Methoden - TMS, TDCS, TACS

Methoden, die kausal Funktionen des Nervensystems untersuchen

Natürliche Läsionen: kann nichts über zeitlichen Verlauf sagen, räumliche Auflösung hängt von Störungsbild ab

NIBS: räumliche Auflösung im mittleren Bereich

Microscale nur im Tiermodell

TMS = transcranial magnetiv stimulation

Basiert auf Prinzip der elektromagnetischen Induktion

Stromdurchflossene Spule erzeugt Magnetfeld senkrecht zur Stromrichtung

Magnetfeld passiert Haut/Schädeldecke -> löst elektrisches Feld im Gewebe aus

Auslösung von Aktionspotentialen in kortikalen Neuronen

• Wenn Stimulationsintensität Schwelle überschreitet

funktioniert nach Abfolge des motorischen Humunkulus

Interferenz: die externe Stimulation interferiert ggf. mit der „normalen“ Reizverarbeitung im stimulierten Areal

• Wenn man Puls z.B. während Arbeitsaufgabe im LPC setzt, führt das zu Interferenz

• TMS-Puls würde den eigentlich ongoing Prozess durcheinander bringen

„Virtuelle“ Läsion (-> das hängt allerdings vom Stimulationsprotokoll ab)

❌Einfluss auf kortikale Informationsverarbeitung bis ca. 2cm Tiefe

Typische Spulen („Schmetterlings-Spulen“) haben recht fokale Effekte -> 1-1.5 cm^3

Ziele: tangentiale Platzierung der Spule + räumlich genaue und replizierbare Stimulation

Möglichkeiten der Platzierung

• 10-20-System als Anhaltspunkt: Spule wird bei jedem Probanden über einer bestimmten Elektrodenposition des 10-20-Systems angebracht (z.B. F3, Cz)

• Stimulationsort wird für jeden Probanden anhand der individuellen Neuroanatomie (struktureller MRT Scan) bestimmt -> „Neuronavigation“; so kann z.B. auch ein Areal stimuliert werden, das vorher mittels fMRT im gleichen Probanden identifiziert wurde

• ❌Kann Arbeitsgedächtnisaufgabe im MRT machen und gucken, wo Aktivierung ist und für jede einzelne Person gucken, wo Person maximale Frontalhirn Aktivität hat und kann genau das Areal mit TMS ausknocken -> kann dabei individuelle Unterschiede berücksichtigen

Stimulationsprotokolle

• Single-pulse TMS (spTMS)

• Repetitive TMS (rTMS)

• Theta-burst TMS (TBS)

• Die unteren beiden interferieren länger

Stimulation mit einzelnen Pulsen

Motorkortex -> Motor Evoked Potentials (MEPs)

• ❌Kann da genau die Stimulation messen -> hat objektives Maß dafür, was der Effekt der Stimuation ist

• Deswegen wird das meist zur Evaluation genutzt

• Sieht unten TMS-Puls und kann dann messen, wie viel davon ankommt

Visueller Kortex -> Phosphenes (visuelle Empfindungen)

• z.B. Punktflackern

Effekt hängt evtl. vom Zeitpunkt der Stimulation ab - bahnende Wirkung vor und hemmende Wirkung nach dem Prozess (Silvano et al., 2008)

• Hemmend: ggf. durch Interferenz (weiß noch nicht, was da genau passiert in dem Areal, das stimuliert wird)

Bei Einzelpulsen kann man zeitlich gucken, wann Prozesse passieren

❌Sind meist eher kleinere Effekte, z.B. dass Gedächtnisablauf etwas ungenauer oder langsamer ist

Single pulse immer während eine Task gemacht wird und man guckt, inwiefern Pulse interferiert

Länger andauernde Stimulation mit bestimmter Intensität und Frequenz —> Effekte überdauern die Stimulationsdauer; wird auch als potentielles therapeutisches Tool diskutiert

• ❌In USA bei psychiatrischen Erkrankungen zugelassen

  • ❌z.B. Person mit Abhängigkeit -> Kontrolle durch rTMS erhöhen

  • Bei Depressionen würde man PFC mit höherer Frequenz stimulieren, um Affektregulationsprozesse zu verbessern

Aufgabe -> rTMS-Stimulation -> Aufgabe

• Gucken, inwiefern sich die Performance verändert durch Stimulation

• Hat Aufgabe und Stimulation getrennt (bei single pulse hat man das gleichzeitig)

