9.2 Transmitter-Rezeptor-Systeme und psychische Störungen

• Bei der Entwicklung psychischer Störungen spielen deregulierte Transmitter-Rezeptor-Systeme eine wichtige Rolle

• Die meisten Störungen sind multifaktoriell bedingt, weil die Transmitter-Rezeptor-Systeme ineinandergreifen und zusammenwirken

• Außerdem nehmen Faktoren wie genetische Disposition, Hormonveränderungen und psychosoziale Belastungen hier zusätzlich Einfluss

• Die komplexen Regelkreise bei der Entwicklung psychischer Störungen sind bisher nur in Ansätzen erforscht und von vielen Annahmen gekennzeichnet

• Acetylcholin (Ach) wirkt als zentraler Überträgerstoff im Gehirn, im vegetativen Nervensystem und an der motorischen Endplatte der Muskelzellen

• Je nach Rezeptorsubtyp hat ACh eine hemmende oder erregende Wirkung

  • Über M1-Rezeptoren wirkt ACh erregend

  • über M2- und M3-Rezeptoren hemmend

• Das Gesamtsystem wird als cholinerge Synapse, die ACh-ausschüttenden Neuronen als cholinerge Neuronen bezeichnet

• Der Transmitter wirkt über zwei Rezeptortypen:

  • nikotinerge, ionotrope Rezeptoren und

  • muskarinerge, metabotrope Rezeptoren

• Nikotinerge Rezeptoren befinden sich z. B. an Muskelzellen und sind an den Muskelkontraktionen beteiligt

• An nikotinergen Rezeptoren im zentralen Nervensystem dockt nicht nur ACh, sondern auch das Zellgift Nikotin an, das die muskelentspannende Wirkung von Tabak vermittelt

• Muskarinerge Rezeptoren finden sich insbesondere im vegetativen Nervensystem und im Gehirn u. a. im Hippocampus

• Sie werden auch durch das Gift des Fliegenpilzes aktiviert

• Muskarinerge Rezeptoren finden sich insbesondere im vegetativen Nervensystem und im Gehirn u. a. im Hippocampus

• Sie werden auch durch das Gift des Fliegenpilzes aktiviert

• Das cholinerge Transmitter-Rezeptor-System regelt u. a. Verhalten und Gedächtnis und ist bei der Alzheimer-Krankheit dysreguliert

• Diese Erkrankung zählt zu den neurodegenerativen Erkrankungen und geht mit dem Verlust intellektueller Fähigkeiten und dem Nachlassen des Gedächtnisses einher

• Wenn die Symptome mehr als sechs Monate anhalten und den Betroffenen im Alltag wesentlich beeinflussen, spricht man von einer Demenz

• Patienten im fortgeschrittenen Stadium sind gekennzeichnet durch Gedächtnisstörungen, Orientierungslosigkeit, Unselbstständigkeit und häufig Entwicklung einer Depression

• Des Weiteren kommt es zur emotionalen Verflachung oder mangelnden emotionalen Kontrolle und Antriebsschwäche

• Die Ursache ist der fortschreitende Abbau der Großhirnrinde (Hirnatrophie)

• So lagern sich in den Nervenzellen Eiweißfaserbündel (Neurofibrillen) aus Tau-Proteinen ab, stören die Transportfunktionen der Zellen und führen zu deren Absterben

• Außerdem verklumpen außerhalb der Nervenzellen und innerhalb der Blutgefäße Amyloid-Peptide zu sogenannten Plaques, was die Energie- und Sauerstoffversorgung des Gehirns hemmt

• Dabei sind besonders Nervenzellen betroffen, die zur Signalübertragung den Botenstoff Acetylcholin nutzen und am Denken, Erinnern und Lernen sowie der räumlichen Orientierung beteiligt sind

• Nicht alle Details der Ursachen und Pathogenese sind aufgeklärt, gemeinsam ist den Alzheimer-Patienten aber

