Methoden - Läsionsstudien

Block-weise Präsentation von visuellen Reizen

Scrambled vs. intact: Kontrolle von Kontrast, Luminanz etc.

Hat Neuronale Verarbeitung von vier Katergorien angeguckt

❌Szenen: dreidimensiona strukturierte (Landschafts-)Bilder

Kontrollbedingung, um zu gucken, ob Unterschiede an Kategorie oder Bildern selbst liegen -> um für visuelle low-level Eigenschaften zu kontrollieren (scrambled)

Mittlere PPA Aktivierung über alle Probanden

Stärkstes Signal für intact scenes, gefolgt von intact houses

Beispiel für Kategorie-Selektivität

❌Aber: Antworten auf einzelne Reize können im Block-Design nicht untersucht werden

Sieht pro Gruppe mittlere Antworten (mittleres PPA-Signal) pro Block

• Kann das nur für durchschnitlichen Block machen, nicht z.B. beim 7. Gesicht oder 8. Landschaft

Beispiel für relative Selektivität für Reizkategorie

Sehr stark replizierbar spezifisch für diese Reizkategorie

Wagner et al., Science, 1998: Es wird fMRT gemessen, während Probanden einzelne Wörter verarbeiten

Aufgabe: Drücke links, wenn das Wort abstrakt ist und rechts, wenn das Wort konkret ist

• Event-related Design erkennt man an variablem Inter-Stimulus-Intervall zwischen den Reizen -> um die BOLD-Antworten auf die Stimuli voneinander statistisch unterscheiden zu können

Überraschender Gedächtnistest nach 20 Min nach der fMRT-Messung

• Wörter aus der Bildgebungsphase wurden gezeigt zusammen mit Distraktoren und mussten angeben, ob es altes oder neues Item ist

Ereignisse werden für die fMRT-Analyse separat je nach Erinnerung ausgewertet: Bedingung 1 - erinnert, Bedingung 2 - vergessen

• Kann in Abhängigkeit von Ergebnissen beim Gedächtnistest sich die Scans angucken

• Hat Bedingungen Enkodierung war erfolgreich (erinnert) oder nicht erfolgreich (vergessen)-> kann man miteinander vergleichen

• Kann Bilder nachträglich den Kategorien zuordnen

• Kann sich dann angucken, welche Enkodierungsabhängigen BOLD-Effekte mit Erinnerung / erfolgreichen Enkodierung einhergehen

Aktivität im Medialen Temporalllappen und lateralen Präfrontalen Kortex geht mit erfolgreicher Enkodierung einher

Plots: mittlere BOLD-Antwort nach Reiz und Zeit

❌Kann sich das auch bei anderen Arealen angucken, die nicht für Gedächtnisleistung wichtig sind -> sieht da keinen Unterschied in Effekten der Enkodierungsperformanz (geht um pinke & grüne Linien) -> kann man als Vergleich nutzen

Bildgebung & Elektrophysiologie: Korrelationen zwischen neuronalen Effekten und Verhalten

Spielen diese neuronalen Effekte eine kausale Rolle?

• Frage ob das Nebenprodukt der Aktivierung ist oder eine kausale Rolle spielt

Möglichkeit 1: Der laterate PFC ist notwendig für die erfolgreiche Enkodierung

Andere Möglichkeiten

• Aktivierung reflektiert nur EINE mögliche Strategie, die Aufgabe zu lösen

• Aktivierte Region reflektiert unspezifische kognitive Ressource

• Aktivierte Region wird inhibiert, nicht erregt

Braucht andere Methoden, die diese Einschränkungen nicht haben -> guckt sich Läsionen an

Region wird gestört -> Auswirkungen auf Funktionsfähigkeit des restlichen Systems wird untersucht

Hypothetisches Beispiel

• ❌Wenn Schädigung einer Hirnregion das Lesen beeinträchtigt, aber nicht das Sprechen oder Sehen, kann man schlussfolgern

  • dass diese Region zumindest zum Teil auf die Verarbeitung von Text spezialisiert ist

  • Dass diese Region unter Umständen (oder andere Areale, die durch die Fasern die durch diese Region laufen, verbunden werden) notwendig für das Lesen ist

Wie würde unsere Schlussfolgerung aussehen, wenn eine fMRT-Studie Aktivierung in dieser Region speziell beim Lesen von Text zeigen würde?

