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Bisphosphonate

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von Fred R.

Bisphosphonate - Pharma

  • chemische Strukturanaloga zu Pyrophosphaten

  • wichtig für zellulären Energiestoffwechsel

  • Unterschied: Phosphatreste verbindenen O2-Atome durch C-Atom ersetzt

  • Funktion: beständiger gegen saure Hydrolasen

  • Resultat: lange HWZ

  • hohe Affinität zu Knochen -> Komplexbildung mit Ca2+

  • Darreichungsform: oral vs i.v.

  • Bioverfügbarkeit: oral 1% vs i.v. 70%



Bisphosphonate - Funktion

  • während Knochenresorption Aufnahme von Bisphosphonaten durch Osteoklasten

  • Hemmung: toxische ATP-Analoga (ohne Stickstoffsubstitution) oder kompetitive Hemmung der Farnesyl-Diphosphat-Synthese (FPP)

  • FPP Funktion: Herstellung von Cholesterin und prenylierten Proteinen (Membranproteine): Rho, Rac, Ras, Rab

  • Wirkung Konzentrationsabhägig:

    • niedrige Konzentration: Hemmung Funktion der Osetoklasten

    • mittele Konzentration: Hemmung der Differenzierung

    • hohe Konzentration: Apoptose


Bisphosphonate - Generationen

  • erste Generation: nicht-stickstoffsubstituiert

    • Etidronat, Clodronat

  • neuer: potentere stickstoffsubstituierte Generation

    • primäre Aminobisphosphonate: Pamidronat und Alendronat

    • tertiäre Aminobisphosphonate: Ibandronat

    • zyklische Bisphosphonate: Risedronat und Zoledronat


Alternativen zu Bisphosphonaten

  1. RANK-Ligand Inhibitoren

  2. Antikörper gegen Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

  3. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)

  4. mechanistic Target of Rapamycin (mTor-Inhibitoren)


RANK-Ligand Inhibitoren

  • Denusomab

  • monoklonaler Antikörper gegen RANK-Ligand

  • Funktion: RANK-L bindet an Oberfläche von Präosteoklasten und aktiviert diese in aktive Osteoklasten

  • RANK-L Inhibition -> Verringerung des Knochenabbaus

  • akkumuliert nicht, deshalb kurze HWZ (25-32 d)


VEGF

  • Bevacizumab

  • monoklonaler Antikörper

  • bindet an VEGF-A -> Inhibitoin Angiogenese von Blutgefäßen

  • CAVE: ARONJ (Antiresoprtiva assoziierte Kiefernekrose)


Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)

  • Sunitinib

  • Funktion: blockieren Rezeptoren von VEGF, PDGF und c-Kit

  • Resultat: Inhibitoin Angiogenese von Blutgefäßen

  • CAVE: ARONJ (Antiresoprtiva assoziierte Kiefernekrose)


mTOR-Inhibitoren

  • Everolimus, Temsirolimus

  • Funktion: Blockade VEGF-Signalweg

  • Resultat: Inhibitoin Angiogenese von Blutgefäßen

  • CAVE: ARONJ (Antiresoprtiva assoziierte Kiefernekrose)


Risikobeurteilung für Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose

  1. niedriges Risiko (0,1%)

    • Indikation: Osteoporose

    • 1x jährlich i.v. oder niedrig dosiert oral

  2. mittleres Risiko (1-10%)

    • Indikation: therapieinduzierte Osteoporose

    • 2-4x jährlich i.v. oder oral länger als 4J + Cortison

  3. hohes Risiko (4-20%)

    • Indikation: onkologisch

    • monatlich i.v.


