6 Onkologie Unterer GIT

• Initiale Mutation der Protoonkogene BRAF unf KRAS

• Schlüsselmutation liegt im RAS Pathway

• Schnellere Entwicklung von Karzinomen möglich < 3 Jahre

• meist im rechten Kolon (schlechter untersuchbar)

• Chromosomeninstabilität tritt dann auf wenn:

  • Mutationen in Genen vorliegen die für Reperaturproteine der DNA kodieren

  • Führt zu unvollständiger Reparatur und somit zu Chromosomenbrüchen

  • Erhöhte Rate an Translokationen, Inversionen, Deletionen

• Betroffene Personen sind hypersensibel Mutagenen gegenüber z.B. Strahlung

• Chromosomeninstabilitäts Syndrome = erhöhte Krebsprädisposition

• z.B. FAP

Inzidenz:

• Häufigste Form von familiärem Darmkrebs

• 5 % aller KRK (Kolorektales Karzinom)

• Erhöhtes Risiko für ein KRK, mittleres Erkrankungsalter bei 45

Ätiologie

• Autosomal dominant

• Mutationen in DNA Mismatch Reparaturgenen

• Mikrosatelliteninstabilität

• Nach inkompletter Vorsorgekoloskopie

• Sehr aufwendige Vorbereitung (Darm muss sehr sauber sein)

= Okkultbluttestung (i-FOBT mit anti-human Hämoglobin-Antikörper)

• mBMP3, mNDGR4, mutKRAS, iHämoglobin, β-Aktin

• Signifikant höhere Erkennungsrate als i-FOBT, mehr falsch positive Ergebnisse als der i-FOBT

• DNA Stuhltest erkennt mehr Karzinome und Präkanzerosen

• in Amerika zugelassen (aber sehr teuer)

• Ubiquitär verfügbar

• Einfache Handhabung

• Sensitivität signifikant besser als g-FOBT

• Nachgewiesene Reduktion von KRK Inzidenz

• Nachgewiesene Reduktion von Mortalität

• Höhere Akzeptanz

Inzidenz

• 1 % Prozent aller Darmkrebsfälle (Kolorektale Karzinome)

• nach HNPCC die zweithäufigste Form von erblichem Darmkrebs

Ätiologie

• Autosomal dominante Mutation im APC Gen

• APC = Tumorsupressor Gen auf Chromosom 5p21

• Chromosomeninstabilität

Reduktion der Karzinominzidenz um 76 - 90 % durch Koloskopie mit Polypenentfernung

• auch die KRK Mortalität kann signifikant gesenkt werden (56 %)

• steigende Teilnahme korreliert mit sinkender Inzidenz und Mortalität

• Auftreten neuer Allele innerhalb kurzer, repetitiver             DNA Sequenzen (Mikrosateliten)

• Folge defekter DNA Reparaturproteine

• z.B.: HNPCC, Lynch Syndrom

• ADR = Adenoma Detection Rate

• Rückzugszeit (mind. 6min)

• Intubation des Coecums

• Amsterdam/ Bethesda-Kriterien

• MSI in KRK Gewebe suchen bei Indexpat

• Erste genetische Beratung bei Risikopersonen mit 18 Jahren

• Koloskopie Screening ab 25 LJ. jährlich

• ÖGD + Endometrium PE ab 35. LJ

• Optional prophylaktische HE und AE ab 40. LJ.

= Karzinome die nach der Koloskopie auftreten durch übersehene Polypen

• 75% beruhen auf übersehenen oder unvollständig abgetragenen Läsionen

• 2,9% sind Intervallkarzinome (treten im Mittel 26 Monate nach der Indexkoloskopie auf)

• Qualitätskontrolle zur Prävention

• Nur qualitätskontrollierte Koloskopie senken zuverlässig die Mortalität von KRK

• Koloskopie 10 Jahre vor dem Erstdiagnose Alter des Indexpatienten

• Bei Auftreten des Karzinoms vor dem 60. LJ. Koloskopie der Verwandten spätestens ab dem 40. - 45. LJ.;

