6.3 Neuromodulatoren

Neuromodulatoren sind chemische Stoffe, die die Wirkung von Neurotransmittern an Synapsen im Nervensystem beeinflussen

Sie werden auch manchmal als Ko-Transmitter bezeichnet

• Ihre Effekte werden oftmals über metabotrope – also G-Protein-gekoppelte Rezeptoren – vermittelt, da hierbei komplexe zelluläre Signalketten ausgelöst werden

• Neuromodulatoren spielen eine wichtige Rolle bei Anpassungs- und Lernvorgängen im Gehirn

• Zu den Neuromodulatoren zählen Transmittersysteme, wie beispielsweise das endocannabinoide, das dopaminerge, das opioide oder das serotonerge System

• Auch Neuropeptide und Gase, wie das Stickstoffmonoxid (NO), werden den Neuromodulatoren zugeordnet

Das endocannabinoide System, da dieses Transmittersystem in den vergangenen Jahren eine wichtige Bedeutung in der Neurowissenschaft erlangt hat und essenziell für Lern- und Gedächtnisprozesse ist

• Das körpereigene (endo-)cannabinoide System (ECS) besteht aus verschiedenen Rezeptoren und Botenstoffen (Liganden)

• Die spezifischen Bindungsstellen werden als Cannabinoid-(CB-)Rezeptoren bezeichnet, da auch die Inhaltsstoffe der Droge Cannabis an diese Rezeptoren binden

• Bislang hat man vor allem zwei wichtige Bindungsstellen beschrieben, die als CB1- und CB2-Rezeptor bezeichnet werden

• Zudem werden noch weitere mögliche Bindungsstellen diskutiert

• Beide Cannabinoid-Rezeptoren sind sehr weit verbreitet im ZNS, aber auch in der Peripherie lokalisiert

• Die beiden Rezeptoren werden durch körpereigene Liganden, die sogenannten Endocannabinoide, aktiviert

• Die beiden am besten charakterisierten Endocannabinoide sind das Arachidonsäurederivat Anandamid (AEA) und das 2-Arachidonylglycerol (2-AG)

• AEA fungiert als Partialagonist an beiden Cannabinoid-Rezeptoren, 2-AG ist dagegen ein voller Agonist sowohl für CB1 als auch für CB2

• Aufgrund ihres lipophilen Charakters werden Endocannabinoide nicht wie andere Neurotransmitter in Vesikeln gespeichert, sondern erst bei Bedarf beim Anstieg intrazellulärer Calciumspiegel synthetisiert

• AEA und 2-AG werden nach ihrer Freisetzung schnell wieder durch die Enzyme Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH) und Monoazylglyzerol-Lipase (MAGL) abgebaut

• Das ECS ist ein wichtiges neuromodulatorisches System, und dieser Effekt geht vor allem auf die inzwischen sehr gut untersuchte Signalübertragung des CB1-Rezeptors zurück

• In den meisten Fällen befinden sich die Rezeptoren für einen Neutransmitter im ZNS auf der postsynaptischen Seite der Synapse – nicht so die CB1-Rezeptoren, da diese präsynaptisch lokalisiert sind

• Kommt es nun zu einer Aktivierung der Postsynapse, wird die Synthese und die anschließende Freisetzung der Endocannabinoide initiiert

• Nachdem sie von der postsynaptischen Seite freigesetzt wurden, diffundieren die Endocannabinoide zur präsynpatischen Seite und aktivieren somit „retrograd“ die CB1-Rezeptoren auf der Präsynapse

• Durch die Aktivierung kommt es zu einer kurz- oder längerfristigen Inhibition (endocannabinoidvermittelte „Short-“ oder „Long-term Depression“) der Transmitter-Freisetzung der jeweiligen Synapse, auf der die CB1-Rezeptoren lokalisiert sind, und dadurch zu einer Modulation der Kommunikation zwischen Nervenzellen

• Da CB1-Rezeptoren sowohl auf hemmenden (GABA) als auch erregenden (Glutamat) Synapsen vorkommen und hier modulatorischen Einfluss ausüben können sowie zudem noch einen direkten oder auch indirekten Einfluss auf fast alle weiteren Neurotransmitter (z. B. Serotonin, Acetylcholin, Dopamin, endogene Opioide) haben, ist das ECS in der Lage, fast alle biochemischen Prozesse im ZNS zu regulieren

• Daher spielt das ECS eine bedeutende Rolle bei der Neuromodulation und für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts im Nervensystem

• Wird der Rezeptor aktiviert, so folgt eine Auslösung mehrerer Signalkaskaden, die letztendlich über mehrere Mechanismen zur Hemmung der Transmitterfreisetzung führen

