PRAXIS: YILDIZ/INGO

- Chemische Umwandlung körpereigener oder -fremder Stoffe

- Hauptorgan der Biotransformation beim Menschen ist die LEBER

• weitere Organe: Darm, Niere, Lunge, Milz, Muskulatur, Haut, Blut 

Ziel: 

- Hauptaufgabe ist Entgiftung & Exkretion zu ermöglichen

• Umwandlung Lipophiler WS in hydrophilere, leichter ausscheidbare Substanzen

- Erzeugte Metaboliten sollten nicht toxisch sein

Molekül - Funktionalisierung

- Einführen funktioneller Gruppen (z.B. -OH)

- Veränderung WS durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse → Polare Metaboliten → Ermöglicht Phase-II-Reaktion

- hauptsächlich Oxidation durch Cytochrom-P450-System

Oxidoreduktasen:

- Cytochrom P450-abhängige Monooxygenasen (CYP)

- Flavinhaltige Monooxygenasen (FMO)

- Monoamin-Oxidasen (MAO)

- Prostaglandin-Synthasen (PGHS, COX, LOX)

- Alkohol-Dehydrogenasen (ADH)

- Aldehyd-Dehydrogenasen (ALDH)

Hydrolasen:

- Esterasen

- Glucuronidasen

- Konjugationsreaktion → Kopplungen des Metaboliten mit körpereigener Substanz z.B:

• aktivierter Glucuronsäure (häufigste Kopplungsreaktion)

• aktivierter Essigsäure

• aktivierter Schwefelsäure

• Aminosäuren

• Glutathion

- Phase-II kann in manchen Fällen auch ohne vorangegangene Phase-I-Reaktion ablaufen

- Bildung von hydrophilen Konjugaten → rasche renale oder biliäre Ausscheidung

UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Allgemein

- Konjugation mit aktivierter Glucuronsäure → Waserlöslichkeit↑ | Cofaktor: Uridin-5'-diphosphat-α-Glucuronsäure (UDP-GA)

• renal/biliäre Ausscheidung (Erhöhung Molekularmasse erleichtert biliäre Elimination)

- Substrate meist Nukleophile → UGT-Substrate NICHT genotoxisch (Ausnahme Acylglucuronide)

- ER - Membrangebundene Enzyme (Leber, Niere & Darms)

• aktive stelle zum Lumen (CYP mit aktiver Stelle zum Cytoplasma)

- UGTs durch Xenobiotika wie TCDD (AhR-vermittelte Induktion) induzierbar

Sulfotransferasen (SULT): Allgemein

- Konjugation mit aktivierter Schwefelsäure | Co-Substrat: 3′-Phosphoadenosin-5′-phosphosulfat (PAPS)

Klassifizierung:

1) SULT für makromolekulare Substrate (Tyrosin in Proteinen, Zuckerstrukturen):

- Membran-ständig (Golgi-Apparat) | gehören nicht zur SULT-Superfamilie

2) SULT für niedermolekulare Substrate (Fremdstoffe, Hormone):

- löslich, meist cytosolisch | gehören zur SULT-Superfamilie (Abstammung von einem Ur-Gen)

"Das was am Wirkort letzendlich vorliegt"

- Ausmaß & Geschwindigkeit mit der 1 WS aus AF in systemische Zirklulation (Blut) gelangt

- Bei i.v. Applikation Bioverfügbarkeit = 100 %

- Ermittlung durch Messung der AS-Konzentrationen im Plasma oder Urin

CAVE: Ermittlung Bioverfügbarkeit topischischer Pharmaka ist so nicht möglich!!

• penetrieren i.d.R. primär zum Wirkort & gelangen erst dann in den Kreislauf

• Plasmaspiegel von Lokaltherapeutika leifert keine sichere Aussage zur Konzentration am Wirkort

Pharmakokinetische Phase:

A: p.o.

- c steigt rasch an und erreicht maximalwert, sinkt danach

- übersteigt MTC!

- Für i.v: Y-Achse durch Maximum verschieben

B - Wunschprofil:

- in Realität nur mit Infusion möglich

- optimal

C:

- max konzentration unter MEC → Keine Wirkung, dennoch Risiko der UAW des AM vorhanden

Bioäquivalenz:

- 2 AM mit identischen WS bezüglich Bioverfügbarkeit (< 20% Unterschied (80/125 Regel)

- gleiche Dosis & Applikationsart → c-t-Profile so ähnlich sind → Keine therapeutische & unerwünschte Wirkungen keine klinisch relevanten Unterschiede zu erwarten

Pharmazeutische Äquivalenz:

- gleicher WS + Dosis + DRF

- Voraussetzung für Bioäquivalenz ; müssen nicht automatisch bioäquivalent sein → Anderes Freisetzungsverhalten möglich

Therapeutische Äquivalenz:

- gleicher WS & klinisch dieselbe Wirksamkeit & Sicherheit aufweist wie Referenz-AM

- Nachweis durch Klinische Studien o. Bioäquivalenzstudien

• oft AM die bioäquivalent sind auch therapeutisch äquivalent, AEBER auch Parameter wie Farbe oder Form spielen große Rolle, deshalb nicht immer zutreffend

Prüfung auf Bioäquivalenz erfolgt anhand der folgenden Parameter:

- AUC

- cmax

- tmax

Halbwertszeit t1/2: Benötigte Zeit, dass AS-Konzentration auf Hälfte des Ausgangswerts absinkt

AUC:

- AUC = Menge des insgesamt ins Plasma gelangten - also bioverfügbar gewordenen - Arzneistoffs

Die c-t-Kurve gibt [AS-Plasma] zu bestimmten Zeitpunkt an → durch Inteegration → erhält man insgesamt bioverfügbar gewordene Menge des AS

Steady-State (Fließgleichgewicht) → Verteilungsvolumen konstant, ändert sich nicht → kein Einfluss auf AUC

- nach 3,3 * HWZ erreicht man 50% des SS

- bezieht sich auf mehrfache AM-Applikation

- Bevor Plasmakonzentration unter minimale therapeutische Konzentration abfällt, wird erneut eine Dosis verabreicht, die im Blut auftaucht

- Applikation in regelmässigen Abständen wiederholt → konstante therapeutisch aktive [WS] im Organismus gesorgt

- Schliesslich erreichte GG-Zustand = Steady-State bezeichnet

Vgl: Brunnen dem pro Zeiteinheit dieselbe Menge Wasser zugeführt wird, die ihn durch den Abfluss verlässt.

H2O-Niveau bleibt dabei immer gleich → Fliessgleichgewicht → Wirkstoffaufnahme im Steady-State = Wirkstoffelimination

- Superfamilie von Enzymen (Monooxygenasen = Ein-Sauerstoffatom-Überträger)

• Oxidoreduktasen

• genau ein Sauerstoffatom eines Sauerstoffmoleküls (O2) wird auf Substrat übertragen

- größte Bedeutung für oxidative Metabolisierung von körpereigenen Stoffen & fremden Stoffen (v.a Familien CYP1 bis CYP3!)

- AS die über CYP-Isoenzyme verstoffwechselt werden anfällig für WW

• Inhibition oder Induktion CYP-Enzyme durch andere Substrate → UAW-Risiko↑; Wirkungsverlust-Risiko↑

- Maximum des CO-Differenzspektrums bei λ=450 nm; P für „Pigment“

CYP3A4 - 40% | CYP2D6 - 25% | CYP2C9/19 - 12 % | CYP1A2 - 5%

Enzyminduktion: Latenz! → Veränderte Genexpression

Folgen: meist Wirkungsabschwächung

(Ausnahme bei Prodrugs, die CYP aktiviert werden z.B. Tilidin, Codein)

Enzyminhibition: Kaum Latenz → direkte Bindung des Inhibitors an das CYP-Protein/Enzym. → Der Effekt der Interaktion setzt hier i.d.R. schnell ein und zeigt wenig Latenz beim Absetzen des Inhibitors. → Entscheidend ist hier als nur die HWZ des Inhibitors. Nach 3-4 HWZ i.d.R. ist davon auszugehen, dass die WW keine klinische Relevanz mehr zeigt

Folgen: meist Wirkungsverstärkung (außer Prodrugs, die in der Leber aktiviert werden)

- Antiepileptika: Carbamazepin, Phenytoin

- Barbiturate: Phenobarbital

- Antibiotika: Rifampicin

- Hyperforin im Johanniskraut

- NNRTI: Efavirenz

- GC: Dexamthason

- Ulipristalacetat (ellaOne®) → Plasmaspiegel sinkt ca. 90%

• Keine Empfehlung für gleichzeitige Einnahme mit CYP-Induktoren

- Levonorgestrel (z.B. PiDaNa®) → Plasmaspiegel sinkt um ca. 50%

• wenn innerhalb der letzten 4 Wochen CYP-Induktoren eingenommen entweder Kupferspirale oder wenn nicht möglich doppelte Dosis Levonorgestrel

- Azole: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol

- Makrolidantibiotika: Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin

- HIV-Protease-Inhibitoren: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir (Booster)

- Bergamottin & Naringin im Grapefruit, Bitterorange

- NK-1-Antagonist: Aprepitant

- Ca²+-Kanalblocker: Verapamil

- Fluorchinolon: Ciprofloxacin

- H2-Antagonist: Cimetidin

Substrat:

Antiarrhytmika: Propafenon, Ajmalin, Flecainid

Betablocker: Metoprolol, Nebivolol, Propranolol, Carvedilol

Antipsychotika: Haloperidol, Olanzapin, Perphenzapin, Fluphenazin, Risperidon

Antidepressiva: Nortryptylin, Mianserin, Imipramin, Fluoxetin

Opioide: Codein (Prodrug) --> Morphin (aktiver), Dihydrocodein, Tramadol

SERM: Tamoxifen (Prodrug) --> Endoxifen (aktiver)

Antitussiva: Dextrometorphan

Induktor: Keine

Inhibitor:

- Bupropion, Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin, Cinacalcet

Substrat: Amitriptylin, Citalopram, Clopidogrel

Induktor: Carbamazepin, Efavirenz, Johanniskraut, Rifampicin

Inhibitor: Esomeprazol / Omeprazol, Fluconazol

Substrat: Capecitabin, Phenprocoumon

Induktor: Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut

Inhibitor: Capecitabin, Grapefruit (Naringin)

WW mit mehrwertigen Kationen: bei gleichzeitiger Einnahme nur dann relevant, wenn Menge ausreicht um WS stöchiometrisch zu komplexeren (mg-Bereich! → Spurenelemente spielen i.d.R. keine Rolle)

- Tetracykline (Doxycyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin)

- Gyrase-Hemmer/Topoisomerase-II-Hemmer (Fluorchinolone: Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin)

- L- Thyroxin

- Bisphosphonate (Alendronat, Risedronat, Zoledronat)

=> Maßnahmen Zeitabstand mind. 2h

- ↓ Digitoxin, L-Thyroxin, Orale Kontrazeptiva, Orale Koagulantien

- Prokinetika: Metoclopramid, Domperidon

- Butylscopolaminiumbromid

- Hemmung First-Pass-Metabolismus von Protease-Inhibitoren durch gleichzeitige Einnahme von niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat (starke CYP3A4 - Inhibitoren)

• Lopinavir + Ritonvir / Darunavir + Ritonavir / Nirmatrelvir + Ritonavir

- Ritonavir nur noch als Booster eingesetzt & auf die eigentliche pharmakologische Wirkung verzichtet

Vorteile:

• BV↑, Wirkdauer

• Reduzieren der Einzeldosen

• Verlängern des Dosisintervalls → Vereinfachung des Einnahmeschemas

Nachteil:

• großes Interaktionspotential bei multimorbiden Patienten, weil starke CYP3A4 Inhibition

- Anionenaustauscherharze (z.B. Colestyramin, Colesevelam) - Digitoxin, Cumarine, L-Thyroxin, Kontrazeptiva

- Antibiotika - Sexual-Hormone in „Pille"?