• Zunehmend differenzierte Empfehlungen je nach Risikoprofil

• APC-Gen bei 80 - 100 % positiv

• Koloskopie bei Trägern des APC-Gens

• Sigmoidoskopie bei Kindern ab 10. LJ. jährlich, Augenhintergrund

• Anamnese, insbes. familiäre Häufung

• Körperliche (+ rektal-digitale!) Untersuchung

• Routinelabor + CEA

• Abdominelle Sonographie

• Röntgen-Thorax in 2 Ebenen, EKG

• Vollständige Koloskopie mit Biopsie;

• Bei nicht passierbarer Stenose:

  • Koloskopie 3 - 6 Monate postoperativ

  • Alternativ virtuelle Kolonographie

• Endometrium-, Ovarial-, Urothel-, Magen-, Dünndarm-, Gallengang

• Selten: Muir-Torre-Syndrom mit Hauttumoren, MSH2 Mutation

• Endoskopische-Mukosa-Resektion (EMR)

• Endoskopische-Submukosa-Dissektion (ESD)

• Prognostische grenze der ER: T1 bis Sm2

Piecemeal EMR ≠ EnBloc ESD

• Lokoregionale Tumorredivie treten nach kursiver Resektion in ca. 10 bis 30% auf

• ua. abhängig von der chirurgischen Technik, vom Chirurgen und Tumorstadium

• meist (70%) in den ersten beiden postoperativen Jahren

• Nachsorge Untersuchungen erfolgen abhängig vom Tumorstadium

• CEA, Koloskoppie, Sonografie der Leber, Röntgen Thorax

• Vorsorgekoloskopie ab vollendetem 55. Lebensjahr (seit 2020)

• Vorsorgekoloskopie für Männer ab 50 (seit 2019)

• Jährlicher iFOBT-Okkultbluttest ab 50. Lebensjahr

• Rektale Austastung

• Metastasensuche (CT, MRT, Röntgen)

• Screening von Risikopatienten, Aufklärung

• UICC Stadium I nach R0-Resektion: keine adjuvante Therapie

• UICC Stadium II nach R0-Resektion: adjuvante ChemoTx möglich

  • bei Patienten mit Risikofaktoren

  • T4-Stadium, Tumorperforation/-einriss, NotfallOP, Anzahl der LKs

  • Substanzen: Orale Fluoropyrimidine als Monotherapie

  • Benefit für Stadium II zunehmend in Frage gestellt

  • Cave: Keine Therapie bei Mikrosatelliteninstabilität

• UICC Stadium III nach R0-Resektion: adjuvante Therapie indiziert

• Risikofaktoren: Cholelithiasis, Chronische Cholezystitis

• in 80% der Fälle befinden sich ebenfalls Gallensteine

• Erhöhtes Risiko auch bei Salmonellen Dauerausscheidern

= Gallenblasenpolypen

• 95% Cholesterinpolypen (keine echten epithelialen Tumoren)

  • sondern Cholesterineinlagerungen in die Mukosa

• 1% Adenome und Zystadenome mit Schleimproduktion; adenomatös

• Sonographische Zufallsbefunde, Prävalenz von 5%

• Operationsziel: R0-Resektion

• Dekompression des Kolons

• Wiederherstellung der Kontinuität

• Laparoskopische/ robotischassistierte Resektion zunehmend Standard

Klassische Chemotherapeutika:

• Zigarettenrauchen (30 % der duktalen Pankreaskarzinome)

• Hoher Alkoholkonsum

• Adipositas (BMI > 30 kg/m2)

• Chronische Pankreatitis

• Zystische Neoplasien des Pankreas

• Hereditäre Syndrome mit erhöhtem Risiko für Pankreaskarzinom

Empfehlung: Bei primärer OP (ohne neoadjuvante Therapie):

• UICC Stadium I: bei R0 Resektion: keine adjuvante Therapie

• UICC-Stadium II und III: adjuvante Radiochemotherapie

Nach neoadjuvanter Radio(chemo)therapie:

Adjuvante Chemotherapie unabhängig vom postoperativen Tumorstadium (also auch bei kompletter Remission oder UICC-Stadium I und II) indiziert.

• R0 Resektion mit Lymphadenektomie (einzig kurnative Therapie)

• Adjuvante Radiochemotherapie im Stadium I bis III nach R0 Resektion

• Palliative Therapie bei Inoperabilität oder Metastasen

• ca. 5/100.000 pro Jahr

• Gallenblasenkarzinome: ca. 65 %/Jahr (w > m)

• Gallengangkarzinome (= Klatskin-Tumoren): ca. 25 %

• Rest: extrahepatische und intrahepatische Gallengangkarzinome

• Häufigkeitsgipfel nach dem 60. LJ

• Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen!