Je nach Stimulationsfrequenz kann rTMS bahnende oder hemmende Wirkung haben

Frequenzen über 5Hz -> Senkung der Motorschwelle (erhöhte Erregbarkeit), LTP-ähnliche Prozesse

• Vorher bestimmt man Motorschwelle -> wie stark muss man stimulieren, um morotischen Potenzial auszulösen (misst man mit single pulse tms)

  • Stärke der Stimulation ist Motorschwelle

• Macht dann rTMS und guckt danach, ob die Motorschwelle runtergegangen und Erregbarkeit hochgegangen ist

Frequenzen unter 1Hz -> Erhöhung der Motorschwelle (reduzierte Erregbarkeit), LTD-ähnliche Prozesse

• Muss hier dann stärker stimulieren als man es vor dem rTMS machen musste

Einschränkung: Evaluiert TMS-Protokolle über motorischen Kortex und überträgt das auf andere Areale und nimmt an, dass das ähnlich funktioniert -> weiß das aber nicht

Hat hier Einzelpulse und keine Bursts -> Unterschied zu theta bursts -> Timing der Pulse ist anders

Neuere Form der rTMS (auch länger anhaltende Effekte)

Löst das Problem, dass man bei rTMS so lange stimulieren muss

Effekte halten lange an, aber treten schon nach kurzer Stimulation auf

❌Kurze Pulsabfolgen von z.B. 50Hz (Bursts) alle 200ms (5Hz -> Theta-Frequenzband)

• Hat mehrere Bursts z.B. alle 200ms

Continuous TBS (cTBS): keine Pausen zwischen den einzelnen bursts

Intermittent TBS (iTBS): mehrere Sekunden Pause zwischen den Bursts

Schnelle Bursts von mehreren Pulsen im Theta-Frequenzbereich

gibt verschiedene Möglichkeiten, das festzulegen

Kann das am Gerät einstellen, oder individuelle Schwelle festlegen

z.B. ab welcher Phosphenintensität Personen Phosphene wahrnehmen oder guckt sich Motorschwelle an

Nimmt dann einen bestimmten Prozentsatz von der Stimulationsintensität, die Reaktion ausgelöst hat

Stimulation in einem anderen Zeitfenster

Stimulation an einem anderen Ort

„Sham“ Stimulation - „scheinbare“ Stimulation des Zielareals (gleicher akustischer Reiz wie echte Stimulation)

• Spule wird umgedreht -> Stimulation geht nicht ins Gehirn

Ein anderer Task

Ein anderer Stimulus

• Bei Wahrnehmungsprozessen

TMS kann prinzipiell mit fMRT / EEG kombiniert werden

„Offline“: Region wird mittels rTMS vor der Aufgabe gestört oder erregt, danach werden die Effekte mittels fMRT / EEG gemessen

• ❌Beeinflusst man damit auch andere Areale, die man nicht direkt stimuliert hat? (Durch Verbindeungen etc.)

„Online“: spTMS während der Proband eine Aufgabe im fMRT / EEG durchführt

Gleichzeitige Durchführung von TMS und fMRT / EEG ist technisch möglich, aber sehr schwierig bzw. aufwändig

Single-pulse TMS und visuelle Wahrnehmung (Amassian et al., 1989)

Theta-burst TMS (TBS) und Erregbarkeit des motorishcen Kortex (Huang et al., 2005)

Amassian et al. (1989): Einfluss von Single-pulse TMS auf visuelle Wahrnehmung (Stimulation im visuellen Kortex)

❌N=4, MC (magnetic coil = TMS) Stimulation 2cm über dem Inion (über dem primären visuellen Kortex)

Aufgabe: 3 Buchstaben werden gezeigt, die von den Probanden reproduziert werden sollen

Plot1

• y-Achse: Anzahl der korrekt reproduzierten Buchstaben pro Trial im Durchschnitt

• x-Achse: zu welchem Zeitpunkt die Pulse gesetzt wurden: zeitgleich mit Reiz bis 200ms nach Reiz

  • Bei 0 Stimulus gezeigt

• Stimulation 80-100ms nach Reiz -> konnten Buchstaben nicht mehr reproduzieren

  • Visuelle Verarbeitung wahrscheinlich in dem Zeitbereich

—> Interferenz von TMS mit Accuracy hängt vom Timing des TMS-Pulses ab

—> Accuracy am geringsten bei Stimulation 80-100ms nach Reizpräsentation

Plot 2

• Geguckt, ob Position, an der man stimuliert, beeinflusst, welcher der drei Buchstaben beeinträchtigt ist

• Ob wenn man rechts m V1 stimuliert eher das linke Feld der visuellen Wahrnehmung beeinträchtigt ist -> hat man so gefunden

—> TMS-Effekt ist abhängig von der Stimulationsposition

—> TMS im linken (rechten) visuellen Kortex beeinträchtigt Detektion der Buchstaben im rechten (linken) visuellen Feld

Vergleich verschiedener TBS Protokolle

Abhängige Variable: Erregbarkeit des Motorkortex (Amplitude der motorisch-evozierten Potentiale, die durch Single-pulse TMS ausgelöst werden)

• Quantifiziert darüber, wie groß potentizierte Effekte in Arealen sind wenn man mit gleichem Effekt stimuliert ?

