Abweichungsmanagement/ Investigations
a. Im Falle des Auftretens von Abweichungen muss investigiert werden. Welche der folgenden Aussagen ist korrekt? (3 richtige Antworten, 1,5 Pkte.)
1) Es muss investigiert werden, um einen möglichen Produktqualitätseinfluss auszuschließen
2) Es muss nur dann investigiert werden, wenn es sich um einen neuen/ unbekannten Vorfall handelt
3) Es muss die Grundursache (Root Cause) ermittelt werden
4) Der Umfang der Investigation kann dem Risiko angepasst werden
5) Die Investigation muss nicht schriftlich festgehalten werden, in der Regel ist es ausreichend, nur das Endergebnis der Investigation zu dokumentieren
Abweichungsmanagement
a) Was ist unter dem Begriff „Abweichung/Deviation“ in der
pharmazeutischen Herstellung zu verstehen? (1 Pkt.)
b) Abweichungen können folgendermaßen eingestuft werden. Geben Sie eine kurze Erklärung, was die jeweilige Einstufung bedeutet: (1,5 Pkte.)
Minor
Major
Critical
a) Abweichung von Herstell- und/oder Testspezifikationen (oder anderen pharmazeutisch relevanten Vorgaben)
b)
b. Das Ishikawa- oder Fischgrätendiagramm ist eine Methode, um Ursachen einer Abweichung herauszuarbeiten. Skizzieren Sie den Aufbau eines Ishikawadiagrammes und benennen Sie die Bestandteile, aus denen sich das Diagramm zusammensetzt. (1,5 Pkte.)
c. Nennen Sie zwei Gründe, warum Korrektur-/ Präventivmaßnahmen (CAPA) aufgrund einer Abweichung notwendig sind. (1 Pkt.)
Vermeidung einer Wiederholung der Abweichung / Elimination der Grundursache
Prozessoptimierung / Sicherstellung des „state of the art“
Prozessentwicklung und -validierung
a) Sowohl die EU- als auch die US-Regularien beschreiben die Prozessvalidierung als Lifecycle-Ansatz. In welche 3 Phasen lässt sich die Prozessvalidierung prinzipiell einteilen? (1,5 Pkte.)
…
• Prozessentwicklung / Process Development
• Prozessqualifizierung / Process Performance Qualification (PPQ) = eigentliche Prozessvalidierung bzw. PPQ=Process Performance Qualification
• Kontinuierliche Prozessverifizierung / Continued Process Verification (CPV), Ongoing Process Verification (OPV)
= Continued oder Ongoing Process Verification (im Lifecycle bis zur Einstellung der Produktion)
b) Ein typisches kritisches Qualitätsattribut (CQA) eines Flüssigarzneimittels ist z.B. die Homogenität der Arzneimittellösung, um sicherzustellen, dass jede hergestellte Einheit die gleiche Dosis des Wirkstoffes enthält.
Dies kann dann über Konzentrationsbestimmung und Füllmengenbestimmung einzelner Spritzen als Freigabeparameter (Release Parameter) in der Qualitätskontrolle verifiziert werden.
Im Folgenden ist ein Prozessablauf für eine Spritzenabfüllung schematisch dargestellt:
Tragen Sie eine mögliche Kontrollstrategie in die folgende Tabelle ein, um die Sicherstellung dieses CQA im Prozess zu ermöglichen:
Nennen Sie dabei 3 mögliche kritische Prozessparameter (CPP) aus beliebigen Prozessschritten 1-6. Geben Sie an, wie dieser Parameter kontrolliert/überwacht werden kann und begründen Sie die Einstufung als CPP. (3 Pkte.)
Prozesskontrolle/-monitoring
Beschreiben Sie das Beurteilungskriterium „Ausreißer“/„Spike“ in der statistischen Prozesskontrolle. Was ist die statistische Grundlage für die Definition eines Ausreißers in einer Prozess-Kontrollkarte? (2 Pkte.)
