Einleitung - Transplantationen FERTIG

Organtransplantationen & Zelltransplantationen

Das Ersetzen von ganzen Organen bzw. Teilen vom Spenderorganismus

Autograft/Autolog: das transplantierte Gewebe stammt vom Empfänger selbst

Allograft: das transplantierte Gewebe satmmr von einem anderen Spender (Mensch=

Xenograft: das transplantierte Gewebe stammt von einer anderen Tierart, also ein Transplantat zwischen zwei Arten

a) Verfügbarkeit von Transplantaten

b) Abstoßungsreaktionen:

• Körper erkennt das neue Organ als „fremd“ – Immunreaktion wird inGang gesetzt

• 4 Typen an Abstoßungsreaktionen

c) Graft versus Host Disease (GvHD):

• Immunzellen des Spenders erkennen das Empfängergewebe als „fremd“ und bekämpfen dieses

1) Hyperakute Abstoßung - Antikörpervermittelt

2) Akute Abstoßung - HLA-Inkompatibilität / HLA-Matching vermittelt

3) Chronische Abstoßung - Gründe nicht bekannt

4) Akute Vaskuläre Abstoßung - Alpha-Gal Epitop

• Postmortal

• Aus dem Lebendorganimus

• Innerhalb von 24 h

• Gewebe wird nie vaskularisiert

• Thrombotische Verschlüsse in den Blutgefäßen

• Gewebe stirbt ab

• Grund: bereits existierende Antikörper die das fremde Gewebe erkennen

  • Komplementaktivierung, Fibrinablagerung in den Gefäßen

• Erklärungen:

  • Frühere Bluttransfusionen die Antikörper gegen fremde MHC Proteine hervorriefen

  • Schwangerschaft – Reaktionen gegen paternale Antigene

  • Frühere Transplantationen führten zur Antikörperproduktion

  Hyperakute Abstoßung ist eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Reaktion des Immunsystems gegenüber einer Transplantation, die innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Transplantation auftreten kann. Es handelt sich um eine schnelle und heftige Abstoßungsreaktion, die durch vorbestehende Antikörper des Empfängers gegen Antigene auf dem transplantierten Gewebe ausgelöst wird.

  Diese Antikörper können zum Beispiel durch eine frühere Transplantation, eine Schwangerschaft oder eine Bluttransfusion entstanden sein. Wenn der Empfänger nun ein Organ oder Gewebe von einem Spender erhält, dessen Antigene mit den vorhandenen Antikörpern des Empfängers übereinstimmen, kann es zur Aktivierung des Immunsystems und zur Abstoßung des Transplantats kommen.

  Um das Risiko einer hyperakuten Abstoßung zu minimieren, werden potenzielle Empfänger vor einer Transplantation auf vorhandene Antikörper gegen den Spender getestet. Wenn Antikörper vorhanden sind, wird eine Transplantation in der Regel nicht durchgeführt, um das Risiko einer hyperakuten Abstoßung zu vermeiden.

• Beginnt ab etwa 1 Woche nach Transplantation

• In geringem Ausmaß bei jeder Transplantation

• Hervorgerufen durch HLA-Inkompatibilität

• T-Zellen werden produziert, die

  • Zytokine produzieren – Rekrutierung anderer inflammator. Zellen

  • Graft angreifen und lysieren

  • Nekrose des Gewebes hervorrufen

• Erste Anzeichen: Absterben der endothelialen Zellen

• HLA – Human Leucocyte Antigen

  • Name des MHC-Systems im Menschen

  • Vielzahl an verschiedenen Genen – liegen auf Allel am Chromosom 6

• MHC-I

  • 3 Hauptklassen: HLA-A,B,C

  • 3 weitere (Neben)klassen: E, F, G

• MHC-II

  • 3 Hauptklassen: HLA-DP, DQ, DR

  • 2 weitere (Neben)klassen: DM, DO

• Bis auf eineiige Zwillinge keine Mensch ident in allen Allelen

Eine HLA-Inkompatibilität kann zu einer Abstoßungsreaktion führen, da das Immunsystem des Empfängers das transplantierte Gewebe als fremd erkennt und angreift. Je größer die HLA-Inkompatibilität zwischen Spender und Empfänger ist, desto höher ist das Risiko einer Abstoßungsreaktion.