• Zum einen kommt es zu einer direkten Aktivierung von Kalium-(K+)-Kanälen

• Der folgende erhöhte Kaliumausstrom aus der Zelle bewirkt eine Verkürzung des Aktionspotenzials an der Präsynapse und verkürzt damit direkt die Dauer der Neurotransmitterfreisetzung

• Zum anderen kommt es über vom G-Protein vermittelte zelluläre Signalkaskaden zu einer Hemmung von spannungsabhängigen Calcium-(Ca2+)-Kanälen, die die neuronale Leitfähigkeit von Synapsen und damit auch die Transmitterfreisetzung beeinflussen

• Komponenten des ECS sind auch auf Teilen des dopaminergen Systems lokalisiert

• Allerdings findet man CB1 meist nicht direkt auf dopaminergen Synapsen, sondern eher in der Nähe der dopaminergen Neuronen, wo das ECS einen indirekten Einfluss auf die Signalübertragung im dopaminergen System ausübt

• Daher findet man CB1-Rezeptoren vor allem auf neuronalen Strukturen, die die Dopaminfreisetzung steuern, wie z. B. auf GABAergen und opioiden Interneuronen sowie GABAergen und glutamatergen Projektionen in der Nähe von dopaminergen Neuronen

• Das bedeutet, dass das ECS meist keinen direkten Einfluss auf die Dopaminfreisetzung ausübt – wie dies der Fall bei Glutamat und GABA ist – sondern indirekt das System moduliert

• Daher führt eine Aktivierung des ECS auch zu einer Aktivierung von Dopamin, da das ECS Strukturen hemmt, die normalerweise die Dopaminfreisetzung inhibieren

• Das weiß man vor allem aus tierexperimentellen Studien

• Hier konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung von CB1 zu einer vermehrten Ausschüttung von Dopamin in verschiedenen Hirnregionen führt, wie z. B. dem Nucleus accumbens und dem Kortex

• Wie bereits erwähnt, funktioniert das allerdings nicht über eine direkte Modulation an dopaminergen Synapsen, sondern über einen indirekten Einfluss auf die dopaminergen Ursprungsneuronen im Mittelhirn

• Der Hauptmechanismus ist hierbei die Hemmung von hemmenden Einflüssen auf dopaminerge Nervenzellen im Mittelhirn, gewissermaßen als eine „Enthemmung“ oder Disinhibition dopaminerger Aktivität

• Das kann z. B. folgendermaßen geschehen:

  • CB1 findet sich u. a. auf glutamatergen Synapsen im Nucleus accumbens, die wiederum mit der hemmenden GABAergen Feedback-Schleife zum Mittelhirn interagieren

• Wird der CB1-Rezeptor nun aktiviert, kommt es über die bereits beschriebenen Mechanismen zu einer Reduktion des aktivierenden Transmitters Glutamat

• Hierdurch erfolgt eine geringere Stimulation der hemmenden GABAergen Projektionsneuronen im Nucleus accumbens, was wiederum eine verstärkte Feuerrate dopaminerger Zellen zur Folge hat, was zu einer erhöhten Dopamin-Ausschüttung führt

• Eine Aktivierung des ECS führt auch zu einer Aktivierung von Dopamin, da das ECS Strukturen hemmt, die normalerweise die Dopaminfreisetzung inhibieren

• Das weiß man vor allem aus tierexperimentellen Studien

• Hier konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung von CB1 zu einer vermehrten Ausschüttung von Dopamin in verschiedenen Hirnregionen führt, wie z. B. dem Nucleus accumbens und dem Kortex

• Das funktioniert allerdings nicht über eine direkte Modulation an dopaminergen Synapsen, sondern über einen indirekten Einfluss auf die dopaminergen Ursprungsneuronen im Mittelhirn

• Der Hauptmechanismus ist hierbei die Hemmung von hemmenden Einflüssen auf dopaminerge Nervenzellen im Mittelhirn, gewissermaßen als eine „Enthemmung“ oder Disinhibition dopaminerger Aktivität

• Das kann z. B. folgendermaßen geschehen:

  • CB1 findet sich u. a. auf glutamatergen Synapsen im Nucleus accumbens, die wiederum mit der hemmenden GABAergen Feedback-Schleife zum Mittelhirn interagieren

• Wird der CB1-Rezeptor nun aktiviert, kommt es über die bereits beschriebenen Mechanismen zu einer Reduktion des aktivierenden Transmitters Glutamat

• Hierdurch erfolgt eine geringere Stimulation der hemmenden GABAergen Projektionsneuronen im Nucleus accumbens, was wiederum eine verstärkte Feuerrate dopaminerger Zellen zur Folge hat, was zu einer erhöhten Dopamin-Ausschüttung führt