• Wir würden (höchstens) 1., aber niemals 2. schlussfolgern (gäb zu viele andere Erklärungsmöglichkeiten)

natürlich auftretende Läsionen (Tumor, Schädel-Hirn-Traume, Schlaganfall, Neurodegenerative Erkrankung…) -> hat organische Störung der Hirnfunktion

Willentlich herbeigeführte Läsionen (-> Tiermodell)

Temporäre Störung der Verarbeitung durch nicht-invasive Neurostimulationsverfahren (non-invasive Brain Stimulation, z.B. TMS, TDCS)

Stimulation vs. Messung

Zeitliche Auflösung

Räumliche Auflösung

Wie invasiv?

Läsionsstudium zeitlich sehr schlecht -> kann erst nach Jahren gucken, was für Defizite noch zu beobachten sind

• Hat auch hohe Variabilität bzgl. Räumlicher Auflösung -> kommt auf Patient*innen an, wie spezifisch man das beurteilen kann

• Kann man bei Tiermodellen deutlich spezifischer beeinflussen

TMS

• Sehr gute zeitliche Auflösung -> kann mit einzelpuls-TMS z.B. 80-100ms beurteilen

• ❌Kann aber hauptsächlich nur kortikal stimulieren, nicht im subkortikalen Bereich

Welche Funktionen werden durch Schädigungen der Region X gestört? (Klassischer Neuropsychologischer Ansatz)

• Fragen der funktionellen Spezialisierung stehen im Vordergrund

• Häufig Bezug zu Bildgebung

• Eher Gruppenstudien

  • Hat Hypothese, sucht sich Patient*innen und vergleicht diese mit einer  Kontrollgruppe

Kann eine bestimmte Funktion im Vergleich zu anderen Funktionen erhalten bzw. beeinträchtigt sein? (Kognitive Neuropsychologischer Ansatz, ist älter als klassicher)

• Fragen nach den „Builiding blocks“ der Kognition, unabhängig von der Lokalisaiton im Gehirn

• Eher Einzelfallstudien

• Geht nicht so sehr darum zu gucken, wo etwas lokalisiert ist, sondern welche Funktionen separat sind

Einfache vs. Doppelte Dissoziation

Single vs. double dissociation

„Neuropsychologie ist die Suche nach Dissoziation“

Modul = Gruppe von Funktionen, die relativ zu anderen Funktionsgruppen beeinträchtigt sein können

• ❌Kann sich auf einzelnes Areal beziehen, kann aber auch ein Netzwerk sein

• Modularität des kognitiven Gehirns

  Hat Beeinträchtigung in einer Funktion, aber nicht in der anderen

Frage, ob man ausschließen kann, dass gleiches Modul für beide Funktionen zuständig is

Möchte man, weil man sagen möchte, dass das zwei separate Module sind

Schwierig, das bei einfacher Dissoziation komplett auszuschließen, weil es das Aufgaben-Ressourcen-Artefakt gibt

Möglich, dass beide Aufgaben die gleiche Ressourcen beanspruchen, aber eine Aufgabe mehr dieser Ressourcen benötigt

Defizite in der schwierigeren Aufgabe sind einfacher / früher detektierbar

Bei einfachen Dissoziationen kann man das nicht ausschließen

x-Achse: wie viel kognitive Ressourcen zur Verfügung stehen, um die Aufgabe noch zu erledigen

• Wenig Ressourcen: dramatisch Hirnschädigung

y-Achse: wie gut die Aufgabe bearbeitet wird

Ressourcenfunktion sagt, wie stark für bestimmte Aufgabe performance von verfügbaren Ressourcen ab

Bei einfachem Task kann man sie gut machen, auch wen Ressourcen schon wenig sind

Bei schwierigerem Task hat man schon bei Moderater Hirnschädigung Defizit

hat zwei Patient*innen -> eine Patient*in kann a nicht mehr, aber b nicht und bei anderer Patient*in andersherum

kann ausschließen, dass beide auf gleichem Modul basieren -> kann nicht auftreten, dass das eine beeinträchtigt ist und das andere nicht und umgekehrt

Geht nicht unbedingt um ein bestimmtes Hirnnetzwerk, sondern eher Funktionsdomänen, die unabhängig voneinander gestört sein können