• Ob Amplitude / Erregbarkeit runter oder hoch geht

Der Effekt von verschiedener TMS-Protokolle wird durch Single-pulse TMS gemessen

Verschiedene Bedingungen unterscheiden sich darin, inwiefern Pausen gemacht werden

• Bedingungen sind so gematcht, dass Anzahl der Pulse immer gleich ist

Gesamtzahl der Pulse in allen Bedingungen gleich (600)

❌Stimulationsdauer iTBS: 190s, im TBS: 110s, cTBS: 40s (hängt davon ab, wie viele Pausen man macht)

❌MEP Amplitude wird vor (Baseline) und an mehreren Zeitpunkten nach TMS gemessen

• Geguckt, wie lange das dauert und ob das wieder zur Bseline zurückkehrt

Idee: Anstieg (Reduktion) der MEP spiegelt LTP(LTD-)-ähnliche kortikale Lernprozesse  wieder

Ergebnisse

• Intermediate verändert kaum etwas, continous reduziert sie und intermittent erhöht sie

• Baseline ist bei 1 -> liegen da alle genau übereinander

—> iTBS erhöht die MEP Amplitude, cTBS reduziert sie

—> MEP nach cTBS geht wieder zur Baseline zurück

• wenn man lange genug wartet, geht sie zur Baseline zurück, dauert aber länger

• Wenn man das länger macht, dauert es auch länger, bis man wieder zur baseline zurückkehrt

—> Dies erfolgt bei cTBS300 (20sec Stimulationsphase) schneller als bei cTBS600 (40sec Stimulationsphase)

• 300 und 600 beziehen sich auf Anzahl der Pulse

Effekte sind langanhaltend, aber reversibel

Je nach Protkoll kann die kortikale Erregbarkeit erhöht werden (iTBS) oder reduziert werden (cTBS)

Die Effekte treten schon nach sehr kurzer Stimulation auf (<1min bis wenige Minuten), verglichen mit 10-30min Stimulation bei „klassischer“ rTMS

❌Ist aber alles am motorischen Kortex evaluiert

• Hat wahrscheinlich ähnliche Effekte, wenn man woander stimuliert, aber ist da nicht evaluiert

TMS

• Fokale Effekte ziemlich genau da, wo man stimuliert

• Kann within-subject-designs machen: einmal richtig und einmal sham stimulieren

• Richtig tief gelegene Strukturen kann man nicht untersuchen (?)

• Kann eher subtilere Beeinschränkungen auslösen -> trifft durch fokale Effekte auch nur kleineren Bereich, der für z.B. Funktion wichtig ist

Sehr geringe Wahrscheinlichkeit, dass durch Stimulation ein epileptischer Anfall ausgelöst wird

Risiko einen Krampfanfall auszulösen ist 0.0%-3.6% in Epileptikern (Klooster et al., 2016)

Epilepsie ist Ausschlusskriterium

Vereinzeilte Berichte von epileptischen Anfällen in Gesunden; Grund: neurologische Vorerkrankungen

Muss vorher klären, ob es Epilepsie in Familiengeschichte gibt

  Transcranial Direct Current Stimulation

Platzierung von zwei relativ großflächigen Elektroden auf der Kopfhaut: Anode (+) und Kathode (-)

Anionen (-) wandern zur Anode (+)

Kationen (+) wandern zur Kathode (-)

❌Wirkung kann deutlich länger anhalten als die Stimulation

• Häufig Designs, dass man Task nach Stimulation macht

Im Gegensatz zu TMS: keine überschwellige Aktivierung, die direkt Aktionspotentiale auslöst

• Macht keine Einzelimpulse

Es wird davon ausgegangen, dass TDCS das Ruhepotential der Neuronen (nach oben oder nach unten) verschiebt, und so deren Erregbarkeit beeinflusst