• Öffentlichkeitsarbeit/ Aufklärung von Bevölkerung und Ärzten

• Sonografie und Endosonografie

• ggf. Feinnadelpunktion

• Schnelle Diagnose und „gutes“ Material wichtig (Onkologischer Notfall!)

• Staging: CT (3 Phasen!), CA19-9 (+CEA), Leber- MRT, ggf. Laparoskopie

• Ab dem 15. bis 20. Lebensjahr prophylaktische Kolektomie

• z.B. Proktomukosektomie und anschließende Anlage v. ileoanalen Pouch

Empfehlung:

• UICC-Stadium I: keine perioperative Therapie

• UICC-Stadium II und III: neoadjuvante RadioTx oder RadiochemoTx

• Sondersituation: cT1/2 Karzinome mit fraglichem LK-Befall: primäre OP, ggf. adjuvante RCT bei pN+

Radiotherapie: (5 x 5Gy); Radiochemotherapie: (5FU, ggf. Folinsäure)

• Geschätzte Mortalität weltweit: > 500.000 / Jahr

• 5. häufigster maligner Tumor, 3. häufigste tumorassoziierte Todesursache

• Große geographische Schwankungen je nach Verbreitung der Risikofaktoren

• Niedriginzidenzgebiete: Altersgipfel 5.-6. LJZ

• Hochinzidenzgebiete: 10-20 Jahre früher

• Männer häufiger (2 bis 4 fach) als Frauen betroffen

AFP Alpha Fetprotein

• Embryonales Tumorantigen (Bildung wird nach Geburt gedrosselt)

• Normale Serumkonzentration < 15 Mikrogramm/Liter

• bei HCCP in ca. 50% der Fälle erhöht (somit wenig sensitiv)

Extrakolonische Tumore:

• Schilddrüsenkrebs

• Pankreaskarzinom

• Bindegewebstumore (Desmoidtumore) der Bauchhöhle

• Hepatoblastome

• Sporadisch 75 %

• Pos. Familienanamnese ca. 20 %

• Hereditäres kolorektales Karzinom 4 - 5 %

  • ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom)

• Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) 1 %

• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) 1 %

• Diabetes mellitus Typ 2 1,5 %

UICC Stadium entspricht TNM-Stadium:

• UICC I = T1/2, N0, M0

• UICC II = T3/4, N0, M0

• UICC III = jedes T, N1-3, M0

• UICC IV = jedes T, jedes N,M1

• Bei Verdacht: Amsterdam- und Bethesda-Kriterien abfragen

  • falls HNPCC wahrscheinlich: Molekulargenetische Abklärung

• Bei jedem koloskopisch entdeckten Tumor immunhistochemische Analyse der MSH2-/MLH1- /MSH6-/PMS2 Expression

• Früherkennungsprogramm bei HNPCC Patienten

• Bei Gallenblasenpolypen > 1 cm Cholecystektomie empfohlen

• Karzinomrisiko

• Ziel: Reduktion der Rezidivrate (mikroskopische Metastasierung!)

• Voraussetzungen:

  • R0-Resektion

  • Beginn so früh wie möglich postoperativ

• Kontraindikationen: (Auswahl)

  • Leberzirrhose Child Pugh B und C

  • Herzinsuffizienz NYHA III/IV

  • (prä-)terminale Niereninsuffizienz

Alter ist KEINE Kontraindikation!

Aber: Kombinationschemotherapien haben mehr Nebenwirkungen: Bei Patienten > 70 Jahre 5-FU/ LV oder Capecitabin als erste Option

• Goldstandard für Darmkrebsfrüherkennung

• Höchste Sensitivität und Spezifität

• Kolon komplett einsehbar

• Biopsie und Polypektomie möglich

• Diskutierte Ansätze:

• Calcium, Folsäure, Östrogene, Statine

• Aspirin / NSAR (zwar signifikante Inzidenzreduktion, Cave NW)

• Ursodesoxycholsäure

• Phytopharmaka

• Antioxidantien

• Derzeit keine Empfehlungen für die Normalbevölkerung!