Ausreißer = Wert außerhalb des Erwartungsbereiches, welcher in einer Kontrollkarte als Bereich des Mittelwertes
+/- 3x Standardabweichung festgelegt wird
a. Wie ist eine Prozess-Kontrollkarte aufgebaut und welche statistischen Werte werden dafür herangezogen (Hinweis: die Erläuterung darf auch mit/anhand einer grafischen Darstellung durchgeführt werden)? (2 Pkte.)
In einer Kontrollkarte wird aus den vorhandenen (historischen) Daten der Mittelwert berechnet.
Dieser wird in der Kontrollkarte als Linie aufgetragen und die Regelgrenzen mit +/- dem dreifachen der Standardabweichung der historischen Daten eingetragen (als Ober-/Untergrenze).
Die Messwerte, die bewertet werden, werden dann entsprechend in z.B. zeitlicher Reihenfolge in die Kontrollkarte eingetragen und bewertet
Wareneingangskontrolle
Beschreiben Sie das Prinzip der Anwendung der AQLStichprobenprüfung am Beispiel der Wareneingangskontrolle einer Packmittel-Anliefercharge. (3 Pkte.)
Musterzug aus der Anlieferung, die dann als Stichprobe auf verschiedene definierte Parameter/Attribute geprüft wird. Grundlage der Beurteilung ist der AQL.
Je nach Kritikalität des Prüfparameters und Größe des Musterzuges existieren Annahme- und Rückweisezahlen, die als Grundlage zur Qualitätsentscheidung herangezogen werden
In der Wareneingangskontrolle von Packmitteln können aufgrund des hohen Aufwandes nicht alle Prüfparameter bei jeder Wareneingangscharge geprüft werden. Beschreiben Sie das risikobasierte Prinzip der Wareneingangskontrolle eines Packmittels startend mit seiner Initialqualifizierung. (2 Pkte.)
Welchen Einfluss haben Abweichungen, die bei der Wareneingangsprüfung einzelner Chargen auftreten können? (1 Pkt.)
Es ist gefordert, dass an 3 unterschiedlichen Chargen (von Packmitteln) eine Vollanalyse durchgeführt wird (= Initialqualifizierung).
Danach kann die Prüfung vereinfacht oder der Prüfumfang reduziert werden. Im Zuge einer regelmäßigen Requalifizierung werden wieder alle Prüfparameter geprüft.
Abweichungen können zu „Unterbrechungen“ dieser Logik führen, d.h. es sollte für eine befristete Zeit der Prüfaufwand erhöht werden, um zu verifizieren, dass die Qualität wieder gegeben ist / bestätigt wird, dass die Abweichung nicht wiederkehrend ist.
Qualitätsrisikomanagement (QRM)
a) Nennen Sie die drei prinzipiellen Elemente eines Risikomanagementprozesses in ihrer zeitlichen/logischen Abfolge. (1,5 Pkte.)
1) (Risikodefinition)-Risikobeurteilung/-bewertung
2) Risikokontrolle (Risikoakzeptanz)
3) Risikoüberwachung
b) Im neuen Draft des Annex 1 für die Herstellung steriler Arzneimittel des EU-GMP-Leitfadens wird das QRM stark betont. Der Fokus liegt auf der Kontaminationskontrollstrategie.
Kreuzen Sie an, welche Aspekte hierbei relevant sind.
(4 richtige Antworten, 2 Pkte.)
Ein mögliches Werkzeug bei der Erstellung einer Risikoanalyse ist die FMEA (Failure Mode & Effects Analysis). Welche 3 Bewertungskriterien werden hier verwendet, um die Schwere eines Risikos bzw. die Risikoprioritätszahl zu bestimmen? (1,5 Pkte.)
• Kritikalität
• Auftretenswahrscheinlichkeit
• Entdeckungswahrscheinlichkeit
Datenintegrität
Beschreiben Sie kurz die folgenden 3 Kriterien des ALCOA+-Prinzips. (3 Pkte.)
