptoren

3. Cyclasen

Serin (S), Theronin (T), Tyrosin (Y)

-> Tyrosinkinasen

-> Serin-Threonin-Kinasen

• haben intrazellulär inaktive Tyrosinkinasedomäne & Kinaseerkennungssequenzen mit Tyrosin

• extrazelluläre Domäne häufig Cystein-reich, Immunoglobulin artig oder Fibronectin artig

• extrazelluläre Domänen vermitteln bei Ligandenbindung Dimerisierung

• RTK-Liganden haben häufig 2 RTK-Bindedomänen und bringen 2 Rezeptoreinehiten in räumliche Nähe

• räumliche Nähe ermöglicht gegenseitige Kreuzphosphorylierung der Tyrosinseitenketten

• EGF (Epidermal Growth Factor)

• NGF

• PDGF (Platelet Derived Grwoth Factor)

• RTK, bei der die intrazelluläre Kinaseaktivität durch Mutation oder Verkürzung inaktiviert ist

• bei Überexpression dieser Variante, liegt sie im Überschuss in Zellmembran vor, Ligand dimerisiert dann überwiegend eine endogene (normale) Rezeptoreinheit mit einer mutierten Eineheit und ist dadurch inaktiv

• dominant über endogenen Rezeptor und negativer Effekt durch Inaktivierung des Signalkomplexes

Alanin (A) und Valin (V) weisen kleine verzweigte Alkylreste auf, sind hydrophob und chem. sehr inert

-> ähnlich groß und platzfordernd wie Serin, Threonin und Tyrosin

-> Silencing Mutation (keine bedeutende strukturelle Veränderung, beseitigt aber mögliche Phosphorylierungsstellen)

Mutationen, bei denen bewusst Serine, Threonine und Tyrosine gegen Asparaginsäure oder Gluitaminsäure ausgetauscht werden

-> Asparaginsäure (D) unnd Glutaminsäure (E) sind sterisch und elektrostatisch Serin, Threonin und Tyrosin sehr ähnlich

-> Expression vn proteinen mit phosphomimetischer Mutation täuscht Zelle vor, dass es sicht bereits um phosphoryliertes Substrat handelt

• Ersatz der kritischen Tyrosine in RTKs durch phosphomimetische Mutationen -> täuscht phosphoryliertes Substrat vor, damit liegt dauerhaft aktivierte Rezeptoreinheit unabhängig der Ligandenbindung vor

1. LOF-Experiment (Loss of Function) -> dominant negative RTKs

2. GOF-Experiment (Gain of Function) -> konstituitiv aktive RTKs

• Funktionsweise sehr verwandt

• tyrosinkinase-assoziierte Transmembranrezeptoren besitzen KEINE eigene Enzymaktivität, sind aber mit zyoplasmatischen Tyrosinkinasen assoziiert

  • Bindung des extrazellulären Liganden führt zur Bildung eines Hmodimers aus zwei Rezeptoreinheite

  • die dadurch benachbarten Kinasen phosphorylieren sich gegenseitig

  • die aktivierten Kinasen können nun Serin/Threonin Reste auf intrazellulären Rezeptorseiten phosphorylieren

Beispiel: JAK-STAT Kaskade

• verwandt mit RTKs, allerdings besteht der aktive Rezeptorkomplex aus heterodimeren Rezeptormolekülen

• Ligand bindet als Dimer an eine Rezeptoruntereineit, die intrazellulär eine kostitutiv aktive Serin/Threonin-Kinasedomäne besitzt (TypII-Rezeptor)

• Komplex aus Ligand und TypII-Rezeptor rekrutiert TypI-Rezeptoreinheit mit zunächst inaktiver Kinasedomänne, welche durch TypII-kinase phosphoryliert und damit zu aktiver Serin/Threonin-Kinase wird

Es sind auch quaternäre Holokomplexe aus 4 Rezeptoreinheiten und 2 Liganden bekannt.

die zu Serin, Threonin und Tyrosin benachbarte Peptidsequenz (Nachbarschaft der Phosphorylierungsstelle)