• Ist dafür nicht so wichtig, wo die lokalisiert sind

Einfache Dissoziation (Single Dissociation)

• Läsion A` -> Funktion A gestört, B ist nicht beeinträchtigt

Doppelte Dissoziation (Double Dissociation)

• Läsion A` -> Funktion A gestört, B ist nicht beeinträchtigt

• Lästion B` -> Funktion B gestört, A ist nicht beeinträchtigt

Funktionen A und B sind zumindest teilweise unabhängig voneinander, da sie unabhängig voneinander gestört sein können

5 Patient*innen mit hippokampaler Amnesie, 10 Kontrollen

Hippokampus wichtig für Gedächtnis und Imagination?

Aufgabe: Imagniation neuer Erfahrungen / Ereignisse

Bei Kontrollperson deutlich mehr Details und lebhaftere Darstellung

Bei Patient*in deutlich weniger Details und eher allgemeine Punkte, die man mit so einer Situation verbinden kann

Haben experiential Index berechnet

• Wie viel Details etc.

• Subjektive Ratings in Hinblick auf erlebte Lebhaftigkeit

• Gibt deutliche Unterschiede zwischen Patient*innen und Kontrollgruppe

Haben geguckt, wie räumlich Kohärent die Berichte waren

• Auch da deutliche Unterschiede -> kohärenter bei Kontrollgruppe

Ist nicht wirklich eine Dissoziation, weil man nicht zeigen kann, dass etwas nicht gestört ist -> hat nur gezeigt, dass etwas gestört ist

• Hätte sagen können, dass narratives Erzeugen und Erzählen intakt ist, aber lebhafte Vorstellung gestört ist -> wäre dann einfache Dissoziation

• Macht das normalerweise so, dass man Tasks miteinander vergleicht

Cubelli 1991

• ❌Patient CF: Unvermögen, Vokale zu schreiben

• Patient CW: Schreibfehler bei Vokalen

Kay & Hanley, 1994

• Patient zeigt Schreibfehler nur bei Konsonanten

Separate Verarbeitungsmechanismen für Vokale und Konsonanten -> Schreibfähigkeit kann unabhängig voneinader gestört sein

Hat cross-over-interaction -> das Muster ist bei doppelter Dissoziation zu beobachten

• Hat verschiedene Module für die beiden Sachen

• Braucht keine Scans o.ä., um das sagen zu können

  Vor- und Nachteile von Einzelfall-Studien werden kontrovers diskutiert (auch bei geringen Stichproben)

Caramazza & McCloskey (1988): the case for single patient studies

• Muss sich immer einzelne Patient*innen angucken, weil Läsionen immer unterschiedlich sind -> muss das immer einzeln betrachten

Zurif et al. (1989): The case against the case against group studies

Caramazza & Badecker (1991): Clinical syndromes are not gods gift to cognitive neuropsychology: a reply to a rebuttal to an answer to a response to the case against  syndrome-based research

Gibt nicht die eine Schlussfolgerung -> Ansätze haben unterschiedliche Stärken und Schwächen

Mitteln -> hat Universalitätsanspruch -> kognitives System ist über Personen vergleichbar -> kann Mitteln

Bei Läsionen ist jede Läsion aber einzigartig

• Wenn man streng ist, würde man sagen, dass Mitteln nicht mehr möglich ist, weil man Sachen Mitteln würde, die nicht exakt das gleiche sind

Funktionsstörungen müssen in jedem einzelnen Patienten erfasse und analysiert werden - keine Garantie, dass ähnliche Hirnläsionen bei unterschiedlichen Patient*innen den gleichen kognitiven Effekt haben

Widerspricht nicht der Testung mehrerer Patient*innen, aber „Gruppen“-Studien müssen als eine Reihe von Einzelfallstudien aufgefasst werden -> keine Mittelung von Daten

Fazit: gut um unterschiedliche kognitive Profile darzustellen, eher schlecht um kognitive Prozesse mit Hirnstrukturen in Verbindung zu bringen

Kann dadurch nicht z.B. neuronale Systeme beschreiben, weil man entsprechend nicht verallgemeinern könnte

Hat oft große range, wie lange Läsionen schon bestehen -> erschwert Schlussfoglerungen zusätzlich

Möglichkeiten der Gruppenbildung bei Läsionsstudien

nach Syndrom (Erkrankung): hilfreich, um Korrelate einer bestimmten Erkrankung (z.B. Alzheimer vs. Kontrollgruppe) zu erörtern, nicht hilfreich beim Testen kognitiver Theorien (kann nicht wirklich nach bestimmtem Areal testen -> meist verschiedene betroffen)

Nach Symptom (Verhaltensdefizit): kann verschiedene Regionen, die einem Verhalten zugrunde liegen, identifizieren (im Gegensatz zu 3.)