• Beratung: > GIT-UAW v.a. Antibiotika-assoziierten Durchfall & Erbrechen beachten → falls Auftreten „7 Tage-Regel" beachten (Verhütung!)

- Harnsäure - Sulfonamid-Diuretika (Furosemid, Torasemid, HCT)→ Harnsäure steigt um 1-2 mg/dL → ggf. Allopurinol, Febuxostat

- ASS - Sulfonylharnstoffe (wie Glibenclamid) › ab 2g ASS/d sind Hypoglykämie möglich

- Digoxin (Plasmaspiegel - 25%) - Johanniskraut (Induktion von P-gp)

- Digoxin (Plasmaspiegel + 60%) - Verapamil (Inhibition von P-gp)

- Loperamid - Verapamil, Chinidin, Chinin (Inhibition von P-gp)

• BHS: Loperamid wird ZNS-gängig (Opioid-Potenz: 3!)

Gefahr bei Hypoglykämien:

- A & NA binden an β2-R in Quergstreifter Muskulatur → Glykogenolyse↑

- A & NA binden an β2-R in Leber → Glykogenolyse↑ & Gluconeogenese↑ → Glucose↑:

- A & NA binden an β1-R im Herz → Hypoglykämie-Warnzeichen: Unruhe, Zittern und Herzklopfen → Betablocker maskieren Hypoglykämie Warnzeichen → regelmäßige Blutzuckerkontrolle!

=> unselektive Betablocker (Propranolol) verstärken Hypoglykämie-Gefahr durch β-R-Blockade

- Acetylcholin verursacht Schwitzen → wird durch Betablocker verstärkt -> HYPOGLYKÄMIE ANZEICHEN!

=> Diabetiker möglichst β1-selektive Betablocker, Jedoch nimmt Selektivität bei höheren Dosierungen deutlich ab

Nierenschädigung: vor allem bei Blutdruckpatienten!

NSAID: PGE2 in Niere↓ → Vaskonstriktion am Vas Afferens↑ → renaler Blutzufluss↓ → GFR↓ → Nierenschädigung↑

Diuretika: Hypovolämie → renaler Blutzufluss↓ → GFR↓ → Nierenschädigung↑

ACE-Hemmer / Sartane: AT-II↓ → postglomeruläre Vasokon­striktion↓ → eigentlich vermehrte PG-Bildung, aber NSAID-Hemmung → renaler Blutzufluss↓ → GFR↓ → Nierenschädigung↑

=> GFR↓ → reflektorisch Renin↑ → RR↑ (schlecht) → Höhere Dosis ACE-Hemmer/Sartane → Nierenschädigung

- Sequenzvariationen in Genen einer Population → Genvariationen

- können zu unterschiedlichen Genprodukten führen

• Könen aber auch nur auf Genotyp beschränkt sein

- durch Genvariation mind. 2 unterschiedliche Phänotypen → Polymorphismus

• Auftretenshäufigkeit (Allelfrequenz / Inzidenz) der selteneren Genvariante muss ≥1% sein (der kaukaischen Bevölkerung) , sonst Mutation o. genetischer Defekt

Beipsiele: CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 > CYP1A2

- PM: stark verminderte analgetische Wirkung von Codein & Tramadol („Prodrugs“), weniger Wirkung Endoxifen (aktiver Metabolit Tamoxifen)

- verstärkte therapeutische Wirkung

- verstärkte UAW (z.B. Neuropathie & Leberschäden durch Perhexilin)

Konsequenzen:

- Erwähnung im Beipackzettel, wenn CYP2D6 wichtig für Biotransformation

- Bei Bedarf Geno- oder Phänotypisierung von Patienten

- i.d.R. Verwerfen von Entwicklungssubstanzen, falls Metabolismus hauptsächlich über CYP2D6

Irreversibler P2Y12 - ADP - Rezeptor - Antagonist:

WM:

- Aktivierung „Prodrugs“ in Leber → aktive Metaboliten hemmen irreversibel P2Y12-ADP-R → ADP↓ → GP2b/3a-Aktivierung↓ → TZ-Vernetzung↓

- z.B. Clopidogrel: Disulfidbrückenbildung mit Cys97 des P2Y12

- CYP2C19 - Polymorphismus → Clopidrogrel-Resistenz → Prasugrel-Einsatz (geringeres CYP2C19 ́ Risiko ́,weil AKtivierung über Esterasen bzw. CYP3A4)

- Verstoffwechslung von oral applizierten Pharmaka bei Erster - Leberpassage → Bioverfügbarkeit ↓

Umgehung des First - Pass - Effekt:

- Parenterale Applikation (i.v, sublingual, z.T reaktal)

• Umgehung des Pfortadersystems

Bioaktivierung:

- Überführung von Prodrugs in ihre aktive Wirkform

Beispiele:

- Codein & Diamoprhin → Morphin

- Clopidogrel

- Ramipril & Enalapril → Ramiprilat & Enalaprilat

- Loratadin → Desloratadin

Chronopharmakologie: Teilbereich Pharmakologie, befasst sich mit wechselseitigen Einfluss von Chronobiologie (zeitliche Organisation von biologischen Systemen) und Arzneimittel

Circadianer Rhythmus: 24-Stunden-Zyklus

Beispiele:

- Dipper: RR fällt nachts stärker → β-Blocker morgens (Abends kaum Wirkung auf eh ohnehin schon niedrigen Sympathikotonus),

ACE-Hemmer morgens (Abends Gefahr Supperdipping)

- Statine abends,Cholesterolbiosynthese nachts höher als am Tag

- H2-Antihistaminika (Ranitidin) lieber Abends wegen verstärkter nächtlichen Säuresekretion

- PPI morgens da verzögerte Wirkung → bei morgendlicher Gabe höhere [Plasma]

- körpereigene Cortisol-Ausschüttung morgens am höchsten → GC Morgens einnehmen → zusätzliche GC-Medikation weniger Belastend

- relevant ist rezeptierbarer pH-Bereich = pH-Bereich, den der WS toleriert! nicht pH-Optimum (sonst kaum Kombi möglich) → Dabei Grundlagen, WS & KM berücksichtigen

• rezeptierbarer pH völlig ausreichend wegen kurzen Aufbrauchfristen von Rezepturen (wenige Wochen bis Monate)

- Wirk- & Stabilitätsmaximum eines WS abhängig von pH

- bei wasserhaltigen Rezepturen → pH Rezeptur auf pH-Bereich WS einstellen → sonst Wirksamkeit↓ oder Inkompatibilitäten↑

- NRF-Richtwerte für Aufbrauchfrist gelten nur bei chemisch & physikalisch stabilen Rezepturen

- Liegt pH-Bereich der Rezeptur eher im Grenzbereich eines oder mehrerer WS bzw. ist 1 WS als instabil einzustufen → Empfehlung → Aufbrauchfrist auf max. 4 Wochen zu kürzen

pH-Wert Rezeptur bestimmen: Indikatorpapier, Indikatorstäbchen, Messgerät

- Ob gemessener pH aussagekräftig ist abhängig ob äußere Phase Wasser ist

Puffer in Rezepturen eher als pH-Korrigenzien zu verstehen

Fragen, die man sich stellen sollte, sind:

- Was ist der aktuelle pH? Was ist der Ziel-pH? Muss neben WS ein KM berücksichtigt werden?

- Zur pH-Wert-Einstellung werden verwendet:

• Pufferlösungen (5 % Masse bezogen auf die Gesamtmasse), z. B. Citratpuffer, Phosphatpuffer, Lactatpuffer, Na-edetat

• pH-Korrigenzien:

  • sauer ➔ z. B. Citronensäure-Lösung 0,5 %

  • alkalisch ➔ z. B. Trometamol-Lösung 2 %

- pH-Wert wasserhaltigen Grundlage: entscheidend, ob und welches KM enthalten

- Je nach eingearbeiteten WS oder KM verändert sich pH

- KM können Möglichkeiten mit Blick auf pH stark einschränken: z.B. wenn mit Kaliumsorbat vorkonserviert

→ Nicht nur WS streben pH-Zielbereich an sondern auch KM

z.B.: Anionische Hydrophile Creme DAB (Ungt. emulsificans aquosum) pHrez = 2-12 (unkonserviert) → mit Sorbinsäure-Konservierung pHrez = 3,5 -5,5 (Mittlerweile Anionische Hydrophile Creme auch mit Propylenglykol-Konservierung pHrez = 2-12)

=> pH-unabhängige KM → breiterer pHrez

z.B . pH Basiscreme (unverändert) = 5-6 / pHrez (Basiscreme) = 2-12→ breiter pH-rez weil Basiscreme kein pH-abhängiges KM enzhält, sondern Propylenglykol

- nur innerhalb angegebener pH-Bereiche konservierende Wirkung

- Standardmittel ist Sorbinsäure/Kaliumsorbat

• rezeptierbare pH-Bereich (entspricht dem pH-Optimum) bei 3,5–5,5

- gibt noch weitere Substanzen, aber weniger praxisrelevant (PHB-Ester sehr lipophil → wandern in Fettphase)

- Bei Konservierung muss Temperatur bedacht werden → Auskristallisierungen bei Kälte möglich

- pH-unabhängige KM: Propylenglykol, Ethanol & Isopropanol

- Haltbarkeit richtet sich in 1. Linie nach Angaben, die in entsprechenden Herstellungsvorschriften gemacht werden, z. B. DAC/NRF-Tabelle I.4.-3

- Wesentlich sind dabei Aufbrauchsfristen & Laufzeiten:

Laufzeit:

- Haltbarkeitsdauer, solange kein Anbruch vorliegt, auch

angegeben als »Verfallsdatum«

- von Herstelldatum - Verfalldatum

Aufbrauchfrist:

- Haltbarkeit nach Anbruch der Endverbraucherpackung

- Aufbrauchfrist liegt immer innerhalb der Haltbarkeit bzw. Laufzeit! → - darf nicht überschritten werden!

=> Details in §14 ApBetrO

Mehrdosenbehältnisse:

- für den Patienten i.d.R. Aufbrauchsfrist nach Anbruch relevant → da Rezeptur-AM zur unmittelbaren Anwendung durch Patienten bestimmt sind

- Laufzeit der unangebrochenen Packung hat für Patienten dann keine Relevanz

- Aufbrauchsfrist gemäß § 14 Abs. 1 ApBetrO angeben mit „verwendbar bis“

AUSNAHME: Wenn Mehrdosenbehältnisse nicht sofort abgegeben werden z.B. Augentropfenflaschen zur sukzessiven (schrittweisen) Anwendung → Enddatum der Laufzeit (Verfallsdatum) mit „verwendbar bis“ angeben + Aufbrauchsfrist nach Anbruch

Einzeldosisbehältnisse:

- ausschließlich das Enddatum der Laufzeit (Verfallsdatum) mit „verwendbar bis“

- WS nicht immer zu 100 Prozent rein z.B. durch Wasseranteil → Kein Qualitätsmangel, muss aber bei Einwaage berücksichtigt werden, um verordnete Menge zu erreichen

- EKF gibt an mit welcher Zahl (f) die auf Rezept angegebene WS-Menge zu multiplizieren ist, damit Gehalt im fertigen AM tatsächlich stimmt

- EKF nur bei WS & KM

- EKF immer berechnen, wenn gemäß Ph.Eur. oder anderen Qualitätsvorschriften (DAB, DAC, usw.) → f = Soll-Gehalt/Ist-Gehalt ➔ Beispiel: f = 100 % / 98 % = 1,020

• Mindergehalte von mehr als 2 Prozent vorliegen (1,02)

  • Liegt er zwischen 1 & 1,02, kann er berücksichtigt werden, aber nicht zwingend notwendig

• Bei Gehalten von mehr als 100 Prozent EKF erst ab Mehrgehalt von 10 Prozent berücksichtigen

• AUSNAHME Nystatin: immer ermitteln

- Gehalt & Trocknungsverlust variieren von Charge zu Charge variieren → EKF bei jedem Wareneingang neu ermitteln → Am besten notiert man Ergebnis (mit 3 Nachkommastellen) in Prüfprotokollen & jeweiligen Standgefäßen, damit korrekter EKF bei Herstellung immer direkt zur Hand ist.