Rezeptortyrosinphosphatasen

• im Gegensatz zu RTKs verschiedene Vorläufer, daher sehr divers

• enthalten oft Pseudo-Phosphatasedomänen

  • strukturelle Ähnlichkeit zu Phosphatasedomänen, sind aber katalytisch inaktiv und helfen stattdessen bei Ausbildung der tertiärstruktur der Phosphatasen

• Immunoglobulin und Fibronectinähnliche Domänen im extrzellulärem Teil der rezeptoren ermöglichen Zell-Matrix und Zell-Zell-Kontakte (juxtakrine Signaltranduktion) zur Regulation der Rezeptoraktivität

• 
  

• manche RTPs sind im Ruhezustand konstitutiv aktiv, bei ihnen bewirkt Bindung des Liganden Hemmung der Phosphataseaktivität

• für manche RTPs gibt es mehrere Ligande, welche entweder inhibieren oder aktivieren

  -> Liganden konkurrieren dann um die hochaffine Rezeptorbindung und regulieren so den Grad der Dephosphorylierung ihrer Substrate

• Mechanismus zur Inaktivierung:

  • basiert auf Liganden-induzierter Dimerisierung der Transmembrann-Phosphatasen

  • Dimerisierung zwischen intrazellulären PTP-Domänen und daraus folgende Maskierung der gegenseitigen aktiven Zentren

• anderer Mechanismus zur Inakticierung:

  • dual specificity phosphatases (DSPs)

• alternatives Splicen kann zu Isoformen der Phosphatasen führen

müssen bivalent sein

enzymatische Rezeptoraktivität

• über direkte Interaktion (Dimerisierug)

• Kopplung

• Scavenging (begrenzt vorhandene Kofaktoren, die beide Rezeptoren benötigen, können von einem Rezeptor austitriert werden)

• indirekt über Expressionsregulation

• über direkte Interaktion (Dimerisierug)

• Kopplung

• Scavenging (begrenzt vorhandene Kofaktoren, die beide Rezeptoren benötigen, können von einem Rezeptor austitriert werden)

• indirekt über Expressionsregulation

weitere Mechanismen der RTK-Regulation durch GPCRs:

• GPCRs können Transmembranproteasen regulieren -> spaltenextrazelluläre Ligandendomäne von Transmembranprotein ab und sezen sie frei -> Ligand kann dann autokrin auf dieselbe Zelle oder bei weiterer Diffusion auch parakrin wirken

• GPCR Akivität kann Expresionsregulation eines RTK-Liganden bewirken -> je nach Menge und Diffusibilität des Liganden & RTK-Konzentration kann autokrine oder parakrine RTK-Signalübertragung induziert werden

Signalverstärkung, Vermittlung von Zellmigration und Beschleunigung der Zellteilung durch WW der intrazellulären Domänen mit oder ohne Hilfe von Kontakten

!va. wird hierbei auf das Muster und das Ausmaß der Phosphorylierung der intrazellulären Rezeptordmänen Einfluss genommen!

Rezeptordichte = Konzentration des Rezeptors in der Membran

-> Dichte der aktiven rezeptoren abhängig von:

• Expressionsrate: Wieviel Rezeptormoleküle synthetisiert und transportiert die Zelle zur Zellmembran?

• Stabilität: Halbwertszeit, abhängig von degradationsprozessen innerhalb unnd außerhalb der Zelle

• Endozytose: kann dafür sorgen, dass Rezeptor von Membran entfernt und abgebaut oder zur Membran recyclet wird

• Inhibitoren

Zusammenlagerung zu Flößen mit lokal höherer Rezeptordichte

-> entstehen aufgrund unterschiedlicher Liupidzusammensetzung der Membran, angereichert mit Cholesterin und Spingomyelin

-> abhängig von Lipidschichtdicke & Lipidzsmsetzung reichern Flöße unterschiedliche Rezeptoren gleichen Typs an

-> Lipidflöße organisieren membranproteine für Zusammenarbeit

analog zur Ligandendiffusion mittels FRAP oder FLIP

• Markierung mit Fluoreszenzmolekülen

• Zugabe von Proteasen (ohne Detergenz)

• Fluoreszenzmikroskopie: intrazelluläre Domäne bleibt intakt und dient als Kontrolle, dass Protease niht in das Zellinnere gelangt ist

