Pharmakokinetik Definition
Modell
Definition & Ziel
Ziel:
• geeignetes Abbild der Realität durch mathematische Berechnung
• Simulation und Extrapolation von fiktiven Daten
-> Hypothesen und Vorstellungen
-> Überprüfung in neuen Experimenten und Studien
Definition Kompartimentmodell
Beschreibt das pharmakokinetische Verhalten (Verteilung) eines AS in miteinander in Verbindung stehenden Kompartimenten
Charakteristika eines Kompartiments
fiktiver Bereich
räumlich nicht abgrenzbar
AS verhält sich darin kinetisch einheitlich
AS darin homogen verteilt
Zentralkompartiment
Blutplasma, Gewebe die in schnellem Austausch stehen
Periphere Kompartimente
Fett, Haut, Muskeln
Tierfes Kompartiment
Zähne, Haare
(z.B. Tetrazykline, Chloramphenicol)
Definition Reaktionsgeschwindigkeit
Konzentrationsabnahme des Reaktanden pro Zeit bzw. Konzentrationszunahme des Produktes pro Zeit
Reaktionsordnung
beschreibt den Zusammenhang zwischen Reaktionsgeschwindigkeit und Konzentration der Reaktanden
Reaktionsmolekularität
gibt an, wie viele Moleküle stöchometrisch an einer Reaktion beteiligt sind
Lineare Reaktionskinetik
Geschwindigkeit ist über den gesamten Prozess konstant bzw. direkt proportional zu einer oder mehrerer sin andernden Größen
Nicht lineare Reaktionskinetik
nicht über den gesamten Prozess linear, aber evtl. noch in begrenzten Bereichen linear
Kinetik 0. Ordnung
Reaktionsgeschwindigkeit unabhängig von der Konzentration der Reaktanden.
z.B.:
Kontanter Alkoholabbau in der Leber nach (!) Enzymsättigung
Freisetzung aus bestimmten Retardformen (Beloc ZOK)
Kinetik 1. Ordnung
Reaktionsgeschwindigkeit ist proportional zur Restkonzentration der Reaktanden.
(bei mehr als 90% der AS verläuft Resorption, Verteilung & Elimination nach Kinetik 1. Ordnung)
Freisetzung aus den meisten AF
Verminderung der Keimzahl bei Sterilisation
Berechnung von ke aus 2 Punkten (Kinetik 1. Ordnung)
Kinetik 1. Ordnung: Halblogarithmische Darstellung
Was sind die Vorteile?
Linearisierung durch Verzerrung der Kurve, ermöglicht Extrapolieren
Keine Umrechnung der y-Werte nötig
doppeltlineare y-Werte = halblogarithmischen y-Werte
Berechnung der HWZ, Kinetik 1. Ordnung
Die HWZ iost unabhängig von der Konzentration!
Faustregel: wann gilt ein Vorgang 1. Ordnung als abgeschlossen?
kf - Wert berechnen
Was beschreibt das LADME-Modell?
beschreibt den Konzentrationsverlauf eines WS im Körper
Liberation
= Freisetzung des WS aus der AF am Applikationsort, d.h. Überführung in eine resorptionsfähige, gelöste Form druch:
Zerfall der AF
Auflösung des WS
Auflösung des Trägers
Diffusion des WS durch eine Trägermatrix bzw. einen Überzug
-> Auflösungsgeschwindigkeit des WS entscheidend
Lösungsgeschwindigkeit
(mol/s) oder (g/s)
Stoffmengenzunahme bzw. Abnahme
kinetischer Prozess
Fick’sches Gesetz
Nernst-Brunner-GLeichung
Sink-Bedingungen
= näherungsweise konstantes (cs-ct)
-> konstante Auflösungsgeschwindigkeit = Kinetik 0. Ordnung
Faktoren, die die Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussen
Teilchengröße
Einfluss auf die Lösungsgeschwindigkeit (Oberflächenvergrößerung)
Modifikationen
unterschiedliche physiko-chemische Eigenschaften
-> Sättigungslöslichkeit + Lösungsgeschwindigkeit
Pseudomodifikationen
= Mischkristalle mit Lösungsmitteln
z.B. Hydrate (meiost schlechter löslich)
Hilfsstoffe
Feste Lösungen/ Dispersionen
Einarbeitung des WS in leicht lösliche Hilfsstoffe
(z.B. Methylcellulose, Macrogole, PVP)
Oberflächenvergrößerung
Oberflächenvergrößerung durch aufziehen des WS auf einen HS mit großer Oberfläche und adsorptiven Eigenschaften
(z.B. Lactose, Aerosil)
Dissolution-Test
Konventionsmethode
Untersucht Freisetzungsgeschwindigkeit des WS aus der Formulierung
Sinn von Dissolution-Tests
Qualität
Kontrolle
Nachweis
Haltbarkeitsuntersuchung
Produktentwicklung
Bioäquivalenzprüfungen
Zulassung von Biowaivern
in vitro/ in vivo-Korrelation
Dissolution-Test-Apparaturen
Freisetzungsprofil:
delayed (=verzögert, verspätet)
z.B. Magensaftresistenz
KEINE Retardierung!