=> Verschiedene Gründe für Gehaltsunterschiede → weitere Faktoren müssem berücksichtigt werden → WS in 8 verschiedene Gruppen eingeteilt → genaue Berechnungen & Formeln im Neuen Rezeptur-Formularium (NRF)

Hinweise für die richtige Auswahl der Primärpackmittel:

- Allgemeine Hinweise (Abschnitte I.2.2. und I.6. bis I.19.) und Bezugsquellennachweis im DAC/NRF

Wasserhaltige, halbfeste oder photoinstabile Zubereitungen: Tuben aus Aluminium

photostabile Zubereitungen: Tuben oder Spenderdosen

nicht konservierte, wasserhaltige, halbfeste Zubereitungen: ausnahmslos Tuben aus Aluminium oder Spenderdosen

Dispensiermethode:

- Misce, fiat ..., dentur tales doses numero XX – Mische, dass ein ....(gemacht) werde; diese Dosen sollen XX-mal gegeben werden!

- Numero X Dosen herstellen

Dividiermethode:

- M. f. ... div. i. part. aeq. Nr. XX

Misce, fiant ..., divide in partes aequales numero XX Mische, dass es .. werden; teile in XX gleiche Teile!

- Gesamtmenge (AS) durch Numero teilen

Verreibungen: Schreibweisen: 1+1; 1:1; 50%; 1=2

- beziehen sich ausschließlich auf mikrobiologische Stabilität der Zubereitung & gehen von physiko-chemisch stabilen Formulierungen aus → ist sachgerecht, weil Ziel der Plausi-Prüfung ist eine Rezeptur zu erhalten die deren physikalische & chemische Stabilität gewährleistet ist

- Abweichungen müssen über Stabilität einzelner WS abgeleitet werden → im Einzellfall aber schwierig da i.d.R. keine Expereimentellen Daten zur Haltbarkeit dieser speziellen Zubereitung vorliegen → in diesen Fällen Laufzeit präventiv kurz angeben (z.B. 4 Wochen oder kürzer)

- Bei GC teilweise erhebliche Unterschiede in topischen Wirksamkeit → Einige Vertreter der WS-Klasse nicht nur als Ester, sondern auch als Alkohol verfügbar

- In Dermatika sollten grundsätzlich die kutan wirksamen Esterderivate → CAVE: Nicht bei allen Cortisolderivaten ist Alkoholform kutan unwirksam (Beispiel Hydrocortison)

„Phasen des dermalen Wirkstofftransports“:

- Liberation WS aus Grundlage auf Hautoberfläche

- Penetration: Eindringen in Stratum corneum

- Permeation: Ausbreitung in Dermis (Lederhaut) & Subcutis

- Resorption in Lymph- & Blutgefäße.

- limitierende Faktor für Penetration in Haut ist Stratum corneum (Hornhaut)

• WS müssen ausreichend lipophil sein

- Stratum corneum speichert GC & gibt sie langsam an Epidermis/Dermis ab

- Resorptionsrate auch vom Auftragungsort abhängig. Im Gesicht, unter der Brust ist Stratum corneum dünner → WS schneller & stärker resorbiert

- Mindestlast (Min): Untere Grenze Wägebereichs

- Höchstlast (Max): Obere Grenze des Wägebereichs

- Genauigkeitsklasse: I - IV (Klasse I für Feinwaagen, Klasse II für Präzisionswaagen)

- Eichwert e: Maß zur Einstufung in Genauigkeitsklassen & Bestimmung Fehlergrenzen bei Eichung

- Teilungswert d: Kleinster Ziffernschritt der digitalen Anzeige → Ablesbarkeit, also kleinste an der Waage ablesbare Massendifferenz

- Mindesteinwaage: kleinste Masse, die mit einer Waage bei vorgegebener Genauigkeit gewogen werden kann (AS: 100-Fache des d-Wertes; Hilfsstoffe das 10-Fache des d-Wertes)

• Beispiel AS (100*d): Hat Rezepturwaage Teilungswert von d = 0,1, beträgt Minimaleinwaage darauf 10 g, für Feinwaage mit d = 0,001 g → 0,1 g

- niedrig dosierte AS & kleine Mengen an WS (< 2 g) auf Feinwaage (Analysenwaage)

- Bei WS-Mengen unter 100 mg nach Möglichkeit Rezepturkonzentrat → höhere Wägegenauigkeit

1) Richtige Waage unter Beachtung der Mindesteinwaage auswählen (Arzneistoffe das 100-Fache des d-Wertes, Hilfsstoffe das 10-Fache des d-Wertes)

2) Vorbereitung & Was man beachten muss:

- richtiger Platz (gleichbleibende Temperatur & Luftfeuchtigkeit, erschütterungsarm, stabil, antistatisch & antimagnetisch (Ausschluss von Kunststoff, Glas & Stahlplatten))

- Vor jeder Wägung Libelle überprüfen

- interne Justierung (Auto-Cal-Funktion)

• Waage legt eigenständig Justiergewichte auf & korrigiert evtl. Abweichungen automatisch

- regelmäßige Kalibirierung mit Prüfgewichten

- Wägegut möglichst mittig auf Wägeteller sonst Eckfehler

- Um Luftströmungen zu verhindern, Gehäusetür der Feinwaage bei jeder Wägung schließen

- Arzneistoffe: 1%

- Konservierungsstoffe: 1%

- Hilfsstoffe: 10%

- Endmasse: 1%

- Einwaagen (< 2 Gramm) auf Feinwaage (Analysenwaage)

- Bei WS-Mengen unter 100 mg → nach Möglichkeit Rezepturkonzentrat → höhere Wägegenauigkeit

Gerätekalibrierung:

- Feststellung der Abweichung zwischen dem angezeigten und dem richtigen Wert

- Überprüfung der Genauigkeit eines Messgerätes mit bekannter Prüfgröße

Justierung:

- Korrektur von Geräteparametern, so dass ermittelte Messabweichung minimiert wird (Eingriff ins Gerät)

Eichung:

- Hoheitlicher Vorgang, der von amtlich benannten Stellen gemäß Eichvorschriften durchgeführt wird

Richtigkeit (accuracy):

- Übereinstimmung mit dem wahren Wert

- berücksichtigt systematische Fehler

Präzision (precision):

- Übereinstimmung von Messwerten innerhalb einer Serie , Maß für Streuung

- bewertet zufällige Fehler

Genauigkeit: Richigkeit + Präzision

- Abweichung vom wahren Wert

1) Plausibilitätsprüfung

2) Vorbereitung Herstellung: Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffprüfung, ggf. Ausgangstoffe bestellen

- 2.1 Herstellungsvorschrift

• Standardisierte Herstellungsvorschrift (DAC/NRF, Standardzulassungen…)

• Nichtstandardisierte Herstellungsvorschrift

- 2.2 Erstellung Herstellungsanweisung

3) Vorbereitung des Arbeitsplatzes

4) Herstellung:

- 4.1 Herstellungsprotokoll

- 4.2 IPK

5) Abfüllung in das Abgabebehältnis

6) Kennzeichnung des Abgabebehältnisses

- Rezeptur-AM: § 14 ApBetrO

- Defektur-AM → FAM: § 10 AMG

7) Prüfung & Freigabe durch Apotheker

- Ärztliche Verordnung muss von Apotheker auf Plausibilität & AM-Anwendungsdauer überprüft werden

- Prüfung, ob mit Angaben auf Rezept AM von ausreichender Qualität & Stabilität hergestellt & vom Arzt verfolgte Therapieziel erreicht werden kann

- auch klären ob Patient Therapieplan verstanden hat

Plausibilitätsprüfung sollte umfassen (§ 7 Abs. 1b ApBetrO):

- Therapiekonzept des Arztes erkennbar?

- Für Patienten geeignet? (Alter, Geschlecht, Schwangerschaft, Allergien, bei Tier-AM Tierart)

- DRF

- Art der Anwendung, ggf. Angaben zur Anwendungsdauer, Behandlungszeitraum (in Bezug auf Menge des verordneten AM)

- Geeignetes Abgabebehältnis; Applikation sinnvoll möglich; Dosierhilfsmittel erforderlich

- WS-Dosierung unter Beachtung der Derivate, wie Salze, Ester, Solvate u. ä. (Cave: Verwendung von FAM)

- Therapeutisch sinnvolle Kombination mehrerer WS

- Nutzen-Risiko-Abwägung (bedenkliche AM gemäß § 5 AMG & §8 AMG)

- Art, Menge & Qualität Ausgangsstoffe (Ausgangsstoff mit validem Prüfzertifikat erhältlich?) 

- Kompatibilität der Ausgangsstoffe

- Qualität der Zubereitung, z. B. Homogenität, geeignete Partikelgröße

- Physikalisch-chemische Stabilität der Zubereitung, z. B. geeignete rezeptierbare pH-Bereiche der Einzelkomponenten, geeignetes Primärbehältnis

- Mikrobiologische Qualität & Stabilität (Sterilität, Konservierung)

- Haltbarkeit

- Gebrauchsanweisung & Anwendungshinweise für Patienten (nicht erforderlich bei Abgabe des Rezeptur-AM an den Verschreibenden)

=> Rezeptur plausibel: ja → Fertigstellungstermin festlegen | nein → Arzt-RS + Lösungsvorschläge

=> Existiert standardisierte Herstellungsvorschrift (HV) kann in HA darauf Bezug genommen werden

=> individuelle betriebs- & rezepturspezifische Festlegungen in HA treffen

- Der Herstellende (PTA) muss HA vor Herstellungs-Beginn von Apotheker bestätigen lassen

Vor Herstellungs-Beginn ist Arbeitsplatz vorzubereiten:

- alle nicht für Herstellung benötigten Materialien entfernen → zur Vermeidung von Kontaminationen bzw. Kreuzkontaminationen

- Arbeitsplatz & Arbeitsgeräte reinigen & desinfizieren

- benötigte WS & HS, Geräte & Primärpackmittel bereitstellen

- Anhand Kennzeichnung der Wirk- & Hilfsstoffe → ggf. Arbeitsschutzmaßnahmen ergreifen

- Neben Herstellungsanweisung auch vorbereitetes Herstellungsprotokoll

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

• Clobetasol-17-propionat ist Gefahrstoff CMR-Stoff = Schutzbrille, Schutzmaske, Schutzhandschuhe, allen Bescheid geben, dass man jetzt mit solch einem Stoff arbeitet, unter Abzug

- Kombi Harnstoff zur Keratolyse & Clobetasol-17-prop. therapeutisch umstritten

- Durch Milchsäure-/Natriumlactat(-Lösung)-Puffer → optimale pH-Wert-Einstellung (4,2)

- Therap.Konz überschritten aber hier ok weil Arzt Dosierung mit (!) vermerkt

IND: Chronische Dermatosen, Ekzeme, Atopische Dermatitis (Neurodermitis), Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte)

Anwendung: 1-2-mal täglich dünn auftragen, wenige Tage bis 1 Woche → sonst Hautatrophien!

