Welche Arten von Signalmolekülen gibt es?
Wachstumshormone —> proliferative Wirkung, variable Effekte, geringe Reichweite
Morphogene Faktoren —> Differenzierung, Ausbildung von Gewebestrukturen
Hormone —> Insulin
Wachstumshormone und morphogene Faktoren werden parakrin stimuliert —> Wirkung an spezifischen Orten
Hormone werden endokrin stimuliert —> Wirkung im ganzen Körper
Woher stammen Moleküle, die im Tissue Engineering genutzt werden?
Von rekombinanten Proteinen
Synthetischen Peptiden
Was ist bei der Verabreichung von WF wichtig?
Die kontrollierte Abgabe der Wachstumsfaktoren —> Medikamente werden periodisch verabreicht
Ziel ist eine annähernd konstante Konzentration im Bestimmungsort
Welche Arten der Verabreichung gibt es von WF?
Permanente Verkapselung von WF-Trägern
Immobilisierung auf Träger
Wie funktioniert die Verkapselung der WF?
WF sind in Polymerscaffolds oder Hydrogele eingeschlossen —> an Bestimmungsort implantiert —> lokale Freisetzung durch Diffusion und/oder Abbau
Wie funktioniert die Immobilisierung von WF?
WF können in aktiver und inaktiver Form an die Träger gebunden sein. Inaktiv würden durch Abspaltung aktiviert werden.
Konjugation durch:
Spezielle Designs der Hydrogelmatrix/Scaffolds
modifikation der Wachstumsfaktoren
Welche Probleme bei der Verwendung von WF gibt es?
Ineffektivität von Wachstumsfaktoren in klinischer Anwendung
Immunogenizität von Protein-Therapeutika
Was sind die Gründe für die Ineffektivität der WF?
Verabreichungsform - hochpotent, WF sind kurzlebig
Änderung der Aktivität der WF
Fehlender Cross-talk mit anderen Faktoren
Was sind die Konsequenzen der Immunogenizität?
Akute Symptome
Nicht akute Symptome
Veränderte Effizienz des Wirkstoffes/Medikamentes
Neutralisierende Antikörper
Was sind die Einflussfaktoren auf die Bildung von Anti-Wirkstoff Antikörper?
Patientenbezogen
Immunstatus des Patienten
Produktbezogene Faktoren
Herkunft des Proteins
Protein Struktur
Administration
Häufigkeit
Verunreinigung
Existenz eines endogenen Äquivalents
Was sind die Konsequenzen der Immunogenizität von Proteintherapeutika?
Präklinische Studien
Monitoring von Behörden gefordert
nicht notwendigerweise prädiktiv für Immunogenizität im Menschen
Für Assay-Entwicklung von Vorteil
Monitoring des Immunresponses während klinischer Studien
Messung der Anti Drug Antikörper
Korrelation des Antikörperprofild mit Nebenwirkungen
Korrelation des Antikörperprofils mit der Wirkung von Therapeutika
Was ist die Hauptproblematik?
Keine globale Lösung für Teststrategie
Für jedes Produkt braucht man eine eigene Teststrategie
Sampling: je höher das Risiko, desto öfter die Probennahme
Dialog früh mit Behörden um Anforderungen in Teststrategie einzubauen
Was sind die Eigenschaften von WF?
potente Wirkung
kurze Halbwertszeit
geringe Reichweite
kontrollieren meist eine Vielzahl an zellulären Antworten
Wie funktioniert die natürliche Speicherung von WF in der ECM?
Affinität zu Polysacchariden oder Proteinen des ECM —> Meist nieder-affine, unspezifische Bindung; ECM moduliert Aktivität der WF
zB: Heparansulfat Proteoglycane: FGF, HGF, VEGF-A
Heparin: FGF, HGF, VEGF-A
Kollagen: BMP-Familie
Bindung an spezielle Proteine über spezifische Sequenzen WF meist in inaktiver Form gebunden; nach Abspaltung aktiv zB: Latent TGF-beta binding proteins (LTBPs):TGF-beta Fibrillin-1: BMPs IGF binding proteins (IGFBPs), FGF binding proteins (FGFBPs
Welche Klassen von therapeutischen Proteinen gibt es?
Therapeutische Antikörper
Rekombinante Zytokine, Wachstumsfaktoren, Enzyme
„Next generation“ Produkte
Zuletzt geändertvor 2 Jahren