G-Protein & Enzymgekoppelte Rezeptoren

Nach Aktiviterung von Typ1-Rezeptoren durch einen Liganden wird auf intrazellulärer Seite eine weitere Signalkasakade aktiv

-> Teilung der Signalkaskade führt zu verzögerten Reaktionszeiten, dafür aaber längere Signaldauer

Typ2-Rezeptoren (Ionenkanäle) haben direkten Einfluss auf intrazelluläre Ionenkonzentration und zusammensetzunng im Zytoplasma der Zelle

-> Signaltranduktionskaskade von ionotropen Rezeptoren führt bei Ligandenbindung zur Veränderung des Membranpotenzials

-> sehr schnelle Reaktionszeiten, dafür kürzere Signaldauer

ja

1. Lipide werden im glatten ER synthetisiert und in Membran eingebaut

2. Scramblase lagert unselektiv Phospholipide zwischen beiden Lipidschichten um und sorgt so für Gleichverteilung von Phospholipiden ohne Verbrauch von Energie

3. Flippase sortiert Phospholipide nach Zugehörigkeit zur zytoplasmatischen und luminalen Seite (Asyymetrie wird aufgebaut, kostet daher Energie)

4. positiv geladene Phospholipde auf luminale Seite, negativ geladene auf zytosolische Seite

5. es entsteht Ladungsunterschied zwischen extrazellulärem und zytosolischem Raum mit Memvran als Barriere (Membran als Gesamteinheit elektrisch neutral)

6. mittels Elektroden lässt sich Transmembranspannung/Membranpotenzial messen

Kaliumionen können Membran passieren, Na+ nicht (wird aktiv aus Zelle raus transportiert), deshalb diffundieren K+ zum Ladungsausgleich ins Zellinnere, Cl- reichert sich außen an

-> durch Ladungsausgleich bauen sich Konzentrationsgradienten auf, diese chem. Gradienten streben ebenso nach Ausgleich

Gleichgewicht durch gegenläufiges Bestreben der chem. und elektrischen Gradienten stellt sich ein, das zu partiellem Ladungsausgleich aber auch zur Ungleichverteilung unterschiedlicher Ionen führt (aufrechterhalten durch Membranteilladungen und Na+ Export

Intrazellulär -> Extrazellulär: K+

Extrazellulär -> Intrazellulär: Na+, Cl-

Kaliumionen können Membran passieren, Na+ nicht (wird aktiv aus Zelle raus transportiert), deshalb diffundieren K+ zum Ladungsausgleich ins Zellinnere, Cl- reichert sich außen an

-> durch Ladungsausgleich bauen sich Konzentrationsgradienten auf, diese chem. Gradienten streben ebenso nach Ausgleich

Gleichgewicht durch gegenläufiges Bestreben der chem. und elektrischen Gradienten stellt sich ein, das zu partiellem Ladungsausgleich aber auch zur Ungleichverteilung unterschiedlicher Ionen führt (aufrechterhalten durch Membranteilladungen und Na+ Export

Spannung, die beim Erreichen des Gleichgewichts vom chem. und elekt. Gradienten gemessen werden kann

• Wert für jeweiligen Zelltyp charakteristisch idR -50 bis -100mV (-70mV bei Nevenzellen, -90mV bei Muskelzellen)

Nervenzellen, Muskelzellen und Drüsenzellen

Nervenzellen geben sich so untereinander Signale weiter, um Infos zu verarbeiten

Sigalweitergabe an Muskel und Drüsenzellen dient Erzeugung einer Reakion als Konsequenz der Signalprozessierung (Reaktion entweder Hormonausschüttung oder Muskelkontraktioon)

Aminosäuren oder ihre Derivate (Neurotransmitter)

anhand der Größe der Pore und Oberflächenladung im Inneren der Pore

• Kanäle für positiv geladene Ionen wie Natrium, Kalium, Calcium

• Kanäle für negativ geladene Ionen wie Chlorid, Nitrat und malat

Depolarisation = Reduktion des Mebranpotenzials durch Einstrom von positiven ionen (Natrium und Calcium)

Repolarisation = Erhöhung des Membranpotenzials durch Ausstrom positiv geladener Ionen (Kalium) und Einstrom von negativen Ionen (Chlorid)