Nach Läsionsort: zum Testen von Hypothesen, die z.B. auf Bildgebungs- oder Tierstudien basieren

Manche Formen der Hirnschädigung erschweren die Läsionslokallisation (z.B. Tumore, Schwellungen)

Gefahr, dass eine Funktion genau einem Areal zugeordnet wird -> Neophrenologie -> kein 1:1-Denken

Regionen können auch andere Funktionen haben bzw. unterstützen -> eher in Netzwerken als in separaten Modulen denken

Problem der Diskonnektion / Diaschisis: Läsionen beeinflussen evtl. auch weiter entfernte Areale durch Schädigung von Faserverbindungen

❌Module meinen hier kortikale Module / Hirnmodule

Module sind über Fasern miteinander verbunden -> wenn man diese zerstören würde, würde Arealen Input aus anderen Arealen fehlen -> kann dazu führen, dass das Areal nicht mehr funktioniert, weil es Input nicht bekommt

Würde Informationsverarbeitung in anderen Modeln einschränken -> kann verteilte Effekte haben

❌Kann Läsionsbefunde nicht von anderen Befunden getrennt betrachten -> muss Befunde aus Bildgebung oder Tierforschung mit berücksichten um Alternativerklärungen bewerten zu können

Welche Voraussetzungen müssen erfüllt sein, damit von kognitiven Beeinträchtigungen nach Hirnschädigung auf das intakte kognitive System geschlossen werden kann?

Die Fraktionierungs-Annahme

• The most fundamental assumption of cognitive neuropsychology is the fractionation assumption - the belief that brain damage can result in the selective impairment of components of cognitive processing

• ❌Weiß, dass diese Annahme stimmt

Die Modularitäts-Annahme

• The notion of modularity is the most basic assumption of the Information Processing approach in cognition. It states, essentially, that cognition consists of the functioning of a number of independent processing units

• Kognition ist modular aufgebaut -> gibt unterschiedliche kogntiive Module, die bis zu einem gewissen Grad für spezifische Aufgaben zuständig sind

Die Transparenz-Annahme

• This assumption essentially says that the cognitive system of a brain-damaged patient is fundamentally the same as that of a normal subject except for a „local“ modification of the system

• Muss annehmen, dass restliches Gehirn von Patient*in noch so funktioniert wie bei gesunder Person -> Übertragung von Patient*in auf gesundes Gehirn würde sonst nicht funktionieren

Die Universalitäts-Annahme

• A crucial feature of any cognitive model is the assumption of universality; that is, the assumption that the model is true of „normal“ human mind/brains in general and, therefore, of any individual normal mind/brain

• Annahme, dass kognitives System insgesamt bei allen sehr ähnlich ist -> damit man Annahmen übertragen kann (auch von Patient*in auf gesundes Gehirn)

Strukturelle Bildgebung (CT, MRT): manuelle Lokalisation der Läsion in jedem Patienten

Normalisierung der strukturellen Daten in anatomischen Standardraum

Analyse der Daten, z.B. Läsionsüberlappungsanalyse, Voxelbased lesion-symptom,mapping

Identifikation der Läsionslokalisation durch visuelle Inspektion des vorhandenen Bildmaterials

Im klinischen Alltag und bei Einzelfällen üblich

❌Kann bei einer Person eigentlich nur sagen, wo sich eine Läsion befindet

Ausgangspunkt sind immer die vorhandenen strukturellen Bilder

Läsion wird manuell markiert (Lesion tracing), entweder

• Im anatomischen Raum jedes Patient*in oder

• (Fehleranfälliger) direkt auf anatomischem Standardgehirn

Läsionsbild wird als binäres Bild (Lesion-1, Rest-0) gespeichert

• ❌kann mit Läsionsmasken weiterarbeiten und z.B. Überlappungen machen

Wo hat eine Patientengruppen überlappende Hirnschädigung?