prolonged (=hinhaltend)
“normale” Retardierung
retardierender Überzug
Einbettung in Matrix
schlechter lösliche Salzform
Kinetik 1. Ordnung (verlangsamte Freisetzung aber konzentrationsabhängiger Verlauf)
sustained (= gleichmäßig hinhaltend)
-> besondere Retardierung
ZOK
OROS
Beloc-ZOK
= Orales osmotisches System
Ziel: gleichmäßige Freisetzung
Absorption
Aufnahme des WS durch biologische Membranen in die Blutbahn
Welche Faktoren beeinflussen die Absorption?
physikochemische Eigenschaften des AS
pH- und pKs-Wert
physiologische Faktoren
Gastrointestinaltrakt
Nahrungsmitteleinflüsse
Resorptionsmechanismen
Passive Diffusion
-> ohne Energieverbrauch
Vorraussetzung:
Konzentrationsgefälle: 1. Fick’sche Gesetz
transzellulär oder parazellulär
Passive Diffusion:
transzellulär
Diffusion durch Absorptionszellen
-> lipophile AS
parazellulär
Diffusion zwischen den Absorptionszellen (tight junctions)
-> hydrophile AS
Transzelluläre, passive Diffusion: Regeln
Lipinski ‘Rule of Five‘
Verteilungshypothese nach Brodie
pH-Wert (Henderson-Hasselbalch-Gleichung)
Für schwache Säuren
Für schwache Basen
Erleichterte Diffusion:
Welche Kinetik hat der sättigbare, Carriervermittelte Transport durch Zellmemranen?
MIchaelis-Menten-Kinetik
Akitver Transport
Carriervermittelter, sättigbarer Transport durch Zellmembran
(Michaelis- Menten-Kinetik)
-> entgegen eines Konzentrationsgefälles
d.h. unter Energieverbrauch
Resorptionsfesnter
= der Arzneistoff kann nur für eine bestimmte Zeit lang aufgenommen werden
z.B. „3 Stunden nach der Einnahme wird nichts mehr resorbiert“
Endozytose
Transzellulärer Transport
Bolusinjektion
Doppeltlineare Darstellung
Halblogarhytmische Darstellung
Intravenöse Applikation
Infusion
Einleiten des AS: 0. Ordnung
Elimination des AS: 1. Ordnung
Bolusinjektion:
Erklären Sie die Geschwindigkeitsänderung
Da bei einer Kinetik 1. Ordnung die Reaktionsgeschwindigkeit von der Konzentratration des Arzneistoffes abhängt, ändert sich die Reaktionsgeschwindigkeit stetig durch die Elimination des Arzneistoffes.
Die Kurve fällt zunächst steil abfällt und wird dann flacher.
Vorraussetzungen für eine Bateman Funktion
Offenes 1-Kompartiment-Modell
Kinetik 1. Ordung
Perorale Lösung (Liberation & Distribution entfällt)
Welche Gesetzmäßigkeiten kennen Sie in Bezug aug die AUC?