  • ein Verlust kortikaler cholinerger Neuronen

  • eine verringerte Cholin-Acetyltransferase-Aktivität im Gehirn und

  • die Korrelation von cholinergen Defiziten und kognitiver Minderleistung

Die Alzheimer Krankheit ist derzeit nicht heilbar und eine Behandlung soll lediglich das Fortschreiten der Erkrankung verzögern

Behandlungsansätze:

• Hierzu werden Hemmstoffe der Acetylcholinesterase (AChE) eingesetzt, d. h. des Enzyms, das für den Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt verantwortlich ist

  • Mithilfe eines AChE-Hemmers kann damit die Wirkung des Transmitters verbessert werden

• Ein weiterer Therapieansatz bezieht sich auf Glutamat, das ebenfalls als erregender Transmitter wirkt

  • Allerdings ist hier das Ziel, die Wirkung des übermäßig produzierten Glutamats einzudämmen, wozu Antagonisten des Glutamatrezeptors, sogenannte NMDA-Rezeptorantagonisten, eingesetzt werden

  • Hiermit soll eine Dauerstimulation der Nervenzellen und damit die Zellschädigung vermieden werden

Bei der Parkinson-Krankheit spielt der Transmitter Dopamin eine wesentliche Rolle, dessen Wirkung von der Konzentration im synaptischen Spalt und den angesteuerten Rezeptoren abhängig ist

Bindet Dopamin an D1- oder D5-Rezeptoren, wirkt es exzitatorisch, bei der Bindung an D2-, D3- oder D4-Rezeptoren wirkt es inhibitorisch

• Außerdem ist auch die Dopamin-Konzentration für die Pathogenese entscheidend:

  • So führt ein Mangel an Dopamin zur Parkinson-Krankheit und Angststörungen

  • eine Überaktivität des Transmittersystems dagegen zu Psychosen

• Als Symptome der Parkinson-Krankheit finden sich

  • Ruhetremor

  • Rigidität und

  • Akinese/Bradykinese, die auf der Fehlregulation der Willkürmotorik basieren

  • Außerdem treten sensorische, vegetative und psychische Störungen wie Depression ein, an denen ebenfalls der Transmittermangel beteiligt ist

• Behandlungsformen sind…

  • tiefen Hirnstimulation

  • Ergotherapie

  • Physiotherapie

  • zur medikamentösen Standardtherapie Levodopa (L-Dopa)

    (das Vorläufermolekül von Dopamin, das statt Dopamin eingesetzt werden muss, weil Dopamin selbst die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann)

• Die Wirkung von der L-Dopa-Gabe nimmt,nach und nach ab, sodass im Verlauf der Erkrankung weitere Therapeutika hinzugenommen werden

  • die von Dopaminagonisten

  • zur Rezeptor-Aktivierung

  • bis Monoaminooxidase-(MAO-)Hemmern zur Blockade des Dopaminabbaus im synaptischen Spalt reichen

• Im Rahmen der medikamentösen Therapie der Parkinsonkrankheit kann es auch zu Nebenwirkungen wie medikamenteninduzierter Psychose kommen

• Zu den Psychosen zählt auch die Schizophrenie, als deren Ursache eine Überaktivität des dopaminergen Systems angenommen wird

So wird vermutet, dass die extreme Ablenkbarkeit von schizophrenen Patienten, die jeglichen Reiz als bedrohlich erleben, auf einem Ungleichgewicht von Dopamin und Noradrenalin beruht

Zur Therapie bei Schizophrenie wird u. a. ein Neuroleptikum als Dopaminantagonist eingesetzt, das an D2-Rezeptoren (Dopamin-Rezeptoren) bindet und die Aktivität des Transmitters an den postsynaptischen Rezeptoren bremst

• Tierexperimentelle Untersuchungen legen nahe, dass das dopaminerge System auch an der Suchtentwicklung bei Drogenkonsum (Kokain, Opiate, Alkohol) und dem Belohnungssystem beteiligt ist

