Triplet repeat Erkrankungen

• Mutationsgrundlage = Expansion von Basentripletts innerhalb der DNA

• Einteilung:

  • kodierende Nukleotidreperaturerkrankungen: Repeats in Exons

  • nicht kodierende NRT-Erkrankungen: Repeats in Introns, UTR, nicht Genabschnitte

• Krankheiten und Vererbung: Monogene Erkrankungen!

• Symptomatik: Variabilität der Repeatlönge verantwortlich für unterschiedliche Symptomausprögung in den Familien

• Epidemiologie:

  • erste Symptomatik im Alter von 35-40 Jahren

  • Lebenserwartung n. Klin. Manifestation: 15 Jahre

• Ätiologie:

  • Gendefekt auf CM/S 4: Autosomal dominante Trinukleotid Repeat Erkrankung mit vermehrten Wiederholungen von CAG

• Pathomechanismus:

  • “slippage” der DNA_Polymerase führt zu CAG- TripletRepeat

    —> CAG codieren für mutierten Huntingtin Protein

    —> wirkt neurotoxicity auf GABAerge Neurone im Striatum

    —> Hemmung Funktion des Striatums

    —> Dysinhibition des Striatums wirkt Motorik fördernd auf indirekten WEg der Basalganglienschleife —> Hyperkinesie

• Vererbung: 25% Autosomal dominant

  • Antizipation: meist Zunahme CAG-repeats (Glutamin)

  • Parenterale Vererbung: vom Vater erhöht die Expansion

• Symptome:

  • höhere Repeat Anzahl korreliert mit alter und Schwere der klinischen manifestation

  • Psychiatrische Symptome: Affektstörungen, Depression, Ängstlichkeit, Zwangsstörungen, Suchtverhalten

  • Kognitive Auffölligkeiten: Entwicklung Demenz

  • Motorik:

    • initial: Hyoerkinetisches Choreatisches Syndrom: unwillkürliche Bewegung dist. Extremitäten

      Hyperreflexie

      Hypertonie Muskeltonus

    • später: Hypokinese, Rigor, Abnorme Mimik, Kau,Schlucl-,Sprechstörungen

• Diagnose:

  • Familienanamnese

  • Klinische Untersuchung

  • FDG-PET: Störung Glucosestoffwechsel im Striatum

  • MRT

• Therapie:

  • Frühstadium: Dopamin antagonisten

  • Spätstadium: Dopamin Antagonisten

myotonie Dystrophie Typ 1 = häufigste autosomal-dominant vererbte Muskeldystrophie im Erwachsenenalter

• Klinischer Phänotyp:

  • Myotonie der Muskulatur

  • generalisierte Muskelschwäche

  • Katarakt, Stirnglatze

  • intelligentminderung

  • Beteiligung des kardialen Reizweiterleitungssystems

• Therapie: Antisenstherapie

Myotone Dystrophie = Nukleotid-Repeat Erkrankung

• Prävalenz: 3:100.000

• Ätiologie: Automat-dominant vererbt, NRErkrankung, Ausgeprägte Antizipation

• Symptome:

  • Paresen und Myotonien in Gesicht, Hals, Distale extremitäten

  • Myalgien

  • Präsenile Katarakt

  • Reizleitungsstörungen

  • Hypersonic,

  • Hypogonadismus, stirnglatze, DM

• Diagnostik:

  • Klinisches Bild, EMG

  • Molekularagenetische: Nachweis Nukleotid-Repeat- Expansion

  • EKG

• Therapie:

  • nicht kausal —> Symptomorientiert

Fragiles X-Syndrom= häufigste monogene Ursache einer mentalen RETARDIERUNG bei Jungen

• Epidemiologie:

  = 2. Häufigste genet. Ursache für Intelligenzminderung

• X-Chromosomaler Erbgang

• Klinischer Phänotyp:

  • Entwicklungsverzägerung, Intelligenzminderung

  • Mentale Beeinträchtigung

  • Autismus, Hyperaktivität

  • Schmales Gesicht, hervorstehendes Kinn, große Ohren, große Hoden

• Symptomatische Therapie

• Diagnose: molekulargenetisch (PCR Southern Blot)/ zytogenetischer Nachweis

MERKE: Fragile X—> X-tra large —> große Ohren, Testes, Gesicht