Hyperpolarisation = Übberschreiten des Ruhepotentials zu niedrigeren Werten

Depolarisation und Repolarisation sind aneinander gekoppelt

Zeitraum der Hyperpolarisation bei Nervenzellen -> verhindert, dass Nervenzelle nicht erneut depolarisert werden kann und Signale zurückgegeben werden kann

regelt Empfindlichkeit von spannungsaahängigen Ionenkanälen (bei ervenzellen -50mV)

Aktionspotenzial ist plötzliche und rasche Ladungsumkehr des Membranpotenzials

durch Kanalkinetik: plötzliches Öffnen der spannungsabhängigen Ionenkanäle und Einstrom von Na+ + schnelle Schließen (wird erreicht durch spannungsabhängige Konformationsänderunngen im intrazellulärem Bereich des Ionenkanals)

• kostensparend

• störungsfreier

• schneller

• platzsparend

Autoimmunerkrankung, bei der körpereigene Antikörper Myelin von Axonen binden und zu Demyelinisierung führen -> gestörte saltatorische Reizweiterleitung

• wenn ausreichend hohe KOnzentrationen der Untereinheiten des G-Protein-gekoppelten Rezeptors an den Ionenkanal binden, kommt es zur Konformationsänderung der Pore und der Kanal öffnet sich (Ionenkanals als Effektor des GPCR bzw. IOnenkanal als chem kontrolliert, wobei Ligand an Korezeptor (GPCR) bindet)

Beispiele:

1. Muscarin-Rezeptor Typ2 (MR2) = metabotroper GPCR acetylcholin-Rezeptor -> seine AKtivierung bewirkt schnelle Spaltung des G-Proteins und ANreicherung der Gß/γ-Einheit, diese bindet und öffnet GIRK-Kaliumkanäle: Verringerung der Herzfrequenz (Ruhe)

2. Adrenalin aktiviert Adrenorezeptoren (ßAR) -> langsame Umsetzungskinetik des G-Proteins -> geringere Konzentration der Gß/γ-Einheit reicht nicht aus zur Öffnung der GIRK-Kanäle: hohe Herzfrequenz (Flucht)

• direkte Wechselwirkung (ion channel coupled receptor (ICCR)): der intrazelluläre C-Terminus des GPCRs ist dabei für gute Interaktion in Membran durch alkyliertes Cystein fixiert

Beispiele:

1. metabotropge Acetylinrezeptoren (GPCR) können dabei den Kaliumkanal Kir6.2 bei Ligandenbindung öffnen

2. metabotrope Dopaminrezeptoren (GPCR) lösen bei Ligandenbindung gegenteiligen Effekt aus -> Inhibition von Kir6.2

Für einige Neurotransmitter gibt es ionotrope Rezeptoren (schnell und kurzanhaltende Wirkung) & metabotrope Rezeptoren (langsame und langanhaltende Wirkung)

Ca2+-Kanäle (gibt auch spannungsabhängige)

• als Glutamat-Rezeptor wichtiger chem. kontrollierter Ca2+-Kanal

• verfügt über 2 Ligandenbindungsstellen: Glutamat als Hauptagonist und Glycin als Co-Agonist, dessen Bindung die Wirkung einer Glutamatbindung verstärkt

• Aktivierung erfolgt erst bei starker Depolarisation, bei der das Mg2+ IOn, welches Kanalpore blockiert, freigesetzt wird

• aktivierte NMDA-Rezeptoren erzeugen langandauernden Einstrom von Ca2+ und erhöhen lokal die sonst sehr niedrige Ca2+ Konzentratiom im Zytoplasma

• Ethanol-Bindung an NMDAR vermindert Ca2+ Einstrom & reduziert Frequenz excitatorischer Signale

• Ethanolbindung an GABAR verstärkt Cl- Einstrom

Die EThanol vermittelte Blockade anregender Ionenkanäle kann bei starkem ALkoholkonsum eine Erklärung liefern, dass keine Erinnerungen gebildet werden können und es zum Gedächtnisverlust kommt.