Herstellung:

- evtl .WS-Konzentrat mit 10 % Clobetasolprop. in Reisstärke & dann mit Grundlage verdünnen für homogenere Verteilung aber 75 mg wiegen sollte gehen → immer anteilig mit Grunlage anreiben

- Harnstoff löst sich gut in Basiscreme → aufstreuen & einrühren bis kein Kratzen mehr (evtl. in Aqua pur. lösen ; Propylenglycol ergänzen)

- IPK: überprüfen, ob Verreibung homogen & ohne Klümpchen

- Milchsäure & Natriumlactat-Lösung in Grundlage einarbeiten (bezogen auf Gesamtmenge 4T Natriumlactat-Lösung 50% & 1T Milchsäure)

- bis zum Endgewicht mit Basiscreme DAC auffüllen

- Keine Konservierung: 20 % Propylenglycol in Basiscreme DAC

- Abfüllung in Aluminiumtube (Verdunstungsschutz! → Auskristallisation Harnstoff↓)

- Herstellung in automatischen Rührsystemen ist möglich (Mischzeit↑ ; Drehgeschwindigkeit↓)

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

- wegen pH eigentlich keine gute Kombi -> NRF liefert geprüfte Vorschrift (+Glycerol, Citronensäure, Propylenglycol, Aqua pur.)

- Erythromycin In Basiscreme DAC basisch → Grundlage keine Puffer oder saure Substanzen → pH > 10

- Basiscreme DAC mit 0,5-% Citronensäure-Lösung versetzen (an Erythromycin angepassten Menge) → pH 8 in End-Zubereitung

- Metronidazol im schwach Sauren chemisch stabil, im basischen → Hydrolyse zu Amin-Verbindungen → pH 8 Kompromiss hinsichtlich Stabi beider WS

IND: Rosazea (Couperose)

- idiopathisch chronisch-entzündliche Hauterkrankung mit Flush, Entzündliche großflächig auftretende Knoten, knollenförmig deformierte Nase ; Bakterielle Entzündung der Haarfollikel

• Metronidazol nur aerobe in Externa-Therapie antiphlogistisch, antiproliferativ & immunmodulierend ; antimikrobielle Wirkung (nur anaeroben) spielt hier keine Rolle

Anwendung: 2-mal täglich dünn auftragen, einige Wochen (Resistenzbildung)

Herstellung:

- möglichst ohne Wärme → beim Abkühlen Auskristallisation WS möglich (Instabilitäten Suspension)

- Citronensäure-Lösung frisch herstellen

- Lösung zusammen mit Propylenglycol & Aqua pur. in Basiscreme anteilig einarbeiten

- beiden mikrofein gepulverten WS werden in Fantaschale mit Glycerol angerieben → weiße Suspension anteilig mit verdünnten Basiscreme DAC versetzen

- Keine Konservierung notwendig → Propylenglycol Konzentration bleibt gleich

- Aufbrauchsfrist auf 4 Wochen begrenzen & Rezeptur vom Patienten im KS (≤ 8 °C) lagern

- Herstellung auch im automatischen Rührsystem möglich (Topitec 4min 800UpM):

• WS (mikr.) in Fantaschale mit Glycerol anreiben, Basiscreme DAC anteilig dazu, Alles in Kruke überführen

• + Propylenglycol, Citronensäure-Lösung 0,5% sowie Gereinigtes Wasser

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

• Triamcinolonacetonid ist Gefahrstoff CMR-Stoff = Schutzbrille, Schutzmaske, Schutzhandschuhe, allen Bescheid geben, dass man jetzt mit solch einem Stoff arbeitet, unter Abzug

- GC stabil genug, aber ohne Puffer → Aufbrauchsfrist auf 4 Wochen begrenzen

- Durch Milchsäure-/Natriumlactat(-Lösung)-Puffer → optimale pH-Wert-Einstellung (4,2) → Aufbrauchsfrist auf 6 Monate verlängert

IND: Chronische Dermatosen, Ekzeme, Atopische Dermatitis (Neurodermitis), Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte)

Anwendung: 1-2-mal täglich dünn auftragen, wenige Tage bis 1 Woche → sonst Hautatrophien!

Herstellung:

- WS in mit Grundlage anreiben

- Harnstoff löst sich gut in Basiscreme → aufstreuen & einrühren bis kein Kratzen mehr (evtl. in Aqua pur. lösen ; Propylenglycol ergänzen)

- IPK: überprüfen, ob Verreibung homogen & ohne Klümpchen

- Milchsäure & Natriumlactat-Lösung in Grundlage einarbeiten (bezogen auf Gesamtmenge 4T Natriumlactat-Lösung 50% & 1T Milchsäure)

- bis zum Endgewicht mit Basiscreme DAC auffüllen

- Keine Konservierung: 20 % Propylenglycol in Basiscreme DAC

- Abfüllung in Aluminiumtube (Verdunstungsschutz! → Auskristallisation Harnstoff↓)

- Herstellung in automatischen Rührsystemen ist möglich (Mischzeit↑ ; Drehgeschwindigkeit↓)

1) Unplausible Glucocorticoid-Verordnung:

( - Triamcinolon ist Dermal unwirksame Muttersubstanzen ; viel schwächere Wirkung → Keine Herstellung nach §8 AMG )

- im Notdienst wenn dringender Fall WS-Substitution möglich auch ohne Arzt-RS → Vermerken dass keine Arzt-RS möglich war

- Frage ist wie dringend Rezeptur ist → lieber auf nächsten Tag verschieben damit Substanz vestellt werden kann → Fpr Übergang Hydrocortison-Gel mitgeben

2) Sicherheitsdatenblättet der Lieferanten, Kennzeichnen nach BAK-Farbkonzept für PSA

3) Zersetzung (Urea) pH & Temperaturabhängig: Hydrolyse Harnstoff → Ammoniumcyanat → NH3 + CO2 → pH↑↑

=> weitere Hydrolyse↑ & zusätzlich problematisch wenn weitere basenempfindliche Stoffe (Steroide, KM) enthalten

Puffer für Harnstoff → Hydrolyrische Zersetzung↓

- Citronensäure/Natriumcitrat pH 4,2

- Milchsäure/Natriumlactat pH 4,2

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

• Clobetasol-17-propionat ist Gefahrstoff CMR-Stoff = Schutzbrille, Schutzmaske, Schutzhandschuhe, allen Bescheid geben, dass man jetzt mit solch einem Stoff arbeitet, unter Abzug

- Therap.Konz überschritten aber hier ok weil Arzt Dosierung mit (!) vermerkt

- Kombi Gluco & Antimykotikum nicht gut weil Anwendungsdauer & Häufigkeit des Antimykotikums höher (aber sehr oft verschrieben)

IND: entzündliche Mykose, da Antimykotikum + Glucocorticoid

Anwendung: GC: 1-2-mal täglich dünn auftragen, wenige Tage bis 1 Woche → sonst Hautatrophien! | Clotrimazol: mehrmals tgl. am besten aber noch 2 Wochen nach verschwinden der sichtbaren Infektion

Herstellung:

- evtl .WS-Konzentrate nutzen dann mit Grundlage verdünnen für homogenere Verteilung

- bis zum Endgewicht mit Basiscreme DAC auffüllen

- Keine Konservierung: 20 % Propylenglycol in Basiscreme DAC

- Clotrimazol = Base -> Folge: basische Esterhydrolyse zu Clobatasol möglich -> unwirksam → Empfehlung getrennte Rezepturen oder Puffer (Yildiz sagt mit Clobetasolprop. geht das auch ohne Puffer)

- Evtl. Natriumedetat 0,04 g Puffer → pH 4-6 → Clobetasolpropionat stabil → Aufbrauchsfrist auf 4 Wochen begrenzen

- Vorsicht geboten ist allerdings beim Teilen von Rezepturverordnungen, denn pro Verordnungsblatt darf lediglich eine Rezeptur verordnet werden!

- Um Retaxationen zu vermeiden, sollte auf jeden Fall Arzt-RS gehalten werden; ggf. müssen 2 separate Rezepte ausgestellt werden

- bei Privatrezept: Abgabe 2 getrennter Rezepturen ohne Arzt-RS möglich

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

• Clobetasol-17-Valerat gibt es nicht

- Therap.Konz 0,05% ok

IND: Chronische Dermatosen, Ekzeme, Atopische Dermatitis (Neurodermitis), Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte)

Anwendung: GC: 1-2-mal täglich dünn auftragen, wenige Tage bis 1 Woche → sonst Hautatrophien!

Herstellung:

- evtl .WS-Konzentrate nutzen dann mit Grundlage verdünnen für homogenere Verteilung

- Bei Verarbeitung von Clobetasolprop. in wässrigen Zubereitungen ansäuern. z.B. Citratpuffer (Citronensäure-Lösung 0,5 % + Natriumcitrat-Lösung 0,5 % zu gleichen Teilen) in 5% Konzentration bezogen auf Gesamtmasse der Zubereitung

- Anteilig Grundlage einarbeiten

1) Clobetasol-17-Valerat (GIBT ES NICHT!)

- Ph.Eur. ; DAC/NRF

2) Betamethason-17-valerat

- Klasse 3 (stark wirksam)

- pHrez = 2-5 (3,5)

- Instabilitäten: oxidierende Substanzen , stark sauren & schwach bis stark basischen Milieu → Isomerisierung zum Betamethason-21-valerat (85% Wirkverlust) → dann Hydrolyse zum Betamethason (extern unwirksam)

- Betamethasonvalerat sollte grundsätzlich nicht mit anderen Wirkstoffen rezeptiert werden. Ausnahmen sind im Einzelfall möglich (z. B. Salicylsäure, Clotrimazol, Gentamicinsulfat).

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

• 200 g extrem viel → RS?

- keine pH-Korrektur notwendig

- Steigerung der Benetzbarkeit von Erythromycin mit Tween 20

IND: Akne

Anwendung: 2-mal täglich dünn auftragen, einige Wochen (Resistenzbildung)

Herstellung:

- mikr. WS In Fantaschale mit doppelten Menge Tween 20 (Dispersionshilfsmittel) anreiben

- anteilig Linola-Creme & Tween 20 zugeben & homogenisieren bis Endgewicht

- Haltbarkeit: 2 Monat

- Packmittel: Tube oder Kruke

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

IND: Analfissur

Anwendung: ?

Herstellung:

- WS mikr. und anteilig mit Basiscreme anreiben

- anteilig einarbeiten bis zur Endmasse

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

- pH evtl. einstellen, Erythromycin ist Base & verschiebt pH auch bis über 8,5 → Zersetzt sich im stark basischen

IND: evtl. Akne oder bakteriell infizierte Kopfhaut

Anwendung: 2-mal täglich dünn auftragen, einige Wochen (Resistenzbildung)

Herstellung:

- Erythromycin mit Glycerol anreiben, Isoprop dazu

- Citronensäurezusatz für pH-Einstelllung → pHopt(Erythromycin)=8,5

- Keine Konservierung notwendig → [Isoprop] reicht

- Haltbarkait: 3 Monate

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

• Triamcinolonacetonid ist Gefahrstoff CMR-Stoff = Schutzbrille, Schutzmaske, Schutzhandschuhe, allen Bescheid geben, dass man jetzt mit solch einem Stoff arbeitet, unter Abzug

- Kombi Gluco & Antimykotikum nicht gut weil Anwendungsdauer & Häufigkeit des Antimykotikums höher (aber sehr oft verschrieben)

- evtl. pH korrigieren um Hydrolyse ↓

IND: entzündliche Mykose, da Antimykotikum + Glucocorticoid

Anwendung: GC: 1-2-mal täglich dünn auftragen, wenige Tage bis 1 Woche → sonst Hautatrophien! | Clotrimazol: mehrmals tgl. am besten aber noch 2 Wochen nach verschwinden der sichtbaren Infektion

Herstellung:

- evtl .WS-Konzentrate nutzen dann mit Grundlage verdünnen für homogenere Verteilung

- bis zum Endgewicht mit Basiscreme DAC auffüllen

- Keine Konservierung: 20 % Propylenglycol in Basiscreme DAC

- Clotrimazol = Base -> Folge: basische Esterhydrolyse zu Triamcinolon möglich -> unwirksam → Empfehlung getrennte Rezepturen oder Puffer

- Evtl. Natriumedetat 0,04 g Puffer → pH 4-6 → Triamcinolon stabil → Aufbrauchsfrist auf 4 Wochen begrenzen

- Vorsicht geboten ist allerdings beim Teilen von Rezepturverordnungen, denn pro Verordnungsblatt darf lediglich eine Rezeptur verordnet werden!