Attributable = …
Contemporaneous = …
Available =…
• Attributable = zuordenbar: wer hat die Aktivitäten durchgeführt
• Contemporaneous = zeitnah: die Dokumentation muss zum frühestmöglichen Zeitpunkt durchgeführt werden, d.h. im Normalfall direkt bei/nach Durchführung der Aktivität
• Available = Verfügbar: die Dokumentation muss so verfügbar sein, dass sie für den Qualitätsentscheid (vollständig) zur Verfügung steht, d.h. alle relevanten Daten müssen vorliegen (z.B. incl. Metadaten = erklärende Daten wie Einheiten, Chargenzuordnung usw.)
Im Folgenden sind 3 Arten von Daten aufgeführt, die an einem computergestützten System anfallen können. Nennen Sie jeweils ein Bespiel für die jeweilige Datenart sowie eine kurze Begründung, welche Relevanz das genannte Beispiel bezüglich der Datenintegrität besitzen könnte. (3 Pkte.)
Im Folgenden ist ein Beispiel aufgeführt
• Systemkonfiguration
• Variable Eingabedaten/Anwendungsdaten
• Maschinenmeldungen/Alarme
• Ergebnisdaten
• Variable Eingabedaten/ Anwendungsdaten
Quality Management Review
Der Quality Management Review (QMR) ist einer der 4 in der ICH Q10 genannten Elemente des pharmazeutischen Qualitätssystems. Welche Aussagen treffen auf den QMR zu? (4 richtige Antworten, 2 Pkte.)
1) Der QMR ist regulatorisch vorgeschrieben, deswegen muss erdurchgeführt werden
2) QMR ist ein reines Informationsgremium
3) QMR fasst den Qualitättsstatus des Unternehmens zusammen. Performance Indicators können dabei verwendet werden
4) Im QMR können Entscheidungen des Managements herbeigeführt und getroffen werden
5) QMR dient der Kommunikation und Eskalation relevanter Themen an das Management
6) QMR ersetzt die Notwendigkeit interne Audits durchzuführen
c) Aus Abweichungen sollten Korrektur- / Präventivmaßnahmen (CAPA) abgeleitet werden.
Nennen sie 2 Kriterien, die bei der Festlegung von CAPAs zu berücksichtigen sind. (1 Pkt.)
….
Was muss nach CAPA-Einführung überprüft werden? (0,5 Pkte.)
2 Kriterien
1) Der bzw. die Ursachen (Root Causes) müssen spezifisch adressiert werden
2) Es muss ein angepasster Zieltermin festgelegt werden
Was muss nach CAPA-Einführung überprüft werden?
= Die Effektivität der Maßnahme muss im Nachgang bestätigt werden
Welche Aussagen zum Auftreten und der Bearbeitung von Abweichungen sind korrekt?
Nennen Sie zwei Gründe, warum eine Investigation(Untersuchung, Nachforschung) auch auf andere Chargen oder Produkte ausgedehnt werden muss.
• Es könnte Material betroffen sein, welches auch in andere Chargen oder Produkte eingeflossen ist
• Es könnten identische Prozessschritte oder identisches Equipment anderer Chargen oder Produkte betroffen sein
Sowohl die EU- als auch die US-Regularien beschreiben die Prozessvalidierung als Lifecycle-Ansatz. In welche 3 Phasen lässt sich die Prozessvalidierung prinzipiell einteilen?
• Prozessqualifizierung / Process Performance Qualification (PPQ)
Nennen Sie drei Voraussetzungen, die gegeben sein müssen, um in eine Prozessqualifizierung zu starten?
• Equipmentqualifizierung
• Mediafill
• SOPs erstellt
(Alternative Antworten: Entwicklungsdokumentation/-historie liegt vor, Filtervalidierung, Reinigungsvalidierung, Bracketingkonzept, Spezifikationen, Parameterklassifizierung, Prozessrisikoanalyse)
Welche Bedeutung hat in der Parameterklassifizierung der sog. „CPP“ und was bedeutet dies für den betroffenen Parameter im Sinne der Prozesskontrolle/Kontrollstrategie?