Wirkung Bisphosphonate

  1. Stimulation der Osteoblasten - ORI (osteoclast resorption inhibitor)

  2. Hemmung Osteoklastenvorläufer

  3. Hemmung der Osteoklasten

    • vermindern Aktivität

    • hemmen Adhäsion

    • steigern Apoptose

    • Hemmen die Osteoklastenproliferation

  4. Hemmung der Osteozyten-Apoptose



Anwendung Bisphosphonate

  1. Tumorbedingte Osteolyse und tumorinduzierter Hyperkalzämie

    • Prostata-, Mamma-, Bronchial-Ca

    • Plasmozytom

  2. Osteoporose

  3. Hyperparathyreodismus

  4. Morbus Paget

  5. Schmerztherapie

  6. Off-label

    • Osteogenesis imperfecta

    • fibröse Dysplasie

    • juvenile Osteoporose

    • Morbus Gaucher

    • steroid induzierte Osteoporose

BRONJ - Definition

  1. frühere oder laufende Therapie mit Bisphosphonaten

  2. freiliegender, nekrotischer Knochen: > 8 Wochen Persistenz

  3. keine Bestrahlung im Kopf-Hals Regio in der Anamnese


BRONJ - Symptome

  1. lokale Entzündung

  2. Freiliegender Knochen/Knochensequester (spontan oder postop)

  3. Foetor ex ore

  4. Zahnlockerung

  5. meist keine Schmerzsymptomatik

  6. Sensibilitätsstörung der Unterlippe -> Vincent-Symptom

  7. Pathologische Unterkieferfraktur

  8. Kieferkammfistel


BRONJ - Ko-Risikofaktoren

  • enossale Infektion

  • Weichteil-, Knochenwunden (Extraktion, chirurgische Eingriffe, spontane Zahnverluste, Druckstellen, Mikrotrauma)

  • schlechter Parodontalstatus

  • Kopf-Hals-Strahlentherapie (primäre Osteoradionekrose möglich)

  • maligne Grunderkrankung

  • systemische Chemotherapie

  • immunsuppressive Therapie und / oder Cortison- Langzeittherapie


BRONJ - Diagnostik

  • orale Inspektion

  • OPG unzureichend

  • 3D gute Korrelation zum späteren intraoperativen Befund

  • DVT/CT

  • Skelettszintigraphie

  • Histologie (Ausschluss Malignom/Diagnosesicherung)


BRONJ - histologischer Befund

  • Knochennekrose / -sequester

  • häufig mit Sekundärinfektion

  • oft Bild einer eitrigen Osteomyelitis

  • ggf. Pilzbesiedelung


Primärprophylaxe

  • Vermeidung von Kiefernekrosen vor Beginn einer Bisphosphonat-Therapie

  • Zahnärztliche Untersuchung und Abschluß einer notwendigen zahnärztlichen Behandlung (Focussanierung),Aufklärung

  • Behandlung von Parodontopathien

  • Halbjährliche Kontrolluntersuchungen

  • Gute Zahnpflege, Mundhygienedemonstrationen, PZR

  • Frühzeitige Kontaktaufnahme bei Beschwerden

  • Einschätzung des individuellen BRONJ-Risikos


Sekundärprophylaxe

  • Vermeidung von Kiefernekrosen nach Beginn einer Bisphosphonat-Therapie

  • Zahnmedizinische Eingriffe auf erforderliches Minimum begrenzen

  • invasiv / chirurgische Eingriffe vermeiden

    • Antibiotikatherapie (ein Tag präop bis Nahtentfernung, CHX)

    • frühzeitige endodontische Therapie bei avitalen Zähnen

    • Parodontopathien möglichst konservativ, Kürettagen vermeiden

    • plastische, epiperiostale Deckung

    • Nahtentfernung > 10 Tage, Antibiotika bis Nahtentfernung

  • regelmäßige Kontrolle (3 monatlich), intensive MHD, PZR

  • Zusammenarbeit mit MKG, Oralchirurg, Onkologe, Hausarzt

  • Aufklärung hinsichtlich Symptomatik der BRONJ


Tertiärprophylaxe

  • Therapie nach Auftreten von BP assoziierte Osteonekrosen (BRONJ) zur Vermeidung weiterer Komplikationen

  • Chirurgie auf erforderliches Minimum begrenzen, Schmerzmedikation

  • Vorbehandlung mit oralem / i.v. Antibiotikum

  • Ernährung über Magensonde oder PEG

  • Epitheldefekte mit freiliegendem Knochen > 1 cm → Indikation zur operativen Revision:

    • Dekortikation

    • Kastenresektion

    • Kontinuitätsresektion

    • Rekonstruktion durch mikrovaskulären Knochen

    • Sicherer Epithelverschluss ggf. Lappenplastiken


Tertitärprophylaxe - Flowchart



BRONJ und Implantation

  • vor BP-Therapie inserierte Implantate bedürfen intensivierter Nachsorge

  • bis wann vor einer BP-Therapie unkritisch implantiert werden darf ist unbekannt

  • eine Implantation ist bei laufender BP-Therapie von bestehendem Risikoprofil individuell abzuwägen

  • bei Patienten mit Hochrisikoprofil sollte von einer Implantation abgesehen werden

  • bei Z. n. BRONJ ist generell von Implantation abzuraten


Nomenklatur monoklonale Antikörper

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Author

Fred R.

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