Drost’sche Flächensatz:
“AUC ist proportional zur AS-Menge die ins ZK gelangt”
(Lineare Pharmakokinetik)
“AUC ist proportional zur Dosis”
(kein First-Pass-Effekt, gleiche Resorptionsbedingungen im gesamten Dünndarm”
AUC berechnen
f
bioverfügbare Fraktion
D
Dosis
V
Verteilungsvolumen
ke
Eliminationskonstante
AUC Trapezregel
Retardquotient Rc
Gibt an wie sich die Plasmaspiegel in dr absoluten Hohe unterscheiden (vermeidung von Plasmaspiegelspitzen)
Zielwert: Rc < 0,6
Retardquotient RΔ
Gibt an, wie erfolgreich sich die galenische Retardierung auf die Form (Breite) der Plasmaspiegelkurve auswirkt.
Zielwert: > 2
PTF-Wert Berechnung
Wie wirkt sich die geladene oder ungeladene Form einer schwachen Säure oder Base auf ihre Resorption aus?
Laut der Verteilungshypothese nach Brodie stellt die Schleimhaut des Gastrointestinal-Traktes eine Lipidbarriere dar.
Daher können die lipohilen und ungeladenen Formen schwacher Basen und Säuren besser durch transzelluläre, passive Diffusion absorbiert werden als die hydrophilen, geladenen Formen
Wie wirkt sich die geladene oder ungeladne Form einer schwachen Säure oder Base auf die Löslichkeit des AS aus?
Im wässrigen Milieu ist die Löslichkeit der geladenen Form einer schwachen Base oder Säure höher als die der ungeladenen Form.
Wo erwarten Sie die beste Resorption aufgrund des Diagramms?
y- ungeladener Anteil %
x- pH Wert
Blaue Kurve: Ibuprofen
Dort wo der größte Anteil des AS in der ungeladenen Form vorliegt, also im nüchternen Magen.
(cave das ist nicht die “richtige” Antwort)
Dünndarm
Wo ist unter Berücksichtigung der physiologischen Verhältnisse die beste Resorption zu erwarten?
Aufgrund der Anatomie des GITs, ist die beste Resorption im Dünndarm zu erwarten.
Seine Schleimhaut hat aufgrund der vielen Einstülpungen eine größere Oberfläche als die des Magens, eine bessere Permeabilität und es ist eine längere Aufenthaltszeit des Arzneistoffs zu erwarten.
Warum kann der AS Ibuprofen im Dünndarm resorbiert werden, obwohl ein Großteil in seiner geladenen Form vorliegt?
Im Dünndarm liegt die schwache Säure, Ibuprofen, im Gleichgewicht vor, wobei dieses deutlich auf der Seite der geladenen Form liegt.
Der ungeladene Anteil wird dem Gleichgewicht durch Resorption entzogen und aufgrund des Gleichgewichts aus der geladenen Form nachgebildet.
Für welche Zwecke sind magensaftresistente Überzüge sinnvoll?
(+AS Beispiel)
Schutz des AS vor der Magensäure (Pantoprazol)
Schutz des Magens vor einer lokalen Reizung durch den AS (Aspirin Protect)
Eudragit E
Für welche 4 Zwecke sind Speichelresistente Überzüge sinnvoll?
Geschmackskorrigenz
Schutz des AS vor Auflösung im MUnd
Schutz des Mund-Rachenraum vor ätzenden AS
Stabilitätserhöhung (Schut des AS vor LIcht, O2, Feuchtigket)
Erleichtertes Schlucken (Complience)
Infusionsrate
Infusionsrate mg/h = m ( Tagesdosis AS) / 24h
Absolute Bioverfügbarkeit
kann nur Werte kleiner 100% annehmen (da i.v. immer größer als p.o.)
gibt Hinweis auf: Resorption, Nahrungseinflüsse, First-Pass-Effekt…
Relative Bioverfügbarkeit
Kann alle Werte annehmen
gibt Hinweis auf Einflüsse der Hilfsstoffe/ Arzneistoffe
Zulassungskriterium bei Generika
Zuletzt geändertvor 3 Monaten