Hedgehog-Signaltransduktion

sonic hedgehog

• als Prä-Pro-Protein translatiert, verliert beim Eintritt in ER sein Signalpeptid

• C-Terminus mit katalytscher Domäne -> spaltet eigene Ligandendomäne vom N-Terminus in autokatalytischem prozess ab

• Konjugation eines Cholesterolmolkeüls an C-Terminus der neu entstehenden Ligandendomäne

• Konjugation einer Palmitylsäure am N-Terminalem Cystein

• Palmitylkette vermittelt korrekte Interaktion mit Proteasen -> nicht palmitoylierte Hh-Liganden sind INAKTIV

-> erst dann reifer Ligand (lipophil)

• sehr lipophil, kann daher nicht gut diffundieren -> wird nach Ausschüttung direkt in Membran eingebaut

• wirkt daher meist autokrin oder juxtrakrin

4 Möglichkeiten für parakrine Transduktion:

• über Zytonem (siehe Wnt)

• Scube als Hilfsprotein

• Anreicherung und Bildung eines Lipidvesikels mit Apoliproprotein

• Anreicherung und Freisetzungg als Exovesikel

• ungewöhnlich

• 2 Transmembranproteine (Patched Ptc und Smoothened Smo) arbeiten zsm bzw gegeneinander

• Smoothened -> konstitutiv aktives Signalmolekül, welches Oxysterol für Aktivität benötigt

• Patched -> eigentlicher Rezeptor, hat Sterol-sensitive Domäne und transportiert Oxysterol aus der Zelle, wodurch Smo inaktiv bleiben muss

-> Im Ruhezustand wird Smo durch Ptc gehemmt

1. reifer Ligand bindet an extrazelluläre domäne des 12-Transmembranproteins Patched

2. Funktion vn Patched als Sterolpumpe wird unterbrochen

3. Oxysterl reichert sich an

4. Smoothened kann aktiv werden und Kaskade aktiveren

Im aktiven Zustand wird Smo von seiner konnstitutiven Hemmung befreit und kann konstitutiv den Hh-Sinalweg aktivieren.

• Gas1,Dip,Hip -> Inhibitoren, entziehen Hh dem Patched

• Ihog hilft Präsentation des Hh-Liganden und fördert Signaltransduktion

• Meg vermittel Endozytose für Recycling des Liganden

Zilien (Transport entlang von Mikrotubuli)

• Ptc vermittelte Smo Inhibition sorgt dafür, dass Smo zur Zilienspitze transportiert wird -> Bindung von Hh an Ptc inhibiert diese Inhibition, sodass Smo im aktiven Zustand in Zilie gelangen kann

Beeinflusst va die Genexpression

1. TF Gli verfügen über Zinkfinger als DNA-Bindedomäne; im Zytoplasma können die eigentlichen Repressroren zu Aktivatoren gespalten werden -> Proteinkomplex aus Fused und Suppressor of Fused macht diese Retention

2. mehrere Kinasen (Proteinkinase A, Casein Kinase 1 oder GSK3ß) können an Proteinkomplex binden und dort Gli phosphorylieren

3. phosphoryliertes Gli kann als repressor in Zellkern gelangen

4. aktives Smo inhibiert die Kinasen des Gli-Komplexes

5. Gli geht unphosphoryliert als Aktivatoren in den Zellkern

• Smo agiert auch als G-Proteingekoppeltes Transmembranprotein, nur dass es keine Ligandenbindedomäne hat

• Einlagerung n Membran und Phosphorylerung von Smo führt zur Aktivierung des G-Proteins durch GDP-GTP Austausch

• aktivertes G-Protein aktiviert PI3-Kinase

• PI3-Kinase reguliert kleine Rho-GTPasen Rac1 und RhoA

• RhoA induziert Bildung von Stressfasern, Rac1 fördert Bildung aktinreicher Lamellipodien

Aktive Kaskade sorgt für Aktivierung von RhoA und damit für ückzug der Zelle

• PLCgamma generiert IP3, wodurch Ca2+ Ionen freigesetzt werden

• Cyclopamin inaktiviert Smo

• Arsentrioxid inhibiert Gli1

• AUgenentwicklung

• Musterbildung

• Morphogen

Beeinflusst va Zytoskelett und Ca2+ Konzentration