Pharmakokinetik

Lehre von Konzentrationsänderungen eines Pharmakons im Körper in Abängigkeit der Zeit -> beschreibt die Wirkungsstärke und die Wirkungsdauer eines Arzneistoffes (wirkung des organismus auf das Pharmakon, alles was der Körper mit dem Pharmakon macht)

Pharmakon: Wirkstoff, der zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Krankheiten dienen kann (englisch: drug)

1. applikation (galenik)

2. Invasion -> resoprtion, verteilung, speicherung

3. Elimination -> biotransformation, exkretion

parenteral: infusion, injektion, inhalation, schleimhaut, haut

enteral: Tablette, kapsel, dragee, suppositorium(zäpfchen)

hauptunterschiede sind die zu überwindenden Barrieren

intravenös: schnell verfügbar, verdünnungseffekt (gefäße werden weiter)

intraarteriell: gezielt am wirkort, keine verdünnung -> gefahr der nekrotisierung des gewebes (gefäße werden enger)

subcutan und intramuskulär haben einen depoteffekt

teilchengröße ist wichtig

spacer -> damit stoffe feiner verstaubt werdn um alveolen zu erreichen

durch den schnellen wirkunseintritt können notfallmedikamente sublingual verabreicht werden

haut hat primär eine schutzfunktion deswegen geringere resorption und wirkungseintritt verzögert

verringerter First pass effekt weil sie auch die Leber erreichen können

Das LADME Modell beschreibt das Schicksal eines Pharmakons im menschlichen Organismus. Sie fasst die Einflussfaktoren auf die Wirkstoffkonzentration am Wirkort zusammen.

Zerfall der Arzneiform und Auflösung der Arzneistoffe hängen vorwiegend ab von:

• Den galenischen Eigenschaften der Arzneiform

• Den physikochemischen Eigenschaften der Substanz (ladung, molekülgröße, hypophilie, lipophilie)

-> Pharmazeutische Phase (herstellung, prüfung und abgabe von arzneistoffen)

- Entwicklung möglicher Darreichungsformen bei oraler Gabe= Galenik (pharmazeutische Technologie)

kommt dose dumping oft vor? durch retard präparate nicht mehe so oft

halbwertszeit auch wichtige größe (beuerlein)

mechanismen der Membranpermeation -> unabhängig von applikationsart und wirkort ist membranpassage der elementare schritt

• Diffusion (Konzentrationsgradient) -> lipophilie eines stoffes von entscheidender Bedeutung

• Filtration (durch parazelluläre Membranporen)

• Endozytose (vesikulärer Transport, Pinozytose wenn flüssige Stoffe, Phagozytose wenn feste)

• Carrier-vermittelter Transport (transmembranäre Transportproteine, passiver Transport)

• Passive Diffusion (steroishormone durch passive diffusion ins zellinnere), Uniport, Symport/Antiport, primär aktiver Transport

Einflussgröße 1: Verteilungskoeffizient

Durch ermittlung des Verteilungskoeffizienten ( welcher wert abhängigen ist)

-> können polare oder apolare bzw hydrophile oder lipophile eigenschaften des arzneistoffs charakterisiert werden

-> daraus können vorausssagungen getroffen werden wo oder wie sich der stoff in einem organ verteilt

-> je größer der verteilungskoeffizient desto besser und schneller überwindet die substanz die blut hirn schranke (biologische membranen).

Neben dieser passiven Diffusion können auch transporter dafür sorgen, dass trotz kleinem verteilungskoeefizienten die realitve eindringtiefe sehr hoch ist.

olivenöl wird als lipidphase verwendet zur berechnung

Einflussgröße 2: Ionenfalle

Ein weiterer einflussfaktor auf die resorption eines wirkstoffs wird durch das Ionenfalleprinzip beschrieben,

hier spielt der ionisierungsgrad eine entscheidene Rolle

• Lipophile ungeladene Stoffe können Membran durchdringen

• Geladene stoffe können nicht durchdringen

zb Acetylsalicylsäure (Aspirin) bei pH 3 im Magensaft zu 50% nicht ionisiert -> membrangängig weil lipophil und ungeladen

bei PH 7 intrazellulär zu 99,99% ionisiert -> nicht membrangängig -> es kommt zur Akkumulation in der Magenzelle und zur Schädigung der Magenmukosa (nebenwirkung des präparates)