  • Hierbei scheint das Phänomen der Neuroadaptation eine wichtige Rolle zu spielen

  • Durch die ständige Aktivierung des Transmittersystems kommt es zur Gewöhnung an die Signale, sodass ein ständig erhöhter Konsum für ein positives Erleben erforderlich ist

  • Dabei kommt es zu molekularen Veränderungen, indem die Rezeptoren und Signalwege vermehrt in den Zellen gebildet werden (Adaptation)

  • Auf diesen molekularen Veränderungen beruhen möglicherweise auch die sogenannten Entzugserscheinungen, bei denen ein Ausbleiben des Triggers (der Droge) die Rezeptor-Signalleitung „unterfordert“, das positive Erleben ausbleibt und stattdessen negative Effekte auftreten

Die genetische Disposition ist die Veranlagung aufgrund der individuellen genetischen Ausstattung.

durch Nikotin erregbar

Der Begriff muskarinerg ist ein Synonym zu muskarinisch: auf die Substanz Muskarin erregbar.

Das Tau-Protein ist ein Mikrotubuli-Protein zur Stabilisierung des zellulären Zytoskeletts.

Das ist ein Enzym, das die Bildung von Acetylcholin aus Cholin und Acetyl-Coenzym A katalysiert.

Das ist ein ACh-spaltendes Enzym im synaptischen Spalt, das die Wirkung von Acetylcholin stoppt

Dopamin

Ausgangssubstanz der endogenen Produktion von Dopamin sind die Aminosäuren Phenylalanin bzw. Tyrosin, aus denen neben Dopamin auch Noradrenalin und Adrenalin gebildet werden.

Akinese/Bradykinese

pathologische Bewegungslosigkeit/Verlangsamung der Willkürmotorik

Die Monoaminooxidase ist ein Monoamine abbauendes Enzym; Isoform MAO-A (Vorkommen außerhalb des Gehirns) katalysiert den Abbau v. a. von Serotonin, Dopamin, Noradrenalin; Isoform MAO-B (Vorkommen im Gehirn) den Abbau von Dopamin.

Eine Psychose ist eine psychische Störung mit deutlichem Wandel im Erleben der eigenen Person und der Umwelt.

Unter Drogen werden direkt auf das ZNS wirkende Stoffe mit positiver Wirkung auf das Befinden verstanden.

Der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Gehirn ist GABA (gamma-Aminobuttersäure), die von Glutaminsäure abgeleitet ist und an die Rezeptoren GABAA und GABAC (ionotrope Rezeptoren) sowie GABAB (metabotroper Rezeptor) bindet.

• Viele dämpfende Psychopharmaka wirken als sogenannte allosterische Modulatoren des GABAergen Systems, indem sie an die Rezeptoren binden und die dämpfende Wirkung von GABA weiter verstärken

  • Beispiele sind die Benzodiazepine (z. B. Diazepam (Valium)), die zur Gruppe der Tranquillizer gehören, angstlösend (anxiolytisch) und beruhigend (sedierend) wirken und zur emotionalen und muskulären Entspannung führen

  • Auch Barbiturate gehören zu den dämpfenden Psychopharmaka und werden als Schlafmittel eingesetzt

Sie verändern die Raumstruktur des Rezeptors und damit die Bindungsstellen für die andockenden Moleküle.