- Um Retaxationen zu vermeiden, sollte auf jeden Fall Arzt-RS gehalten werden; ggf. müssen 2 separate Rezepte ausgestellt werden

- bei Privatrezept: Abgabe 2 getrennter Rezepturen ohne Arzt-RS möglich

- Stammverreibung benutzen z.B. Triamcinolonacetonid 1:10 Verreibung ; Betamethasonvalerat-Verreibung 1% z.B. mit Reisstärke

- Rezepturkonzentrate (z.B. mit Vaselin, Propylenglycol, kann fest halbfest sein)

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

• Clobetasol-17-propionat ist Gefahrstoff CMR-Stoff = Schutzbrille, Schutzmaske, Schutzhandschuhe, allen Bescheid geben, dass man jetzt mit solch einem Stoff arbeitet, unter Abzug

- Therap.Konz überschritten → Arzt-RS

- Clioquinol obsolet → führt häufig zu Überempfindlichkeitsreaktionen → Alternative: (Octenidin, Chlorhexidin ; sind kationisch) oder PVP-Jod, Clotrimazol, Fusidinsäure

- pH Bereiche günstig , beide Stoffe suspendiert → phenolische Struktur von Clioquinol hier kein Problem

- Puffern evtl. Mit Citrat

IND: Dermatose

Anwendung: 1-2-mal täglich dünn auftragen, wenige Tage bis 1 Woche → sonst Hautatrophien!

Herstellung:

- evtl .WS-Konzentrate nutzen dann mit Grundlage verdünnen für homogenere Verteilung

- Beide Stoffe anreiben

- dann anteilig Grundlage einarbeiten

- evtl. Puffern

- Aufbrauchfrist 6 Monate

Bestandteile: 100 g Basiscreme DAC enthalten:

- Glycerolmonostearat 60 (W/O) - 4,0 g

- Cetylalkohol (W/O) - 6,0 g

- Mittelkettige Triglyceride (Miglyol 812) - 7,5 g

- Weißes Vaselin - 25,5 g

- Macrogol-20-glycerolmonostearat (O/W) - 7,0 g

- Propylenglycol - 10,0 g

- gereinigtes Wasser - 40,0 g

Verwendbarkeitsfrist: nach Anbruch 6 Monate

Besondherheiten:

- Normalerweise O/W aber egtl. Ambiphile Creme → Kann große Mengen lipophile Substanzen oder hydrophile Substanzen aufnehmen → Durch Einarbeitung von lipophilen Stoffen kommt es nach Erreichen der Kapazitätsgrenze des O/W-Emulgators (Macrogol-glycerolmonostearat) zur Phaseninversion, wobei lipophile Phase Funktion des Dispersionsmittels übernimmt & W/O-Emulgatoren (Glycerolmonostearat 60, Cetylalkohol) Filmbildung dominieren

- Inkompatibel mit bestimmen phenolischen Stoffen (Salicylsäure > 5 %, Triclosan, Clioquinol)

- Konserviert mit 20% Propylenglycol → kann bei geschädigter Haut brennen

IND: Hautpflege, Neurodermitis, Trockene Haut bzw. bei Juckreiz bei trockener Haut

- lipophile Grundlagen ohne Wasser

- Rezepturen mit Wirkstoffen oder Hilfsstoffen, die selbst konservieren (z.B. Aluminiumchlorid-Hexahydrat, Salicylsäure..)

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

- M.D.S. misce, da, signa - mische, gib ab, bezeichne

- Harnstoff liegt hier suspendiert vor → Suspensionssalbe/Paste → sehr stabil

IND: Nagelauflösung z.B. bei Nagelpilz

Anwendung: 1x Tgl. bis Nagelsubstanz aufgelöst, am besten mit Pflaster bedecken, danach Anwendung einer antimykotischen Salbe z.B. (Bifonazol Creme)

Herstellung:

- Wichtig Wärme vermeiden

- Harnstoff mörsern (Nassmahlung -bessere Scherkräfte, keine Klumpen & kein Staub- mit Aceton wird egtl. nicht mehr empfohlen, kann 3-Walzen-Stuhl nicht ersetzen)

- alle lipophilen Besatndteile aufschmelzen in Fantaschale → Grundlage erkalten lassen!

- 1:1 anteilig Harnstoff & Grundlage verreiben bis zur Endmasse

- IPK: Teilchengröße → auf Papier streichen

- Für ausreichende Zerkleinerung 50 µm → Bearbeitung fertigen Salbe am Dreiwalzenstuhl → mehrmals bei geringem Walzenabstand → auffangen & homogenisieren

- Bei visueller Prüfung dürfen keine einzelnen Kristalle zu erkennen sein.

- Für Erleichterung Einsatz Harnstoff-Stammverreibung 50 % → Hier kein 3-Walzenstuhl nötig

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

- Hypertone Augentropfen → Keine Isotonisierung, weil Arzt das so will

IND: Hornhautödeme (da hyperton), Glaukom

Anwendung: vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur bringen

Herstellung:

- Alle Bestandteile in Aqua a.i. lösen

- evtl. Edetathaltige Benzalkoniumchlorid- Stammlösung 0,1 % benutzen

- Lösung durch bakterienzurückhaltenden Filter in steriles Endgefäß abfüllen (Durchstechen durch sterile Verpackung)

- CAVE: HPMC egtl. Nicht durch 0,22um filtrierbar weil Makrolekül → entweder 3 Spritzensystem oder als steriles Pulver zum Schluss dazu geben

IPK:

- Überprüfung von Klarheit, Farbe & Partikelfreiheit

- Bubble-Point-Test

- Sterile Kunststoffaugentropfenflaschen aus steriler Verpackung entnehmen und beschriften

- nach Anbruch: 4 Wochen haltbar weil konserviert sonst 24h

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

- Hypertone Augentropfen → Keine Isotonisierung, weil Arzt das so will

IND: Ödeme der Augen

Anwendung: vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur bringen

Herstellung:

- Alle Bestandteile in Aqua a.i. lösen

- evtl. Edetathaltige Benzalkoniumchlorid- Stammlösung 0,1 % benutzen

- Lösung durch bakterienzurückhaltenden Filter in steriles Endgefäß abfüllen (Durchstechen durch sterile Verpackung)

IPK:

- Überprüfung von Klarheit, Farbe & Partikelfreiheit

- Bubble-Point-Test

- Sterile Kunststoffaugentropfenflaschen aus steriler Verpackung entnehmen und beschriften

- nach Anbruch: 4 Wochen haltbar weil konserviert sonst 24h

Acidum salicylici unguentum

1) Vorgehensweise: Plausi, Gefährdungsbeurteilung, Ausgangsstoffbestände kontrollieren evtl. nachbestellen, HV, HA, HP, Freigabe

IND: Akne, Hyperkeratosen, Entzündliche Hauterkrankungen

Anwendung: 1-2 x täglich dermal

Herstellung:

- nach Möglichkeit Verwendung Rezepturkonzentrat, keine Zerkleinerung dann notwendig (z.B. Salicylsäure-Verreibung 50% DAC)

- Ohne Rezepturkonzentrat Mörsern & am Ende mit Dreiwalzenstuhl

- Anreiben mit Paraffin da chemisch gleich oder Vaselin

- 1:1 immer anteilig bis zur Endmasse verarbeiten und homogenisieren

- IPK: Teilchengröße (auf Papier ausstreichen)

- Für ausreichende Zerkleinerung 50 µm → Bearbeitung fertigen Salbe am Dreiwalzenstuhl → mehrmals bei geringem Walzenabstand → auffangen & homogenisieren

1) ASS, Methylsalicylate (z.B. bei Rheuma), 5-Aminosalicylate

2) W/O-Emulgatoren wie Lanette O oder Wollwachsalkohole

3) Auskristallisieren

4) greift Metall an wie AlCl3-Hexahydrat ???

5) Ausstreichen auf Papier, Grindometer → <100 µm

6) Nein Anlösung/Rekristallisation (ostwald)

7) 5g

Depot: WS suspendiert in Vaselin

- Anfangs 0.Ordnung, wenn Depot aufgebraucht √t Kinetik

1) Für wen ist das Arzneimittel?

- Lebensalter, z. B. Säuglinge, Kleinkinder

- Begleitumstände, z. B. Schwangerschaft, Stillzeit

2) Hinterfragen der Eigendiagnose bzw. des Arzneimittelwunsches

- Welche Beschwerden liegen vor ?

- Seit wann liegen die Beschwerden vor?

- Wie häufig treten die Beschwerden auf?

- Wann treten die Beschwerden auf?

- Weitere Begleitsymptome?

- Wurden die Beschwerden schon durch den Arzt abgeklärt?

- Welche Erfahrungen mit dem AM wurden gemacht?

- Liegen noch andere Erkrankungen vor?

- Welche AM werden regelmäßig/zur Zeit angewendet?

- Besteht eine Patientendatei (Kundenkarte)?

- Alter des Patienten

- Unklare Symptomschilderung

- Art, Dauer, Häufigkeit der Symptome

- Andere Erkrankungen

- Verdacht auf UAW aufgrund verordneter Arzneimittel

- Verdacht auf Arzneimittelmissbrauch

- Selbstmedikation in der Schwangerschaft/Stillzeit

1) Antikörper-vermittelte-Überempfindlichkeitsreaktionen:

- Typ I: IgE-vermittelte Reaktion (Soforttyp)

- Typ II: Zytotoxische Reaktion

- Typ III: Immunkomplex-Reaktion

2) T-Lymphozyten-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen:

- Typ IV: Zelluläre Immunreaktion (Spättyp)

3) nicht-immunologisch bedingte (pseudoallergische) Reaktionen

- Keine immunologischen Antigen-Antikörper-Reaktion

- Keine Sensibilisierung, kann direkt bei Erstanwendung auftreten

- Arzneistoff bzw. Allergen lösen direkt Mediatorfreisetzung, Komplementaktivierung oder Beeinflussung der Arachidonsäurekaskade aus

Beispiele: Analgetika-Asthma (Leukotriene↑), Angioödeme durch ACE Hemmer (Bradykinin↑), anaphylaktoide Reaktionen nach Gabe von Röntgenkontrastmitteln

Syntheseort:

- Mastzellen insb. in Haut, Lunge & GIT

- Basophile Granulozyten im Blut

- EnteroChromaffin-Like-Zellen des Magens

Wirkung: Wirkung auf 4 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren H1–4

- H1-R (Insb. auf glatten Muskelzellen & Endothelzellen):

• Vasodilatation An Arteriolen & Venolen über Rezeptoren der Endothelzellen → peripherer Gefäßwiderstand↓ → RR↓ & Schocksymptomatik möglich

• Gefäßpermeabilität↑ → Volumenverschiebung nach extravasal mit RR↓ & Ödembildung möglich

• Bronchialmuskulatur:  Bronchokonstriktion → erschwerte Atmung mit daraus resultierender Hypoxie

- H2-R (Insb. auf Belegzellen des Magens): Stimulation der Belegzellen zur Salzsäuresekretion

alle Maßnahmen & Verhaltensweisen, um den Kontakt mit allergieauslösenden Stoffen oder Substanzen zu vermeiden

1) Dexamethason (topisch) 0,1%: antiallergisch & juckreizstillend

2) Urea (Harnstoff) 3-10%: hautpflegende, hydratisierend, keratolytische(ab etwa 10%), juckreizlindernd & antibakterielle Eigenschaften. fördert Bindung von Wasser in Haut & Abschuppung der Hornhaut

3) O/W Systeme (z.B. Anionische hydrophile Creme SR DAC; Asche Basis Creme & Lotio, Basiscreme DAC Hydrophile Basisemulsion DAC): indiziert bei akuten Dermatosen, juckreizstillend, feuchtigkeitsspendend

4) H1-Antihistaminika p.o: 1. Generation (Dimetinden, Clemastin) besser juckreizstillend als neuere Generationen (Cetirizin, Loratadin, Bilastin, Desloratadin)

=> Kombi aus Externem Glucocorticoid + oralem H1-R-Antagonist sinnvoll zur raschen Linderung der Beschwerden

Weiblichen Tiere saugen Blut, da sie fremdes Protein benötigen, um nach Befruchtung Eier bilden zu können: Stich → Speicheldrüsensekret enthält Antikoagulanzien, Histamin, anästhesierende Substanz & toxische Stoffe

=> Substanzgemisch führt juckender Quaddel mit sichtbaren hämorrhagischer (“zu Blutungen führend; mit Blutungen zusammenhängend” )Punkt in Mitte

1) H1-R-Antagonist(topisch): Dimetinden 1mg/g (Fenistil® Gel) → antihistaminerg, juckreizstillend

2) Glucocorticoid (topisch): Hydrocortison 0,25% - 0,5% (Fenihydrocort®, Hydrocortison-Ratio) → antiallergisch & juckreizstillend

Vorteil Gele: Verdunstung H2O oder Alkohol → sofortiger kühlender & juckreizstillender bis Wirkstoff nach 5–15 Min seinen Wirkort erreicht hat.