Nicht eindeutig belegt!!

• Sonografie, Endosonografie

• MRT + MRX + Mr-Angio, Spiral CT

• ERC oder perkutane transhepatische Cholangiografie PCT

• CT nicht als primäre Screeningverfahren empfohlen

• Einsatz bei inkompletten Koloskopien

• Strahlenbelastung bei Gesunden (bei vorhandenen Alternativmethoden nach StrlSchV § 80 in Deutschland nicht zulässig)

• Kosten (höher als g-FOBT)

• Quantitative vs. Qualitative Auswertung

• Bei positivem Test Koloskopie!

Stadienabhängiges Überleben, Therapie erfolgt in Abhängigkeit vom Tumorstadium:

• Endoskopie (T1-Karzinom)

• Chirurgie

• Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ)

• Radio(chemo)therapie (Rektum-Ca)

ab dem 25. LJ oder 5. Jahre vor dem ersten Erkrankten in der Familie

• Sonographie Abdomen

• komplette Koloskopie

• Gastroskopie (ab dem 35. LJ)

• Gynäkologische Untersuchung mit transvaginalem Ultraschall

• Endometriose Untersuchung (ab dem 35. LJ)

• Cholestaseparameter^ (gammaGT, AP)

• evtl. CA 19-9^

Es gibt keine zuverlässigen Frühsymptome

• CT Abdomen, CT Thorax, MRT, EUS

• Zytogenetik der Tumorzellen aus Biopsie oder Stuhl

Tumoralterationen (targets) werden genutzt für personalisierte Therapie

Ernährung

• 30 - 35 g Ballaststoffe pro Tag von verschiedenen Nahrungsmitteln

• Fett, rotes Fleisch und Alkohol reduzieren (nicht täglich)

Lebensstiländerunf:

• Nikotinkarenz

• Regelmäßige körperliche Aktivität

• 30 - 60 Min. moderate Bewegung pro Tag > Mikrobiom!

• Normalgewicht anstreben (BMI < 25)

• Etwas invasiv (durch Darmspüllösung)

• (geringe) Komplikationsrate

• Komplette Darmreinigung nötig

• Keine allgemeine Akzeptanz

• Qualitätssicherung notwendig

• Rechtsseitige Adenome/ Karzinome

• Benefit nur für linksseit. Läsionen?

• Übersehene Läsionen

• Adenokarzinome (meistens)

• nach Akkumulation genetischer Mutationen (K-ras, p16, p53)

• Männer > Frauen (kann Lifestyle bedingt sein)

• 12% der Krebsneuerkrankungen in DE 2018

• 16% Rückgang der Neuerkrankungsrate seit 2003

  • durch Früherkennungsprogramm

• Sporadischer Darmkrebs va. in höherem Alter

• Inzidenz Weltweit va. in der westlichen Welt

  • Europa, Ozeanien, Nordamerika

• Keine Frühsymptome

• evtl. Zufallsbefund nach Cholecystektomie

• Tastbarer Tumor im Gallenblasenlager

• evtl. Verschlussikterus (Spätsymptom)

• bereits in jungen Jahren 100te Polypen im Dick- und Mastdarm.

• zunächst gutartig, im Laufe der Zeit Entartung

• bis zu 90% auch Polypen im Zwölffingerdarm (oberer Dünndarm)

• 5 % der Patienten erkranken an Dünndarmkrebs

• Magenkrebs nicht häufiger als in der Normalbevölkerung idR. gutartig

• ca. 3/100.000/Jahr; Häufigkeitsgipfel nach dem 70. LJ

• Funktioniert am besten wenn Tumorzellen sich größt möglich von Normalen Zellen unterscheiden!