• Erhöht oder reduziert Wahrscheinlichkeit, dass AP ausgelöst wird

• Anodale TDCS -> Depolarisation; Auslösung von Aktionspotentialen wird erleichtert

• Kathodale TDCS -> Hyperpolarisation; Auslösung von Aktionspotentialen wird erschwert (Neurone müssen stärker stimuliert werden, um zu feuern)

Die über die Stimulationsdauer wirkenden Effekte hängen evtl. mit LTP / LTD zusammen: Blockade von NMDA-Rezeptoren verhindert die anhaltende Wirkung von TDCS

• Weiß nicht genau, warum Effekte länger anhalten als die Stimulation selbst -> das hier ist ein Hinweis

zeigt, was es bedeutet, wenn Ruhepotential verschoben wird

Anodale TDCS erhöht die spontane Feuerrate (s.o.), kathodale TDCS reduziert sid

• Baseline-Aktivität der Neurone geht hoch

• Wahrscheinlichkeit geht hoch, sobald Stimulation da ist

Motorisch-evozierte Potentiale (ausgelöst duch Single-pulse TMS) hängen von TDCS-Stimulationsart (Anodal / Kathodal) und Stimulationsdauer ab

Nutzt Einzel-Puls-TMS, um zu gucken, was TDCS macht

Wenn Wert 1 ist, ändert sich nichts an MEP-Amplitude

Wenn man anodal stimuliert hat (Anode über M1), geht Amplitude nach oben

Bei Kathodal geht Amplitude runter

❌Effekt geht nach bestimmter Zeit wieder zurück - wie lange das dauert, hängt davon ab, wie lange man stimuliert hat

Kann Effekt nur im motorischen Kortex direkt quantifizieren -> geht davon aus, dass Effekte analog in anderen Arealen sind

  Effekte von TDCS auf visuell-evozierte P100 Amplitude (EEG)

• Amplitude verändert sich in Abhängigkeit ob anodal oder kathodal stimuliert

Anodale Stimulation: Amplitude geht hoch

Kathodale Stimulation: Amplitude geht runter

Links (rot) anodal stimuliert und rechts (blau) kathodal stimuliert

❌Hat hier EEG während tDCS gemessen

Gleiches Prinzip wie TDCS, allerdings erfolgt eine oszillatorische Stimulation (mit Wechselstrom)

• Macht nicht einfach nur Strom / Stimulation einmal an, dann wieder aus?

Dies ermöglicht, die Rolle bestimmter Frequenzbänder zu untersuchen (-> Sitzung zu EEG)

Ozen et al. (2010)

• Kortikale Neuronen feuern in Phase mit oszillatorischer TACS Stimulation (entrainment)

• ❌Polarität wechselt (oszillatorische Stimulation)

• Durch phasische Stimulation bringt man Neurone dazu, in dem bestimmten Stimulationsbereich zu feuern

Entscheidungen zwischen Snacks

• hungrige Proband*innen kommen ins Lab und müssen sich entscheiden, welche Snacks sie möchten

Präferenzratings

• Raten, was sie wie lecker finden

Accuracy = Konsistenz Entscheidungen / Ratings

• Guckt, wie konsistent Proband*innen Präferenzen zeigen

mPFC und PPC spielen dabei wichtige Rolle

• Guckt, ob man Kommunikation zwischen den Arealen verändern kann, indem man in Phase oder außer Phase stimuliert

• Phasen der Elektroden sind parallel oder man verschiebt sie leicht

• Idee ist, wenn man sie verschiebt, dass man gucken kann, in welche Richtung die Areale miteinander interagieren

  • Je nachdem ob der Benefit größer ist, wenn man erst das eine dann das andere Areal  stimuliert und das Areal dann Informaitonen an das andere Areal sendet

  • Idee, dass verzögert etwas passiert, was dann etwas später bei dem anderen einen Effekt hat

  • ❌Sodass man zeitlichen Lack für die Kommunikation genau überbrückt

• Rot und blau beziehen sich auf die jeweiligen Areale

—> Accuracy hängt von der Stimulationsphase ab

• Leistung ist bei einer Phasenverschiebung optimal

—> Wichtig: die Stimulationsfrequenz wurde hier basierend auf einer EEG-Vorstudie ausgewählt. Es kann also mittels TACS gezielt eine ganz bestimmte Frequenz verstärkt werden. TDCS ist weniger spezifisch (hat da die Frequenzinformationen nicht, ist entweder an oder aus)

TMS - Transcranial Magnetic Stimulation

TDCS - Transcranial Direct Current Stimulation

TACS - Transcranial Alternating Current Stimulation