- Wespen, Hummeln & Hornissen können mehrmals stechen

- Bienen-Stachel hat Widerhaken → bleibt nach Stich zusammen mit Giftreservoir in Haut zurück -> Innerhalb von etwa 20 min dringt Gift in die menschliche Haut ein → Stachel sofort entfernen (Pinzette, Kreditkarte, Finger).

- Behandlung lokaler Erscheinungen erfolgt wie bei Mückenstichen (Glucocorticoide topisch: Hydrocortison, H1-R-Antagonisten topisch: Dimetinden)

- Bei Kleinkindern & Stichen in Zunge, Lippen, Halsgefäße oder Augenlider sowie bei allen über lokale Hautreaktionen hinausgehenden Erscheinungen: sofort Notarzt rufen

- Patienten mit Allergie auf Wespen- oder Bienengift: stets Allergie-Notfallset mitführen (Antihistaminikum & Glucocorticoid in schnellverfügbarer flüssiger DF zum abschwellen & Adrenalin-Autoinjektor zur Kreislaufstabilisierung)

• Schon beim Auftreten von ersten Anzeichen einer schweren allergi-schen Reaktion → sofort i.m. in die Außenseite des Oberschenkels appliziert werden, im Notfall auch durch die Kleidung

- Anaphylaxie: Akute systemische meist IgE-vermittelte Reaktion vom Soforttyp. die potenziell lebensbedrohlich sein kann

- Anaphylaktoide Reaktion: Nicht-IgE-vermittelte anaphylaktische Reaktion, die sich klinisch jedoch wie eine Anaphylaxie darstellt.

- Anaphylaktischer Schock: Maximalvariante einer anaphylaktischen Reaktion mit Schocksymptomatik (Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, Blässe, Marmorierte Haut) bis zum Kreislaufstillstand

• Symptome:

  • Haut und Schleimhaut: Juckreiz, Erythem („Flush“), Urtikaria, (Angio‑)Ödeme (Schwellung von Lippen, Augenlidern, Mund- und Rachenschleimhaut)

  • GIT: Krampfartige Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Meteorismus, Stuhldrang, unwillkürliche Defäkation, Harndrang, unwillkürliche Miktion

  • Atemwege: Kribbeln, Brennen und/oder Juckreiz von Zunge oder Gaumen, Schwellung von Zunge, Schluckbeschwerden, Hypersalivation, Bronchiale Obstruktion mit Giemen (Keuchatmung), Tachypnoe (Atemfrequenz↑)

  • Herz-Kreislauf-System: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schwäche, Schwindel, Vasodilatation und Permeabilitätsstörung, Hypotonie, Tachykardie, Schock

  • ZNS: Unruhe, Todesängste

=> Letaler Verlauf möglich: Meist durch Atemwegsobstruktion und/oder kardiovaskuläres Versagen

SOFORT: Allergenzufuhr stoppen! → z.B. Bienenstachel entfernen

Allergie-Notfallset: Antihistaminikum & Glucocorticoid in schnellverfügbarer flüssiger DF zum abschwellen & Adrenalin-Autoinjektor (Fastjekt®, Anapen®) zur Kreislaufstabilisierung), ggf. Bronchodilatator-Dosieraerosol (Salbutamol)

Adrenalin-Autoinjektor: stabilisiert Kreislauf in kürzester Zeit

- Adrenalin wirkt innerhalb von 5–10 min!

- i.m. Applikation mittels Injektionslösung in Fertigspritze zur Selbsthilfe im Notfall

- Dosierungsstufen: 150 μg & 300 μg pro Autoinjektion

- Zugelassen ab Geburtsalter

=>Im Notfall gibt es keine Kontraindikationen!

Anwendung im Notfall: im Idealfall mehrere Pens mitführen (wegen ggf. blockierter Pens)

- Schutzkappe abziehen → Autoinjektor entsichert & Injektionsnadel tritt vorn innerhalb Plastikspitze durch Druck hervor

- Autoinjektor fest in die Hand nehmen

- Mit der Spitze an Oberschenkelaußenseite auf halber Höhe zwischen Knie & Hüfte aufsetzen (zur Not durch Hose)

- Kräftig aufdrücken bis die Nadel hörbar auslöst

- Mind. 10s in Position halten, das Sichtfenster des Autoinjektors verdunkelt

- Autoinjektor dann entfernen und Injektionsstelle massieren (zur besseren Verheilung der Injektionsstelle)

- Nadel wird automatisch wieder von orangefarbenen Spitze bedeckt. Absichtlich wird nicht ganze Injektionsinhalt abgegeben, es verbleibt also etwas Flüssigkeit im Gerät → Nur vorgesehene Dosis von 150 μg bzw. 300 μg wird injiziert.

- Autoinjektor kann nicht wiederverwendet werden

- Wenn sich Beschwerden nicht bessern, kann nach 5–10 Minuten erneut injiziert werden

- Nach Anwendung ist auch bei Besserung des Zustands sicherheitshalbe Arzt zu rufen. Da bei einigen Patienten dSymptomatik nach 6–24h erneut auftritt, kann Nachbeobachtung im Krankenhaus sinnvoll sein

- Angehörige sollten Handhabung beherrschen

„Blau zum Himmel, Orange zum Oberschenkel (Nadel)”

- Zur Vermeidung von Insektenstichen

- v.a. Diethyltoluamid (DEET), Icaridin (z. B. Bayre- pel®) & p-Menthan-3,8-diol (PMD) → Wirkspektrum unterschiedlich: Icaridin besser für Zecken als DEET

- Kinder (2 - 6J) empfehlen Hersteller meist sehr sparsamen Einsatz

- Hinsichtlich Sicherheit in Schwangerschaft sind Hersteller oft zurückhaltend mit Aussagen, weil keine Sicherheitsdaten mit betreffenden Produkt erhoben wurden

- Wichtig ist, dass unbedeckte Haut lückenlos behandelt wird

- Erst Sonnencreme dann 20min später Repellent

- DEET kann Kunststoffe wie Brillengläser, Zeltmaterial & Möbellacke angreifen

- nach jedem Waschen oder Baden erneut autragen

- Geschädigte Hautstellen (z. B. durch Sonnenbrand) sowie Schleimhäute sollten mit den Produkten nicht in Berührung kommen

- WICHTIG: Lange Kleidung & geschlossene Schuhe zum Schutz gegen Insektenstiche v.a. für Kinder

- (ätherische Öle &langkettige, gesättigte Fettsäuren (Citronellaöl, Kokosfett mit Hauptwirkstoff Laurinsäure) werden als Repellentien eingesetzt → zum Teil wirksam, allerdings schwächer und kürzer als die o.g. Stoffe.

Allergische Rhinitis / Heuschnupfen: Überempfindlichkeitsreaktion auf Allergene z.B. Pollen → durch IgE-Antikörper-vermittelte Entzündung der Nasenschleimhaut

1) Akutbehandlang (topisch & systemisch) H1-R-Antagonisten

• Topisch: Azelastin, Levocabastin

• Systemisch: Loratadin, Desloratadin, Cetirizin, Levocetirizin, Bilastin

ggf. kurzfristig Topische α1-R-Agonisten: Xylometazolin, Oxymetazolin oder indirekte α-Sympathomimetika: Pseudoephedrin

2) Prophylaxe:

• Glucocorticoide (topisch): Beclometason, Mometason, Fluticason

• Mastzellstabilisatoren: Cromoglicinsäure

3) Zusatz: Allergenkarenz, Nasenspülung, Haare abends waschen, Kleidung seperat, Vaseline als Pollenschutzcreme, Wäsche nicht im Freien trocknen, Im Sommerhalbjahr bei geschlossenem Fenster schlafen, da Pollenemission zwischen 5 & 8 Uhr morgens am größten ist.

- Bei Verdacht Allergie → Arzt für genaue Diagnose & mögliche Allergene identifizieren → geeignete Therapie einleiten

- Wird Allergie unzureichend behandelt, Gefahr Etagenwechsel → Ausweitung Symptome auf untere Atemwege → evtl. Ausbildung allergisches Asthmas

- Zur Überbrückung bis Arztbesuch können Patienten symptomatische Therapieoptionen mitgegeben werden

1)

- Nur bei gesicherter Diagnose

- meistens erst ab 18 Jahren zugelassen (MometaHexal auch ab 12 Jahre)

2) Sollte zum Arzt gehen → Gefahr Etagenwechsel

- klinisch relevante Wirkung innerhalb von 12 h nach 1. Gabe bei einigen Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis , machnmal aber erst nach 48h → regelmäßig anwenden, evtl. schon einige Tage bevor Pollenflug beginnt

Leitsymptome: gerötete Augen, starker Tränenfluss & Juckreiz

1) H1-R-Antagonisten: Azelastin, Levocabastin, Ketotifen

2) Mastzellstabilisatoren: Cromoglicinsäure

3) ggf. kurzfristig Topische α1-R-Agonisten: Tetryzolin, Naphazolin

Zusatz: Keine Kontaktlinsen tragen, falls doch müssen Kontaktlinsen vor Anwendung der Augentropfen herausgenommen & 15 min später eingesetzt werden; KM Benzalkoniumchlorid führt zu Verfärbung weicher Kontaktlinsen (Kontaktlinsen vor der Anwendung entfernen); Augenspülung

Schwangerschaft und Stillzeit: Mastzellstabilisatoren (Cromoglicin), Cetirizin & Loratadin, lokale Corticoide

Ältere Patienten: weniger H1-Antihistaminika, eher neuere Wirkstoffe

Kinder:

- Mastzellstabilisatoren: Cromoglicinsäure (Augentropfen & Nasenspray): für Kinder geeignet (keine Altersangabe)

- H1-R-Antagonisten:

• Azelastin (Augentropfen): ab 4 Jahren bei Indikation Heuschnupfen, ab 12 Jahren bei Indikation nicht-saisonale (perenniale) allergische Konjunktivitis

• Azelastin (Nasenspray): ab 6 Jahren

• Levocabastin (Augentropfen & Nasenspray): ab 1 Jahr

• Ketotifen (Augentropfen): ab 3 Jahren

• Cetirizin (Saft): ab 2 Jahren

• Levocetirizin (Tropfen): ab 2 Jahren

- Euphrasia-Augentropfen, Heuschnupfenspray Weleda®

Allergen-Immuntherapie (AIT) = Hyposensibilisierung, spezifische Immuntherapie (SIT)