• Besonders bei Mikrosatelitten Instabilität

• Langzeitüberleben bei fortgeschrittenen mKRKs mit Mikrosatelliteninstabilität unter einer Therapie mit Checkpointinhibitoren ist möglich! ➔ FDA Zulassung

• Stadiengerechte Therapie

• abhängig von Tumorgröße, Tumorlage und Leberfunktion

Stadiengerechte Therapie nach dem Barcelona Clinic Liver Cancer System BCLC:

• Inzidenz zunehmend

• 3. häufigste Tumorbedingte Todesursache

• Sehr tödlich, wenig Fortschritt im Langzeitüberleben

• 5 Jahres Überleben < 8%

• Inzidenz: 15/100.000/J

FONG-Score: Rezidivrisiko

Jeweils ein Punkt für:

• Größe der Einzelmetastase > 5 cm

• Krankheitsfreies Intervall < 12 Monate ➢ Anzahl der Metastasen > 1

• Nodal positiver Primärtumor

• CEA präoperativ > 200 ng/ml

• Unbekannte Faktoren

• Genetische Disposition

• Lebensalter

• CTX grundsätzlich indiziert wegen Überlebensvorteil (Alter keine KI)

• Beginn bei Diagnose von Tumor/ Metastasen

• Synchrone Metastasierung: Primärtumor belassen

• Studie: Entfernung Primarius bringt keinen Überlebensvorteil

• Ausnahmen: Stenosierendes Tumorwachstum o. Hb relevante Blutung

• Zugang zu allen verfügbaren Medikamenten ermöglichen

• R0 resektable Metastasen (Leber) sollen reseziert werden

• Meist Adenokarzinome im Pankreaskopf (70 % d.F.)

• Papillen (Ampullen-) Karzinome (eigene Tumorgruppe, bessere Prognose)

Ausgangspunkt:

• 90% Epithel der kleinen Pankreasgänge (= duktales Karzinom)

• 10% Azinusepithel (= azinäres Karzinom)

Großes diagnostisches Problem: keine Frühsymptome!

Symptome wie bei chronischer Pankreatitis:

• Appetitverlust, unspezifische Oberbauchbeschwerden/-schmerzen

• Übelkeit, Gewichtverlust

• Begleitpankreatitis (Lipaseerhöhung)

• Rückenschmerzen (oft auf Höhe LWK1/2)

Evtl. Ikterus

• Frühsymptom (25 %)

• Papillenkarzinom: Ikterus kann intermitterend auftreten

• Spätstadium: Ikterus ist meist vorhanden (90 %)

• Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation (RFA)

• Transarteroelle Chemoembolisation

• Stereotaktische Bestrahlung

• Hereditäre Pankreatitis

• Familiäres Pankreaskarzinom

• FAMMM und Pankreas Melanom Syndrom

• Hereditäres Mamma und Ovarialkarzinom

• HNPCC, FAP

• PDAC (Duktales Adenokarzinom)

• verursacht durch Akkumulation verschiedener Genmutationen

• ua. Aktivierung von Onkogenen (KRAS) und Tumorsupressorgenen (p53)

• Leberzirrhose allgemein (80-90%)

• Ätiologie, Dauer und Aktivität der Lebererkrankung

• HCV, HBV + HDV Aflatoxin B1 Hämochromatose Alkohol

• NASH, PBC, AIH

• M. Wilson

• Leberzirrhose jeder Genese (80 bis 90%)

• Chronische Virushepatitis

• telle 6 Monar

• Ultraschall +/- AFP

• Risikogruppen Leberzirrhose,

• Hepatitis B, NASH

• Histologie oder

• 1 typisches bildgebendes Verfahren + AFP > 400 ng/ml oder

• 2 typische bildgebende Verfahren

• Diagnostik in Abhängigkeit von lokalen Möglichkeiten und Therapieoptionen

• Bildgebende: Sonographie, CT, MRT

= Maligner, bösartiger Tumor der Leber

Synonym: Primäres Leberzellkarzinom

30% aller KRK entwickeln Metastasen, primäre OP in 15 bis 20% möglich

• 5 Jahres Überleben nach radikaler Operation 20 bis 45%!

• Isolierte, resektable Metastasen (Leber, Lunge) sollen reseziert werden

• Lebermetastasenchirurgie ist mehrfach im Therapieverlauf einsetzbar

• Risikoeinschätzung für rezidiv: Fong-Score

          - >2: präoperativ FDG-PET-CT, da in ca. 25 %

          - Änderung der therapeutischen Strategie

• R0 Resektion ist die einzig kurnative Therapiemöglichkeit

• ggf. neoadjuvante Chemotherapie vor Resektion

• bei Inoperabilität: Palliativmaßnahmen (ggf. ChemoTx)

Prognose: ohne R0 Resektion schlecht