Was beschreibt die Pharmakodynamik?
Sicht des Pharmakons
molekulare Wirkmechanismen
Wirkprofil (welche Effekte)
Dosis-Wirkungsbeziehungen (Wirksamkeit, Sicherheit)
Wie können pharmakologische Wirkungen erzielt werden?
Was sind Angriffspunkte und wie werden sie noch genannt?
= drug targets
Proteine, Nukleinsäuren
Was sind Rezeptoren?
= Makromoleküle, an die körpereigene und körperfremde Stoffe (Arzneistoffe, Toxine) binden und eine zelluläre Wirkung vermitteln (Reaktionspartner)
Auf welchen Gesetzen beruhen Arzneimittelwirkunen?
auf den Gesetzen der Chemie und der Physik
Was ist die duale Funktion des Rezeptors?
Ligandenbindung
Rezeptor-Effektor Funktion
Worauf beruht das Fließgleichgewicht zwischen Rezeptor/Ligand und dem Arzneistoff-Rezeptor Komplex?
Massenwirkungsgesetz
Welche Arten der chemischen Bindung sind für die RD Bildung verantwortlich?
Ionenbindung
Ion-Dipol-WW
Dipol-Dipol-WW
Van-der-Waals Bindung
Hydrophobe WW
Kovalente Bindungen (nicht reversibel!)
Was sagt das Massenwirkungsgesetz in diesem Fall aus?
Reaktion ist reversibel
Reaktionsgleichgewicht wird erreicht
Gleichgeweicht ist ein dynamischer Zustand
Reaktionsgeschwindigkeit ist proportional zur Konzentration der Reaktionspartner
Wovon ist die Reaktion abhängig?
von äußeren Faktoren, wie Temperatur, Zeit, Druck & Eduktkonzentration
Was gilt für den Gleichgewichtszustand?
Verhältnis der Produkte zu Edukten = konstant
-> Gleichgewichtskonstante K
Um welche Art von Reaktion handelt es sich bei der AS-Rezeptor Interaktion
bimolekulare Reaktion
Welche 2 Geschwindigkeitskonstanten bestimmen die Reaktionsgeschwindigkeit der RD Komplexbildung?
ka: Assoziationsgeschwindigkeitskonstante (Bildungskonstante)
Kd: Dissoziationsgeschwindigkeitskonstante (Zerfallskonstante)
Welche Annahmen werden gemacht, wenn es darum geht wie das Massenwirkungsgesetz greift?
1 Molekül Ligand trifft auf ein Molekül Rezeptor
Bildung eines RD Komplexes
kinetischer Prozess (zeitabhängige Reaktion)
Interaktion ist reversibel
Reaktion ist im Equilibrium
Welchen Einfluss hat die Zeit auf die Arzneistoff-Rezeptor Bindung?
Mit ZUnahme der Zeit nimmt die Arzneistoff-Rezeptor Bindung zu bis ein Equilibrium erreicht ist
Was stellt die Plateuphase bei der Rezeptor/Liganden Interaktion dar?
alle freien Liganden und Rezeptoren sind in einem Komplex
Welchen Einfluss hat die Arzneistoffkonzentration auf die AS-Rezeptor Bindung?
je höher die Konzentration des freien Pharmakons, desto höher ist der Besetzungsgrad (=occupancy)
durch steigerung der Dosis steigt auch die Konzentration des RD KOmplexes
Welchen EInfluss hat die Geschwindigkeitskonstante auf die RD Bindung im GGW?
Je kleiner das verhältnis zwischen assoziations und dissoziationskonstante, desto höher ist der Besetzungsgrad der Rezeptoren, wenn das Gleichgewicht auf der Seite der Komplexbildung liegt
Was gilt im Bindungsequilibrium?
Gleichgewicht zwischen Assoziation und Dissoziation des Komplexes
Was hat ein niedriger Kd wert zu bedeuten?
eine niedrige Dissoziationsgeschwindigkeit des RD Komplexes
aber eine hohe Assoziationsgeschwindigkeitskonstante
Was bedeutet Sättigung?
auch wenn mehr AS nachgeliefert wird können nicht mehr Komplexe gebildet werden weil der AS im überschuss vorliegt und alle Rezeptoren besetzt werden
Was ist Rtot/2?
= Kd
Jene Konzentration an ungebundenem Arzneistoff, bei der 50% aller Rezeptoren besetzt sind
Wie kann Kd experimentell bestimmt werden?
mit einer Radiobindungsstudie nach Stoll und Müller 1991
Welche 3 Anforderungen werden an die AS Rezeptor BIndung getellt?
sättigbar
kompetitiv
reversibel
Wie wird die Radiobindungsstudie durchgeführt?