Indikation: Allergie ggü. einzelnen Allergenen

- Pollen bei allergischem Asthma und/oder allergischer Rhinitis

- Wespen- oder Bienengift

Prinzip:

- Applikation spezifisches Antigens in subklinischer Dosierung

- Langsame Dosissteigerung im Verlauf → Immunsystem soll Toleranz ggü. Allergen entwickeln (d.h. Allergen als „ungefährlich“ einschätzen)

- Ziel: Wechsel IgE zu IgG

Applikationsformen: Subkutane Immuntherapie (SCIT) oder sublinguale Immuntherapie (SLIT: Grazax®, Oralair®)

Behandlungsdauer: Mind. 3 Jahre

Prognose: Erfolg bei bis zu ⅔ der Patienten, Junge Patienten profitieren mehr als ältere

AS: Cromoglicinsäure (Di-Natrium-Chromoglicat = DNCG; Vividrin®, Cromo-Ratio®), Nedocromil

WM:

- Blockade Ca²+ & Cl- - Kanäle aktivierter Mastzellen → Stabilisierung Mastzellmembran → Mastzelldegranulation↓ → Mediatorfreisetzung↓

Dosierung:

- Augentropfen: 4-8 x täglich ein Tropfen in jedes Auge

- Nasenspray: 4-6 x täglich 1 Sprühstoß in jedes Nasenloch

Hinweise:

- Geeignet nur zur prophylaktischen Anwendung, da die Wirkung erst nach 1-2 Wochen eintritt

AS: Azelastin (Vividrin, Allergodil akut), Levocabastin (Livocab), Ketotifen (Allergo-Vision), Dimetindin (1.Gen), Clemastin (1.Gen)

WM: H1-R-Antagonisten: kompetitive Verdrängung von Histamin am H1-R → ↓ Allergiereaktionen, wie z. B. eine Erhöhung der Kapillarpermeabilität & Stimulation afferenter Neuronen (-> Juckreiz)

Dosierung:

- Azelastin AT: 2-4x täglich 1 Tropfen in jedes Auge

- Azelastin NS: 2-4x täglich 1 Sprüh- stoß pro Nasenloch

- Levocabastin AT: 2-4x täglich 1 Tropfen in jedes Auge

- Levocabastin NS: 2-4 x täglich 2 Sprühstöße in jedes Nasenloch

- Ketotifen AT: 2x täglich 1 Tropfen in jedes Auge

Hinweise:

- Wenn bei längerer Anwendung Reizungen der Nasenschleimhaut → Meerwassernasensprays zur Befeuchtung der Schleimhaut bzw. Nasensalbe

- Levocabastin = Suspension → vorher schütteln

- 1. Gen z.B. Dimetinden, Clemastin, besser bei Juckreiz wirksam aber sedierend

AS: Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin, Desloratadin (Lorano Pro), Bilastin (Allegra®), Mizolastin, Ebastin, Fexofenadin, Rupatadin

WM: H1-R-Antagonisten: kompetitive Verdrängung von Histamin am H1-R → ↓ Allergiereaktionen, wie z. B. eine Erhöhung der Kapillarpermeabilität & Stimulation afferenter Neuronen (->Juckreiz)

Dosierung: 1x täglich

- Loratadin/Cetirizin 10mg, Levocetirizin/Desloratadin 5mg

- Bilastin 20mg

- Sehr hydrophobe Moleküle → Passage BHS

- Zentrale H1-R werden blockiert, unspezifisch → Sedierung (Verwendung als Hypnotikum)

- zus. anticholinerge Aktivität (=parasympatholytisch)

→ Antiemetische Wirkung, bei Schwindelzuständen

- Keine ZNS-Aktivität

- Keine unerwünschten WW (cholinerg, dopaminerg, etc.) → geringere Affinität zuACh-R

- evtl. zus. positive WW auf Mastzellen, Antiinflammatorisch

„Tricks“:

- geringe Basizität

- zusätzliche negative Ladung

- hohe PPB, geringere Lipophilie

- p-Gp -Efflux

- angewandt in Azelastin, Mizolastin, Ebastin (Prodrug) & Levocabastin (topisch)

Weitere: Cetirizin, Loratadin / Desloratadin, Fexofenadin

=> Klinisch gesehen unterscheiden sich H1-Antihistaminika 2. Generation untereinander jedoch kaum in ihrer Wirksamkeit. Dies trifft auch auf die neueren Substanzen Desloratadin und Levocetirizin zu. Auswahl einer Substanz sollte sich daher am Potential UAW, WW & Zulassungsspektrum orientieren.

- Loratadin in Leber zu Desloratadin metabolisiert

- CAVE bei Loratadin: von CYP3A4 & CYP2D6 verstoffwechselt → bei CYP3A4-Inhibitor → UAW↑ v.a. Arrhythmien

- Desloratidin 100x potenter, viel verwendet ; Höhere Affinität zum H1-R

- therapeutischer Vorteil von Desloratadin wird als marginal eingestuft (Marketinggründe)

- wirkt nur peripher → nicht sedierend

- lange Wirkdauer

- Wenige WW (z.B. Keine CYP-Interaktion wie Loratadin) → Arrythmien↓ ; keine WW mit Alkohol oder anderen Sedativa

- nicht in Schwangerschaft einsetzen → lieber Loratadin

AS: Beclometason (Ratioallerg Heuschnupfen), Mometasonfuroat (Mometahexal), Fluticason (OTRI-Allergie Nasenspray Fluticason), Hydrocortison

WM: Glucocorticoid: Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, die im Zellkern die Genexpression verändern; darüber z. B. vermehrte Biosynthese antiinflammatorischer Proteine

Dosierung:

- Mometa-,Baclometa,-Fluticason: 1x täglich 2 Sprühstöße pro Nasenloch (am besten morgens)

- Hydrocortison: 1-3 x täglich dermal (akut), bis 1 x täglich dermal (chronisch)

Hinweise:

- Die Wirkung tritt nicht sofort ein, sondern erst nach einigen Tagen

- Mometa-,Baclometa,-Fluticason: ab 18 Jahren

• Bei Zurückgehen der Beschwerden kann Dosis reduziert werden: 1x täglich 1 Sprühstoß pro Nasenloch

- Mometasonfuroat → Suspension: Flasche vor Applikation schütteln

- Hydrocortison: Keine Anwendung auf offenen Wunden & NICHT bei Rosacea

- Keine Anwendung bei Infektionen aufgrund immunsuppressiver Wirkung

Genomisch:

- Bindung an intrazellulären Rezeptor der an Hitzeschockprotein (HSP90) gebunden ist → HSP90-Abspaltung → Dimerisierung GC-Rezeptorkomplex

1) GC-Rezeptorkomplex-Dimer wandert in Zellkern → Bindung an Respsonsive Element → Genexpression antiinflammatorische Proteine↑ (z.B. Inhibitorprotein für NFkB ikB-α), Expression von β2-Rezeptoren (verbesserte Mikrozirkulation) | selten auch Gensuppresion

2) Transrepression: GC-Rezeptorkomplex-Monomer hemmt Transkriptionsfaktoren (z.B. p50/p65-UE von NFkB, AP-1) → Genexpression proinflammatorischer Proteine↓

• GC braucht also nicht unbedingt an DNA zu binden!

• Transrepression sehr entscheidend für Immunsuppressive Wirkung

Nicht Genomisch (nur in sehr hohen Dosen): 

- Membranabdichtung /-Stabilisierung → Freisetzung Katecholamine mit Vasokonstriktorischem Effekt

Cortison (inaktiv, schwach wirksam):

- in der Leber aber durch TYP 1 11β-HSD vollständig zum wirksamen Cortisol metabolisiert!

- p.o möglich!

- Cortison: C11-Keto(n)gruppe

Hydrocortison = Cortisol (wirksam):

- in Niere durch TYP 2 11β-HSD deaktiviert

- Cortisol: C11-Alkoholgruppe

AS: Ephedrin, Pseudoephedrin, Amphetamine, Cocain

IND:

- Ephedrin: Wick MediNait®: Erkältungen

- Pseudoephedrin: Grippostad Complex: Erkältungen

- Amphetamin: (ADHS)

- Cocain: (Lokalanästhetikum)

WM:

- ↑ NA - Freisetzung aus Speichergranula der sympathischen Nervenendigungen und/oder NA - Wiederaufnahme-Hemmung aus d synaptischen Spalt in das Axoplasma → [NA]↑ → Adrenerge Rezeptoren↑ → Sympathikotonus↑ 

AS:

- 2-Imidazoline (Amidin-Struktur): Naphazolin, Oxymetazolin, Xylometazolin, Tetryzolin 

IND: Sinusitis, Konjunktivitis, Rhinitis

WM:

- α1-R (Gq) → PLC → PIP2 → IP3 + DAG → [Ca²+]↑ → [Ca²+-Calmodulin]↑ → MLCK↑ → VasoKonstriktion → Durchblutung↓ → Schleimhautabschwellung

Anwendungshinweise:

- nicht länger als 5 Tage → schlechtere Durchblutung → Schleimhautversorgung↓ → Austrocknung↑ , Nekrosen möglich

- Rebound: Arzneimittel-Rhinitis durch Vasodilatation nach Absetzen 

Asthma:

- chronisch-entzündliche Erkrankung

- gekennzeichnet durch: reversible Atemwegsobstruktion, unspezifische Hyperreagibilität d. Atemwege & struktur-funktionellen Umbau („remodelling“) 

Formen:

- allergisches Asthma (extrinsisch) → IgE-vermittelte Sofortreaktion durch Allergene

- nicht-allergisches Asthma (intrinsisch) → durch Atemwegsinfektion, chem./physik. Reize, Stress

- Mischform

akut:

- Husten, Auswurf, Brustenge

- Tachypnoe, Dyspnoe

- zwischenzeitlich Beschwerdefrei

Rhythmik Endokriniums & VNS → nachts [Cortisol- & Adrenalin]↓ → nächtliche/ frühmorgens Anfälle↑

Besonders bei Allergikern & Asthmatikern besteht Gefahr d. "Analgetika-Asthmas"

- irreversibel COX-1↓ durch Ser-Acetylierung im aktiven Zentrum → Arachidonsäure zu Prostaglandinen ↓↓ → Arachidonsäure für LOX↑↑ → Leukotriene↑↑

- Leukotriene bronchokonstriktion → Asthma-Symptome bei prädisponierten Menschen↑

- Pseudoallergische Reaktion → Arzneistoff aktiviert direkt Mediatorfreisetzung, Komplement oder Arachidonsäurekaskade

- Alternative: Paracetamol

- auch topische Analgetika (Gel, Creme..) werden systemisch resorbiert

- Können auch LOX-Weg aktivieren

- immer individull abschätzen (Hat der Patient das schon problemlos angewendet? ; Hat er Probleme mit akuten Asthmaanfällen?)