Einflussgröße 3: Resorptionsfläche

die zu verfügung stehenden resoprtionsflächen und die partikelgröße des wirkstoffs beeinflussen die resorption -> daher dünndarm hauptresorptionsort

Währende Mundhöhle Dünndarm Magen und Rectum eine untergeordnete Rolle spielen

in der Lunge wird resorption durch Partikelgrösse limitiert

keine resorption über körperfläche

• Nun kommen wir zum Zusammenhang zwischen Bioverfügbarkeit / First-Pass-Effekt->Inaktivierung/Entfernung eines Arzneistoffs bei der ersten Leberpassage

->Hoher First-pass-Effekt ist für die perorale-Gabe eines Arzneistoffs ungünstig, weil er nicht systemisch wirksam werden kann

• Nur der in den allgemeinen Kreislauf gelangte Anteil eines Pharmakons ist „bioverfügbar“ ->

• Der Anteil des Phamakons der in den Allg. Kreislafuf gelang

  -> es ist wichtig die bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes zu wissen um eine korrekte Dosierung geben zu können

1. Arzneiform-> nach freisetzung des Wirkstoffs wird ein Teil in der Darmmukosa metabolisiert oder mikrobiell abgebaut oder ausgeschieden

2. der restliche anteil gelangt über portale zirkulation in leber und wird dort metabolisiert oder auch eliminiert über galle

3. 80% werden über den intestinalen und hepatischen first pass entfernt. nur 20% gelangen an wirkort

Man unterscheidet zwischen absoluter und realtiver Bioverfügbarkeit

über die iv gabe ist die Biovefügbarkeit bei (blau) 100% angesetzt

, bei peroraler gabe sieht die fläche unter der kurve bedingt durch die resorption, verteilung und elimination so aus (rote kurve) -> der quotient gibt an, wie viel arzneistoff durch einen anderen Applikationsweg nicht absorbiert bzw bei oraler gabe durch first pass metabolismus abgebaut wird

realtive bioverfügbarkeit: Wenn medikation von pharmakon A auf B umgestellt werden muss ist bioäquivalenz entscheidendes kriterium. 2 arzneimittel bezeichnet man als bioäquivalent wenn innerhalb eines 90% konfidenzintervalls die bioverfügbarkeit 80-125% entspricht -> wichtig für die therapeutische breite

o Sobald Arzneistoff im Blut zirkuliert, beginnt Verteilung im Organismus, also der Stofftransport zwischen verschiedenen Körperflüssigkeiten und Geweben

o Treibende Kraft: Konzentrationsgefälle zwischen den verschiedenen Verteilungsräumen (Plasmaraum , interstitieller Raum 15%, Wasser in den Körperhöhlen, intrazellulärer Raum

40%, inakzessibles Wasser 7%, Trockenmasse 30%)

verteilung eines arzneistoffs abhängig von verteilungsräume, verteilungsvolumen, organdurchblutung, gefäß bzw kapillarpermeabilität und plasmaproteinbindung

metabolisierung erfolgt in der leber in phase 1 und 2 reaktionen

Ziel der Biotransformation ist es mit hilfe von funktionalisierungs und konjugationsreaktionen aus lipophilen arzneistoffen, die wichtig für die resorption sind,

hydrophile arzneistoffe (ausschedibar) zu generieren

in der phase 1 der biotransformation spielen vorallem cytochrom p450 proteine

Hier am beispiel des cyp3A4 eine entscheidende Rolle

(Oxidationsreaktionen),

aber auch cytochrom p450 unabhängige reaktionen dienen zur vorbereitung auf die phase 2 Hydrolytische Spaltung (z.B. Acetylsalicylsäure / Aspirin®

wird über diesen Weg verstoffwechselt)

für die metabolisierung von pharmaka (abbau von pharmakons) sind 3 genfamilirn und deren isoformen von besonderer bedeutung