Zellen/Organe werden homogenisiert und zentrifugiert
Membransuspension
Aufteilen in gleiche Mengen und radioaktiv markierter AS in jeweils unterschiedlichen Konzentrationen dazugeben, durchmischen
Bestimmung der Membran-gebundenen Radioaktivität
Filtration: ADK markiert, bleibt oben, ungebundene werden abgetrennt
Wie wird die Bestimmung der Gesamtbindung quantifiziert?
je mehr Radioligand der Membransuspension zugegeben wird, umso mehr Bindungsstellen werden besetzt, bis eine Sättigung erreicht ist
Was gilt bei der Auswertung von Radiobindungsstudien besonders zu beachten?
Sagen nichts darüber aus, ob es sich bei dem AS um einen Agonisten oder Antagonisten handelt, sondern nur darüber ob er an das Drug Target bindet oder nicht
In welche 2 Untergruppen teilt sich die Gesamtbindung?
in spezifische und unspezifische Bindung
Wie sollte die spezifische Bindung möglichst erfolgen?
selektiv (genau an dieser Stelle)
Gewebe-spezifisch (bestimmter Zelltyp)
Wie kann man den anteil der spezifischen Bindungen errechnen?
spezifische Bindung = Gesamtbindung - unspezifische Bindung
ist die spezifische Bindung sättigbar oder nicht?
sie ist sättigbar
Welche Affinität weisen Liganden bei der spezifischen Bindung auf?
eine hohe Affinität, sprich sie binden auch in niedrigen Konzentrationen
Wo und wie erfolgen unspezifische Bindunen?
an Molekülstellen, die nicht als Rezeptoren vorgesehen sind (bsp. Plasmaproteine)
sind nicht sättigbar und binden mit niedriger Affinität
Welcher Kurvenform entspricht eine unspezifische Bindung?
einer Lineare, wird kein Plateu erreichen
Welcher Kurve entspricht eine spezifische Bindung?
hyperbolischer Anstieg mit erreichen einer Plateuphase (Exponentialfunktion)
Wie kann der Kd wert aus einer Konzentrationsbindungskurve abgelesen werden?
x- wert an dem der Graph die Rtot/2 Linie kreuzt
was ist der Scatchart Plot?
Lineare Darstellung einer Konzentrationsbiindungskurve durch umformen der Gleichung für kd
Wo kann man Bmax im Scatchard Plot ablesen?
Schnittpunkt der Geraden mit der X-Achse
Welche Steigung weist der Scatchard Plot auf?
-1/Kd
Welche 3 Fragen sollen Konzentrations-Bindungsstudien klären?
Spezifität?
Affinität (wie hoch?)
Selektivität (einer oder mehrere Rezeptoren?)
Wofür ist Kd zudem ein Maß?
für die Affinität
je niedriger kd desto höher die Affinität (indirekt proportional)
In welchem Größenbereich spricht man von einem niedrigen Kd und wie viel RDK liegt vor? Welche Bindungsstärke?
im nM Bereich
Liegt viel RD Konplex vor
hat eine gute Bindungsstärke
hat eine hohe Affinität
In welchem Größenbereich spricht man von einem hohen Kd und wie viel RDK liegt vor? Welche Bindungsstärke?
im µM Bereich
liegt wenig RD Komplex vor
Bindungsstärke ist schlecht
niedrige Affinität
Welche Art von AS hat einen hohen, welche einen niedrigen Kd Wert?
niedrig: vor allem synthetisierte AS
hoch: hauptsächlich Naturstoffe
Was ist der CB1 Rezeptor?
= Cannabinoid Rezeptor
Ab wie viel % spricht man von einer spezifische Bindung?
mindestens 60% gebunden
Was hat es zu bedeuten, wenn im Scatchard Plot zwei geraden zu sehen sind?
der Ligand bindet an zwei verschiedene Bindungsstellen
1. Gerade steiler: höhere Affinität
2. Gerade flacher: niedrige Affinität
Wie verhalten sich Konzentration und Affinität zueinander?
je höher die Konzentration, desto höher die Affinität
Zu welcher Gruppe gehören sie hypothetischen Antipsychotika in der Regel?
D2-Rezeptor Antagonisten
Was gibt es in der Selektivitätsstudie des hypothetischen Antipsychotikums zu erkennen?
je höher die Konzentration ist, desto wahrscheinlicher ist auch die Bindung an andere Rezeptoren
je kleiner kd desto höher die Affinität
Ab welchem Größenbereich spricht man von Selektivität (in Bezug auf einen Rezeptor)?
ab >100
Beeinflusst die Konzentration die Selektivität und welche pharmakotherapeutische Relevanz hat das?
relative Bedeutung von zusätzlichen Affinitäten entweder größer oder kleiner als die Target Affinität
wird erst bei sehr hohen Dosierungen relevant, unerwünschte pharmakologische Wirkungen durch binden an den falschen Rezeptoren
Zuletzt geändertvor 2 Jahren