25% Chance auf ideales Matching zwischen Geschwistern

• 3 Hauptmarker: HLA-A, B, DR-B1

  • HAL-DR (6M), HLA-B (2y), HLA-A (Langzeitüberleben)

  • 2 Allele pro Mensch

  • 6 Marker

• 2 weitere Marker: HLA-C, DQ

• Mindestanforderungen variieren: zB 5 der 6 Hauptmarker müssen passen

• Monate bis Jahre nach der Transplantation

• Durch arterielle Okklusion hervorgerufen („Graft arteriosklerosis“)

  • Chronische Entzündung der Gefäßwände

  • Proliferation von glatten Muskelzellen

  • Kollagenablagerung von Fibroblasten (Fibrose)

  • Vernarbung, Verengung

• Kaum erkennbare Anzeichen

• Gründe bis heute nicht klar

  • noch nicht bekannte Reaktionen des körpereigenen Abwehrsystems gegen das Transplantat

• Bei Xenografting (Tier -> Mensch)

• 4-8 Tage nach der Transplantation

• Endotheliale Aktivierung und Koagulation

• Wahrscheinlich hervorgerufen durch anti-alpha-Gal Antikörper die das alpha-Gal Epitop welches z.B. auf Schweine-Zellen zu finden ist erkennen

• Lebensbedrohliche Komplikation für Transplantatempfänger

  • Knochenmarkspende

  • Stammzelltransplantation

  • Lebertransplantaten

• Alloreaktive T-Lymphozyten des Spenders aus dem Implantat greifen Empfängergewebe an

  • Schädigung der Haut (Erythrodermie, Exanthem)

  • Schädigung des Darms (schwere Diarrhoe)

  • Schädigung der Leber (Hepatitis)

  • Schädigung des Auges

• 2 Formen: Akut oder Chronisch

• Risiko hängt eng mit der Kompatibilität der Spenders mit dem Empfänger zusammen

  • HLA - abhängig

• Selbst bei HLA-identischen Geschwistern

  • 30-40% leichte bis mittlere akute GvHD

  • 10% eine schwere

• Verfügbarkeit geeigneter Spenderorgane

• Abstoßungsreaktionen

• Immunsuppressive Therapie

• GvHD – für TE unbedeutend

Abstoßungsreaktionen und GvHD liefern wichtige Erkenntnisse für TE

1. HLA Matching

2. Immunosuppressive Therapie

3. Spezielle Strategien zur Umgehung der xenogenen Barriere

• Soll Abwehrreaktion des Körpers unterdrücken

• Ziel ist eine permanente Immuntoleranz

  • Bis heute nicht machbar

  • Dauerhafte Medikamentverabreichung notwendig

• 5 Kategorien an Medikamenten

  • Kortikosteroide

  • Calcineurininhibitoren

  • Antiproliferative Substanzen

  • Monoclonale Anti-Lymphozytenantikörper

  • Polyklonale Anti-Lymphozytenantikörper

• Nachteile: Nebenwirkungen

• Induktionstherapie

  • Schwächung des Immunsystems vor der Transplantation

  • Anti-thymozytenglobulin oder Anti-CD3 monoklonale Ak

• Erhaltungstherapie

  • Lebenslang

  • Kombination aus Kortikosteroid, Calcineurin Inhibitor und einer antiproliferativen Substanz

  • Balance zwischen Unter-immunsuppression (Abstoßung) und Übersuppression (hohes Risiko an schweren Nebenwirkungen)

• Tumorentwicklung

• (opportunistische) Infekte

• Hepatoxizität, Nephrotoxizität

• Pankreatitis

• Übelkeit

• Skin Ulcera, Juckreiz

• Osteoporose

• Arteriosklerose

• Etc.