Critical Process Parameter/Kritischer Prozessparameter:
Ein Prozessparameter, dessen Variabilität sich auf ein kritisches Qualitätsmerkmal auswirkt.
Er muss daher überwacht oder gesteuert werden sollte, um sicherzustellen, dass der Prozess die gewünschte Qualität liefert
Nelson Regeln
- Regel 1: Ausreißer (1 Wert außerhalb des +/- 3x StandardabweichungErwartungsbereiches)
- Regel 2: Shift: Lageverschiebung (9 oder mehr Werte auf einer Seite des Mittelwerts)
- Regel 3: Trend/Drift (6 oder mehr Werte mit kontinuierlichem Anstieg oder Abfall)
In den verschiedenen Prozessschritten bis zur finalen Verpackung eines sterilen Flüssigarzneimittels existieren verschiedene Kontrollmöglichkeiten. Tragen Sie diese in das Fließbild ein.
Welcher Prozesseinfluss ist auf die Spezifikationen der zu prüfenden Parameter gegeben? Was bedeutet dies für die Festlegung der jeweiligen Spezifikationen?
Die Verarbeitungsschritte haben einen Einfluss auf die jeweilige Spezifikationsfestlegung: im Normalfall wird die Qualität nicht erhöht, d.h. Qualität der Ausgangsmaterialien oder Vorstufen bestimmt die finale Qualität. Dementsprechend muss die Anforderung an die Produktqualität bei der Festlegung der Qualität (=Spezifikationen) der Ausgangsmaterialien berücksichtigt werden
In der ICH Q10 werden 4 Elemente eines pharmazeutischen Qualitätssystems genannt. Nennen Sie 1 Element und beschreiben Sie es in kurzen Stichworten. (
4 Elemente ( 1 auswählen):
(1) Process Performance and Product Quality Monitoring System (Prozessmonitoring, risikobasierte Kontrollstrategie, Prozesswissen und Optimierung…);
(2) Corrective Action and Preventive Action (CAPA) System (Folgemaßnahmen aus Abweichungen, Prozessoptimierung…);
(3) Change Management System (kontrolliertes Änderungsmanagement, Prozessoptimierung, Filing/Zulassung berücksichtigen…);
(4) Management Review of Process Performance and Product Quality (Managementreviews zur Sicherstellung der Prozessperformance und Initiierung von Maßnahmen…)
Bewerten Sie folgenden Dokumentationsprozess: Im Produktionsbereich wird die Rührerdrehzahl von einer Anzeige des Rührers von 1 Mitarbeiter/-in abgelesen und im Herstellprotokoll dokumentiert. Am nächsten Arbeitstag wird das Herstellprotokoll durch eine/n weitere/n Mitarbeiter/-in überprüft. - welche Risiken bestehen aus Datenintegritätsgesichtspunkten? Sie können dabei die Aspekte des ALCOA+-Prinzips verwenden - welche Optimierungsmöglichkeiten wären denkbar?
Mögliche Risiken: reines Ablesen ohne Nachweisdokumentation/kein Ausdruck/keine elektronische Datenspeicherung; nur 1 Mitarbeiter verifiziert den Wert; Prüfung erst am nächsten Tag, Richtigkeit des Wertes kann nicht bestätigt werden; retrospektiv (z.B. im Zuge einer Investigation) kann keine Verifizierung des Wertes stattfinden (mögliche betroffene ALCOA+ Aspekte: z.B. „Legible“ manueller Eintrag, falls nicht deutlich geschrieben, nicht verifiziert; „Contemporaneous“: zeitnahe Dokumentation nicht garantiert, da Nachweise des Ablesezeit/Dokumentationszeitpunktes fehlt…) Optimierung: 4-Augenprinzip beim Ablesen (mäßige Verbesserung), Ausdruck generieren (Nachweisdokumentation verfügbar), elektronische Datenspeicherung (state of the art, hohe Sicherheit vor Verlust, Nachweisdokumentation verfügbar)
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