CYP3 A4 macht 30% des gesamten CYP aus und 60% aller pharmaka werden über diese isofrom metabolisiert

Am bsp von tamoxifen wird deutlich das auch verschiedene cyp enzyme in der lage sind ein und das selbe pharmakon abzubauen. Cyp 2 gen weist polymorphismen aus

Polymorphismen: auftreten einer genvariation in einer population

-> cyp 2 D6 zeigt zb polymorphismen auf

auswirkungen:

• Metabolisiert 80% normal -> bei normaler dosis im therapeutischer bereich

• Herabgesetzt langsamer metabolismus 5-10% -> nebenwirkungsbereich

• fehlend, extrem langsam 7% -> metabolismus fällt noch weiter ab -> therapeutisch toxischer bereich poor metabolisers

• Gesteigert extrem schnell 2-3% ->therapeutischer bereich wird nicht erreicht weil substanz sehr schnell metabolisiert wird -> dosis erhöhung! fast metabolisers

Inhibition zb durch Grapefruitsaft bei Triazolam (Benzodiazepin) oder Felodipin (calciumcanalblocker)

normalerweise wird triazolam über CYP4A4 inaktiv, wenn CYP3A4 durch grapefruitsaft inhibiert wird folgt daraus, dass trazolam aktiv bleibt -> wirkungsverstärkung des pharmakons

umgekehrt kann es sein dass ein arzneistoff durch die phase 1 der funktionalisierungsreaktion zuerst in einen aktiven metaboliten überführt werden muss -> im falle von codein spricht man von einem prodrug weil es erst in morphin umgewandelt werden muss bevor es aktiv wird. wenn also CYP3A4 von grapefruitsaft gehemmt wird erfolgt keine Umwandlung von Codein in morphin -> Wirkungsverlust

Erfolgt eine Induktion von CYP3A4 zb durch johanniskraut wird das Pharmakon Indinavir schneller inaktiviert -> es kommt zum wirkungsverlust. Da diese Induktion 10 Tage anhalten kann, ist die Therapie in frage gestellt zb bei Warfarin und orale Kontrazeptiva

• Enterohepatischer Kreislauf: insbesondere nach Glucuronidierung und biliärer Exkretion kann es nach mikrobiellen Umbau im Darmlumen zur Wiederaufnahme (reuptake) des Wirkstoffes kommen -> Wirkungsverlängerung (halbwertszeit) und verstärkung (bioverfügbarkeit)

• Klinisch relevante Pharmaka: Digitoxin, Tamoxifen, Barbiturate,

Antidepressiva, Orale Kontrazeptiva

zb erreichen immunsupressiva dadurch eine halbwertszeit von 15-20 Tagen. Kreislauf kommt zustande durch bakterielle beta glucoronidase die glucuronsäure weider vom wirkstoff abspalten und dadurch seine erneute aufnahme ermöglichen. das heisst vom hydrophilen wird lipophiler wirkstoff.

durch antibiotika kann dieser kreislauf verhindert werden-> betroffene stoffe werden schneller om organismus entfernt -> unterdosierung und wirkungsverlust

Haupt Eliminations orte sind Galle Niere und lunge welcher Illuminations zum Tragen kommt, hängt in erster Linie vom Molekulargewicht und den Physikochemischen Eigenschaften der Stoffe ab

Biliär Stoffe mit MG > 400-500 und ausreichender Polarität

, renal,polare Stoffe mit MG < 400-500

pulmonal :Inhalationsanästhetika, CO

intestinal außerdem: speichel, schweißdrüsen, muttermilch

Bei der elimination über galle und niere sowie über darmmukosa

übernimmt MDR1 transporter bedeutende aufgabe.

Stoffe können im bereich der mikrovili direkt ins darmlumen transportiert weredn oder werden von enterozyten aufgenommen,

verstoffwechselt und nur tlw ins blutgefäßsystem transportiert und tlw ins darmlumen.

niere gilt als haupteliminationsort!

bei älteren patienten dosis dem alter anpassen aufgrund erniedrigter renaler clearance und größerer halbwertszeit -> gefahr der kumulation