Bei langem, intensivem ALkoholkonsum steigt NMDAR-Konzentration an Membran. Beim Entzug entfällt Hemmung der NMDAR, es kommt zur Überfunktion des anregenenden Systems, was Unruhe, Angst und Schlaflosigkeit als ENtzugssymptome erzeugt-

wichtige Rolle bei Muskelkontraktion, Nervenzellen und Schmerzemfinden

• ANtagonisten wie Verapamil werden daher als MEdikamente gegen Bluthochdruck und Tachykardien eingesetzt

Holoprotein = Komplex aus mehreren Proteinen

• Subtypen entstehen durch Variation der UE -> hohe Variabilität

• L-Subtyp: long lasting (lang andauernder EInstrom)

• T-Subtyp: transient (vorübergehend andauernder Einstrom

• N-Subtyp: neither (weder L noch T, in Neuronen)

• P/Q/R

• GPCRs (z.B. GABAb) können durch direkte Bindung der Gßγ-Einheit Aktivierung durch Erhöhung des Schwellenpotenzials erschweren und zusätzlich für verstärkten K+ AUsstrom sorgen

• spannungsunabhängige, indirekte Inhibition durch Gα-Einheit vermittelte AKtivierung von Tyrosinkinasen, welche Ca2+ Kanäle phosphorylieren und in ihrer Funktion beeinträchtigen

Beispiele: Baclofen als Agonist, α-Conotoxin als ANtagonist der GABAR-Aktivierung

• physikalischer Reiz wirkt analog zu Ligand

• müssen auf Reiz in ABhängigkeit seiner Intensität reagieren und eine zur Reizstärke korrelierende Depolarisation erzeugen können

Beispiele: Mechano-,Thermo-,Photorezeptoren

• Druck öffnet Kanalpore eines Na+ Kanals -> Je stärker der Druck, destoweiter die Öffnung

• Zug-oder Scherkräfte werden auch durch Mechanorezeptoren vermittelt, diese tragen oft Zilie an Membranoberfläche: Bewegung der Zilie führt zur Verformung der Pore und öffnet bzw schließt sie

• Eingangssignale für das Nervensystem

• befinden sich in Seitenlinienorgan

• detektieren Strömungen im Wasser und passen GEschwindigkeit an

• bei einigen Fischen gewandelt in Elektrorezeptoren zur Orientierung im Magnetfeld der Erde

• spezielle Ca2+ und Na+ Kanäle, deren Durchlässigkeit von Temperatur bzw Temperaturänderung abhängt

• übermitteln konstant die aktuelle Temperatur, Zentrale NVS passt sich an und nimmt Stimulus bei gleichbleibender Temperatur weniger wahr -> sensorische Adaptation

• vollständige Adaptation = Reiz wird nicht mehr wahrgenommen und Empfindung ist neutral

• meistens GPCRs

• wechselwirken bei Aktivierung durch Licht mit Ionenkanal, dessen Durchlässigkeit für Na+ und Ca2+ reguliert wird

• 11-cis Retinal sitzt als Kosubstrat im Zentrum des GPCRs und ist lichtempfindliche Komponente (Umwandlung der cis-DB in trans)

• sitzen im Außensegment von Stäbchen und Zapfen in Retina

• Ruhestrom (Dunkelheit) = Na+ fließt ein und senkt Ruhepotenzial auf -30mV, im Innensegment werden Kationen aktiv nach außen transportiert

• bei Lichtsignal wird 11cisRetinal zu all-trans-Retinal und löst sich vom Rezeptor -> Konformationsänderung führt zur Aktivierung des G-Proteins Transducin -> aktiviert den Effektor Phosphodiesterase -> wandelt cGMP in GMP und cGMP löst sich von Ionenkanal, was zur Unterbrechung des NA+ EInstroms und damit zur Hyperpolarisation führt

ähnliche Funktionsweise, aber verschiedene physiologische Konsequenzen:

• Aktivierung von GPCR: Zunahme des second messengers + Zunahme der Durchlässigkeit des Ionkanals

• Aktivierung von Photorezeptor: Abnahme des second messengers + Abnahme der Durchlässigkeit des Ionkanals

mit Optogenetik kann man Genexpression mit Licht in Abhängigketi der Wellenlänge regulieren und damit zb Nervenzellen fernsteuern -> genial für Neuroprothesen