• Gehirne müssen in den gleichen „Raum“ gebracht werden (Normalisierung)

• Transformation der Bilder: „Passung“ auf ein Standardgehirn

Würde Gruppe nach Läsionslokalisation auswählten, weil man entsprechende kognitive Theorie testen möchte

Je röter die Färbung, desto mehr überlappende Läsionen bei verschiedenen Patient*innen -> kann dann sagen, dass Defizit wahrscheinlich an Läsionen in den  Bereichen liegt, bei denen viel Schädigungen haben

• Ist aber schwierig, da genaue Aussagen zu treffen

• ❌Je subtiler kognitive Defizite, desto anfälliger für individuelle Variabilität in Läsionen?

Möchte dadurch gemeinsame neuronale Defizite herausarbeiten, um zu gucken, welche Regionen tatsächlich für eine bestimmte Aufgabe benötigt werden

❌Deutlich näher an Kausalität dran als fast alle anderen Bildgebungsverfahren (die sind deutlich korrelativer)

Vergleich der Läsionsdaten verschiedener Patientengruppen, z.B. Patienten mit vs. Ohne Defizit

Kann Läsionsmasken vergleichen zwischen Personen mit und ohne Defizit und dann Substraktionsanalysen machen

Indem man Masken voneinander abzieht, kann man gucken, welches neuronale Schädigungsprofil die Gruppen differenziert

Kann sich so neuronaler Spezifität der Effekte annähern

❌Hemianospie = visuelles Defizit

Bates et al., 2003

Gruppierung nach Läsion: funktionelle Subregionen in einer Region-of-interest (ROI) können nicht detektiert werden

• Subtile Unterschiede im SChädigungsprofil können nicht detektiert werden, da Patient*innen alle in eine Gruppe gepackt werden

Substraktionsanalysen: benötigt arbiträren cut-off (Defizit Ja / Nein)

• Ab wann ist etwas ein Defizit -> muss da Schwelle setzen

Voxel-based Lesion-Symptom-Mapping (VLSM, Bates et al., 2003) löst beide Probleme

• Selektiert Patient*innen -> möchte möglichst große Patient*innengruppen für Variabilität in Läsion

• Misst in jeder Person das Verhalten, das einen interessiert

• Geht jetzt Voxel-weise vor -> geht durch jedes Voxel durch und bildet für jedes Voxel neue Untergruppen

• Bildet dann zwei Gruppen für jedes Voxel: eine Gruppe, in der das Voxel beschädigt ist und andere, in der Voxel unbeschädigt ist

• In Subgruppen rechnet man aus, was der Unterschied im Verhalten ist

• Ergebnis (z.B. t-Wert) schreibt man in Voxel -> hat am Ende Karte an t-Werten, die Maß geben, wie diagnostisch Läsion in Voxel für Verhaltensdefizit ist

• Kann gucken, welche Voxel besonders wichtig für einen Prozess sind

• Macht whole-brain-Analyes -> würde das für jedes Voxel machen

• Ob Voxel geschädigt ist, hängt von Läsionsmaske ab, die gemacht wurde und in welche Gruppe Person eingeordnet wurde -> manuelle Einschätzung

• Kann sich bei Normalisierung nicht 100% drauf verlassen, dass das übereinstimmt

• ❌Ganz selten nur ein Voxel betroffen, sondern meistens größere Bereiche, die betroffen sind und bei der Analyse rauskommen

  • Würde nicht sehen, wenn nur in einem Voxel Läsion wäre

❌Korrektur für multiple Vergleche über Permutationstest

• Sehr rechenintensiv, da es so viele Voxel sind

Sehr heterogene und / oder verteilte Schädigungen

Möglichkeit der Diskonnektion

• Dass Areale nicht mehr miteinander kommunizieren können und dadurch Defizit auftritt

❌Funktionelle Reorganisation

• z.B. nach Schlaganfall Erholung von Funktionen

• Kann das in so kleinen Stichproben nicht quantifizieren

Sehr kleine Gruppen bzw. einzelne Patient*innen

Aber: Kausale Zusammenhänge zwischen Gehirn und Verhalten können untersucht werden