Eine Substanz mit dämpfender, beruhigender und angstmindernder Wirkung wird als Tranquillizer bezeichnet

Benzodiazepine (z. B. Diazepam (Valium)) gehören zur Gruppe der Tranquillizer

Benzodiazepine (z. B. Diazepam (Valium)), wirken angstlösend (anxiolytisch) und beruhigend (sedierend) und führen zur emotionalen und muskulären Entspannung

Diese Art von Psychopharmaka werden als Schlafmittel eingesetzt

Ein weiteres Transmitter-Rezeptor-System basiert auf Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HAT), das ausgehend von der essenziellen Aminosäure Tryptophan produziert wird, die in Nahrungsmitteln wie Kakao, Bananen oder Feigen vorkommt

• Serotonin ist in verschiedene psychische Regelprozesse involviert, wie

  • Regulation der Blutgerinnung

  • den Schlaf-Wach-Rhythmus

  • die Wahrnehmung von Schmerz

  • Hunger und Durst und

  • die Emotionsregulation

  • und ist an der Entwicklung von Depression und Angst- und Essstörungen beteiligt

Sieben verschiedene Serotoninrezeptorgruppen sind bekannt, die teils als ligandengesteuerte Ionenkanäle, teils über Second-Messenger-Systeme wirken

An den sogenannten 5-HT2A-Rezeptor binden auch halluzinogene Drogen wie das Mutterkornalkaloid LSD (Lysergsäurediethylamid)

• Ein Serotoninüberschuss durch Medikamenten- oder Drogenmissbrauch führt zum lebensbedrohlichen Serotoninsyndrom, das durch Hypertonie, Schüttelfrost, Tremor und Halluzination gekennzeichnet ist und teils auch als Serotoninrausch bezeichnet wird

• Die Dauer der Serotoninwirkung wird einerseits durch das Enzym Monoaminoxidase (MAO) gesteuert, das am Abbau des Transmitters beteiligt ist, andererseits durch die Wiederaufnahme (Reuptake) des Transmitters in die präsynaptische Endigung

• Wird die Wiederaufnahme durch Blockade des Membrantransporters in den Neuronen blockiert, liegt das Serotonin länger im synaptischen Spalt vor und die serotonerge Signalübertragung im Gehirn ist verbessert

Auf dem Reuptake basiert auch die Wirkung verschiedener Antidepressiva der Gruppe der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (engl. „Selective Serotonine Reuptake Inhibitor“, kurz: SSRI)

• Die Bildung von Serotonin wird durch Licht gefördert, weshalb der Serotoninspiegel im Blut während der Herbst- und Wintermonate sinkt

• Deshalb werden Patienten mit saisonal abhängiger Depression (SAD) mithilfe von Lichttherapie behandelt, wodurch das Funktionieren des serotonergen Systems verbessert und die auftretenden Symptome gelindert werden sollen

• Im Rahmen der Depressionsbehandlung werden auch weitere nicht medikamentöse Verfahren wie Schlafentzugstherapie und Sporttherapie eingesetzt

• Deren Wirkmechanismus ist noch nicht belegt, diskutiert wird aber ein Einfluss auf Neurotransmittersysteme

• Mithilfe einer Schlafentzugstherapie soll der Schlafrhythmus wieder in Balance gebracht werden

• Hinsichtlich der Sporttherapie wird postuliert, dass Ausdauersport zur Bildung des Neuropeptids Beta-Endorphin im Gehirn führt, das das limbische System in einen euphorischen Zustand versetzen kann

• Die Entwicklung einer Depression ist ein multifaktorielles Geschehen, dessen Abläufe bisher nur zum Teil erforscht sind

• Neben dem Serotoninsystem wird auch einer verringerten Aktivität des noradrenergen Systems eine Rolle bei depressiver Verstimmung zugesprochen

• Adrenalin und Noradrenalin zählen wie Dopamin zu den Katecholaminen

• Noradrenalin spielt insbesondere im peripheren vegetativen Nervensystem eine wichtige Rolle als Transmitter der sympathischen Neuronen

• Folglich werden bei Depression und generalisierter Angststörung auch Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) zur Therapie eingesetzt, die in beide Transmittersysteme eingreifen

• Adrenalin und Noradrenalin zählen wie Dopamin zu den Katecholaminen

• Noradrenalin spielt insbesondere im peripheren vegetativen Nervensystem eine wichtige Rolle als Transmitter der sympathischen Neuronen