- Alternativen: Beinwell = Symphytum (Kytta), Arnica, Teufelssalbe, Tigerbalm, ABC-Creme

1) Karenzmaßnahmen → auslösende Faktoren meiden

2) De- bzw. Hyposensibilisierung:

- Allergenspezifische sublinguale Immuntherapie (SLIT) | Allergenspezifische subkutane Immuntherapie (SCIT)

- Allergen in steigenden Konzentrationen verabreicht → T-Suppressorzellen↑ → allergische Reaktion↓

- Bildung IgG neben IgE → zirkulierendes IgG fängt Allergene ab

3) Monoklonale Anti IgE-AK

COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Chronisch obstruktive Lungenkrankheit):

- chronisch obstruktive Lungenerkrankung

- Nicht vollständig reversible Einschränkung des Atemflusses bei assoziierter inflammatorischer Reaktion; meist progredienter Verlauf mit extrapulmonalen Auswirkungen

- entwickelt sich aus chronischen Bronchitis und/oder Lungenemphysem

- Symptome: AHA (Atemnot, Husten, Auswurf)

1) Bronchitis: akut oder chronisch (3 M in 2 Jahren)

2) Lungenemphysem:

- irreversible, abnorme Aufblähung Endbronchien & Alveolen

- gleichzeitig Zerstörung des Lungenparenchyms

- Bläschenstruktur Alveolen↓ → Oberfläche für Gasaustausch↓

- AHA-Symptome (Atemnot – Husten – Auswurf)

• Entwickeln sich schleichend über Jahre

Typische Symptome der COPD:

- Chronischer Husten, Chronische Sputumproduktion

- Chronische Dyspnoe, rezidivierende akute Bronchitiden

- Komorbiditäten

PEF = Peak Expiratory Flow, Strömungsgeschwindigkeit, persönlicher Bestwert, [L/s]

FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen/ Einsekundenkapazität, [L]

• innerhalb 1. sekunde ausgeatmetes Volumen

VK = Vitalkapazität [L]

FVC = Forcierte Vitalkapazität → bei max. Geschwindigkeit ausgeatmetes Volumen [L]

• maximal ausgeatmetes Volumen (kräftig & schnell)

Allergisches Asthma - Antientzündliche Therapie:

- Glucocorticoide

- Anti - IgE - AK: Omalizumab 

- Mastzellstabilisatoren: Chromone (Cromoglicinsäure, Nedocromil)

- Cysteinyl-Leukotrien-1-R-Antagonisten: Montelukast

- IL-4-Antikörper: Dupilumab

- IL-5-Antikörper: Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab

- Anti-TSLP: Tezepelumab

- Anticholinergika sehr wirksam für beide Patientengruppen

- deutliche Verschlimmerung der Symptome einer bereits bestehenden, i.d.R. chronischen Erkrankung

- Akute Verschlechterung

Bedarfsmedikation = “Reliver”: Bei Atemnot → Verfügbarkeit essentiell für den Asthmatiker!

- SABA u. RABA (WE: 30s-5min | WD: 4-8h): Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Reproterol

Langzeittherapeutika = „Controller“: Zur Prophylaxe → soll weitere Progression verhindern

- Inhalative Corticosteroide (ICS) 1. Wahl: Beclomethason, Budesonid, Ciclesonid, Fluticason, Mometason

- LABAs (WE: >10min | WD: >10h): Formoterol (auch RABA), Salmeterol, Indacaterol (COPD!)

Methacholin-Test:

- Methacholin: M-Agonist, langsamer metabolisiert als ACh

- Dosisabhängige Bronchokonstriktion, Schwellenkonzentration = 0,5mg/mL → reagiert Proband vor Schwellenkonzentration deutlich → Hyperreagibilität!

- Spasmolyse mit Salbutamol

Ziel Erwachsene: Zustand des kontrollierten Asthmas erreichen

Ziel bei Kindern: vollständig kontrollierte Asthmasituation mit vollständiger Wirksamkeit

Allgemeines Ziel: Immer eine Stufe runter ➔ ist Patient im teilweise kontrollierten Asthma ist das Ziel durch Therapiestufen-Eskalation eine Stufe runter zu kommen → Medikation so einsetzen, dass man eine Stufe runter kommt. Im Idealfall in das kontrollierte Asthma

=> Remission als Ziel der Pharmakotherapie seit neue S2k-Leitlinie für Fachärzte & ICS Niedrig auch ab Stufe 1 als Dauermedikation

Vergleich Kinder

neue S2k-Leitlinie für Fachärzte

Vergleich Erwachsene

- Bei teilweise kontrolliertem Asthma sollte & bei unkontrolliertem Asthma ist Intensivierung lt. Stufenschema vorzunehmen!

- Trotz Therapie kein ausreichend kontrolliertes Asthma → Prüfung Schulungsbedarf (Inhalationstechnik!), Adhärenz, Allergie & Triggerfaktoren vor Therapie-Intensivierung

- Nach Intensivierung, Asthmakontrolle innerhalb 3 Monate

- Vor Therapie-Reduktion soll Asthma mind. 3 Monate kontrolliert sein

- geringstmögliche Anzahl Antiasthmatika in geringster Dosis

- inhalative Asthmatherapie ist zu bevorzugen

- Für jede Therapiestufe als Bedarfsmedikation: SABA als Reliever oder Fixkombi aus ICS+Formoterol für akute Symptome

- Ziel für Therapieerfolg: geringer Bedarf an SABA

- Erwachsene Bedarfsmedikation mehr als 2x wöchentlich → antientzündliche Therapie

- keine Monotherapie mit LABA & LAMA

- LABA in Monotherapie maskieren Erkrankungssymptome, therapieren aber nicht zugrundeliegende Entzündung → Schwerwiegende asthmatische Ereignisse (Exazerbationen) mit Todesfolge sind nachweislich wahrscheinlicher!

- Ohne ICS keine antiinflammatorische Therapie!

=> Keine Monotherapie mit einem LABA

=> Sind LABA + ICS indiziert, diese möglichst als Fixkombination!

Aktuelle Leitlinie der GOLD (2023) unterscheidet zwischen:

1) Stufenschema zur Initialtherapie der COPD

2) (stufenunabhängigen) Eskalationstherapie, die sich nach Erkrankungsverlauf & Vorbehandlung (Dyspnoe im Vordergrund vs. Exazerbationen im Vordergrund)

- Rauchentwöhnung!

- Expektorantien: ACC, Ambroxol, Bromhexin

- Ätherische Öle: Gelomyrtol®, Soledum®

- SchutzImpfungen!: Pneumokokkenimpfung & jährliche Influenzaimpfung wichtig → sonst Atemwegsinfektion → erhebliche Verschlechterung Lungenfunktion

- Am besten keine Antitussiva → Verhindern Abhusten des Schleims

Indikation: Objektive Verlaufsbeurteilung zusätzlich zur Klinik (bei jedem Asthma-Patienten), Kontrolle des Asthmas zuhause

Methode: Eigenmessung mittels Peak-Flow-Meters, das maximale Strömungsgeschwindigkeit (PEF) misst

- PEF = Peak Expiratory Flow, Strömungsgeschwindigkeit, persönlicher Bestwert, [L/s]

Durchführung immer 3 Messungen:

1) Maximale Einatmung in Ruhe (ohne Gerät)

2) Umschließen des Mundstücks mit den Lippen

3) Forciertes Ausatmen in das Gerät (so schnell & kräftig wie möglich)

=> Messung zur Asthma-Kontrolle:

- Initial morgens & abends (vor Inhalationstherapie) zur Ermittlung des persönlichen Bestwertes (auf Grundelage des Bestwertes die Ampel einstellen nach Prozenten)

- Genaue Erklärung welches Spray für welchen Fall + Wirkung

- Inhalationstechnik vorführen & evtl. verbessern

- Auf Hygiene aufmerksam machen → Inhalierer putzen

- Fragen ob die Peak-Flow Werte regelmäßig aufgeschrieben werden

- „Cortisonangst“ des Patienten nehmen → ICS hoher FPE → systemische UAW↓

- Asthma Notfallplan erklären (Lippenbremse, Kutschersitz demonstrieren)

Bei Luftnot immer:

- Atemerleichternde Körperstellung (Kutschersitz)

- Lippenbremse (Bessere Durchlüftung Alveolen)

Bei deutlicher Luftnot:

- 2 Hübe eines Notfall- β2 - Sympathomimetikum sofort nacheinander (z.B. Salbutamol)

- Wiederholung nach 5 min, wenn keine ausreichende Besserung eintritt → dann weitere Medikamente (Prednisolon p.o)

=> Bei unzureichendem Ansprechen auf Initialtherapie nach 30-60 min Einweisung ins Krankenhaus

Grundprinzip: pro Patient nur ein Inhalationssystem (Pulver oder Dosieraerosol) & möglichst gleicher Gerätetyp → wegen unterschiedlicher Inhalationstechniken

Allgemeine Inhalationtechnik: Inhalieren mit aufrechtem Oberkörper

1) Inhalationsgerät vorbreiten

2) Langsam & entspannt ausatmen (nicht ins Gerät!)

• Ausatmen mit Lippenbremse oder besser durch Nase

3) Inhalation auslösen & einatmen: Kopf leicht nach hinten, Zunge unter Mundstück

• tief langsam (Dosier-Aerosol) einatmen

• kräftig (Pulver-Inhalator) einatmen

4) Atem für etwa 5-10 Sekunden anhalten, damit WS auch in Bronchien genuug Zeit Wirkung zu entfalten

5) Langsam ausatmen

6) Weitere Inhalationen frühestens nach einer Minute durchführen

7) Reinigung damit sich keine AS-Rückstände bilden, die Inhalator verstopfen könnten

8) v.a. bei ICS: Mund ausspülen, trinken, Kleinigkeit essen

- Dosieraerosole (DA)

• „konventionell“ (Standard-Dosieraerosol)

• mit Zählwerk (Serroflo®, Fluticason Cipla) o. Zählwerk & Ampelfunktion (Flutiform®, Aerosphere®)

• „konventionell“ mit Spacer/Inhalierhilfe

• Atemzugsgesteuert (Autohaler®, Easi-Breathe®)

- Trockenpulverinhalatoren (TPI)

• Einzelkapseln (Aerolizer, Cyclohaler, Ellipta, Breezhaler, Handihaler)

• Mehrfachkapseln (Diskus, Diskhaler)

• Multireservoir (Novolizer, Turobohaler, Easyhaler)

- Sprühvernebler (Respimat®)

- Vernebler zur Feuchtinhalation 

• Ultraschall (Pari®)

IND:

- Akuttherapie mit kurzwirksamen β2-Sympathomimetika (gleichwertig zur Inhalation mit Feuchtvernebler)

- Langzeittherapie des Asthma bronchiale (ICS, ICS+LABA)

Prinzip:

- WS zusammen mit Treibgasmittel in Druckbehälter

- Patient muss Sprühstoß meistens manuell auslösen (Syncro Auslösen/Einatmen) → Ausnahme atemzugsgesteuerte DA: Autohaler®, Easi-Breathe®

Anwendung:

- Einführung in Gerät nach Leitlinie durch den Arzt

- Beim ersten Gebrauch oder wenn das DA 5 Tage oder länger nicht verwendet wurde: DA schütteln & 2 Sprühstöße in Luft auslösen, um sicherzustellen, dass DA funktioniert

Einsatz von Spacern (Aerochamber, RC-Chamber, Vortex) nur bei Aerosolen sinnvoll (nicht bei Pulverinhalatoren):

IND:

- Bei Kindern <5 Jahren: Immer!

- Bei Kindern ≥5 Jahren und Erwachsenen: Zur Verbesserung der Inhalationstechnik (bei Koordinationsschwierigkeiten, UAW bei ICS)

Vorteile:

- Erleichterte Koordination zwischen Einatmung und Sprühen → Einfache Inhalation in jedem Alter

- Weniger Partikel verbleiben im Mund-Rachenraum → mehr WS gelangt in Lunge

- Treibgasdruck vermindert → größere WS-Teilchen, die sonst im Mund-/Rachenraum verbleiben → haften als weißer Belag an Plastikwand & kleineren Teilchen werden tief in Atemwege aufgenommen

- Bei ICS-Dosieraerosol Spacer sinnvoll → UAW Mund & Rachen(Mundsoor, Heiserkeit) ↓

Nachteile:

- Relativ geringe Adhärenz

- Evtl. Kosten

nach 1 min Evtl. Einatmen wiederholen (je nach Spacer-Volumen) → Einatmen wiederholen um das restliche Aerosol aus dem Spacer aufzunehmen