• Verwendung acellulärer Transplantate

  • Sehnen, Bänder

• Behandlung der Gewebe mit rekombinanter a-Galaktosidase

  • Hydrolyse der glykosidischen Bindung

  • Zerstört das Epitop

• Verwendung genetisch veränderter Tiere (?)

Aprops Genetisch veränderte Tiere Buchtipp: Die Insel des Dr. Moreau von H. G. Wells ;)

• Autograft, Autotransplantation

  • Spezialfall der Transplantation

  • Körpereigenes Gewebe wird von einer Stelle des Körpers an die geschädigte/verwundete transplantiert

  • Keine Abstoßungsreaktionen!!

  • Aber: zweite Operationsstelle notwendig; je nach Art der Entnahme kann es dort zu Komplikationen kommen

• In vielen Fällen immer noch der „Goldstandard“ beim Ersatz von Gewebe

• Großflächige Brandwunden, Verätzungen

• Autograft meist von unteren Extremitäten

• “meshing” –Vergrößern der Hautoberfläche durch Produktion eines Hautnetzes

  • Transplantation – kleinere Flächen heilen schneller zu

• Bypassoperationen

  • Venengewebe aus den Extremitäten wird entnommen

  • An der verletzten Stelle eingesetzt

  • Nachteil: nur limitierte Menge vorhanden, Nebenwirkungen an der Entnahmestelle

• Nervenverletzungen

  • Nerven aus Extremitäten entnommen

  • An der verletzten Stelle eingesetzt

  • Nachteil: nur limitierte Menge vorhanden, mehr oder weniger Nebenwirkungen an der Entnahmestelle

• Bei schweren Knochenverletzungen (Trümmerbrüchen) oder Wirbelsäulen (auch Bandscheiben) verletzungen

• Entnahme von Knochensplitter meinst aus der Hüfte

• Zum Auffüllen des Defektes verwendet

• Nachteile:

  • Zweite Operationsstelle

  • Komplikationen

• Knochenmarktransplantation/Stammzelltransplantation (synonym)

• Tissue Engineering

  • Verabreichung von (Stamm-)Zellen zur Organregenerierung

  • Besiedelung von Zellträgersystemen - Implantation

  • In vitro Generierung von Organteilen bzw Organen

Hämapoetische Stammzellen

• Autolog – Spender = Empfänger

  • Bei Hochdosis-Chemotherapie oder -Bestrahlung

  • In den 1970er Jahren eingeführt

  • Entnahme von Blutstammzellen oder Knochenmarkszellen vor der Therapie

  • Rückfuhr nach der Therapie führt zu schnellerer Wiederherstellung

• Allogen – Fremder Spender

• Isogen – Eineiige Zwillinge

• Knochenmarksspende

  • Übertragung von rotem Knochenmark

  • Ca. 1 L Blut/Knochenmarksgemisch aus dem Beckenkamm

  • Regeneration beim Spender innerhalb von 2 Wochen

• Periphäre Stammzellspende

  • Stammzellapherese aus dem Blut

  • Vorbehandlung: G-CSF

  • BewirktVermehrung der Stammzellen und Auswandern ins Blut

  • Entnahme der Zellen: 3-4h

• HLA-Kompatibilität

  • Meist enge Verwandte

  • Datenbanken

• Blutgruppe ist nicht von Belangen

  • Blutzellen des Empfängers komplett zerstört

  • Empfänger trägt nach erfolgreicher Spende die Blutgruppe des Spenders

• Virologisch unbedenklicher Befund

  • HIV, Hepatitis C, etc.

• Autogene Zellen

  • Keine Abstoßungsreaktionen

  • Probleme der Kultivierung/Zellzahl

• Allogene Zellen

  • Abstoßungsreaktionen (?)

Keine Ahnung wieso da ein Fragezeichen im Skript ist