VL 1 Barrieren Zellautonome Immunität

1. Eintritt von einem Mikroorganismus (Viren, Pilze, Bakterien) in einen Organismus sowie ihre Ansiedlung und Vermehrung

1. Umgangsprachlich/ungenau werden Infektionskrankheiten auch als “Infektionen” bezeichnet

Der rein mechanische Vorgang, bei dem Infektionserreger mit dem Wirt in Kontakt kommen

1. Vermeidung

2. ungerichtete Abwehr

3. zelluläre Selbstverteidigung

4. professionelle Abwehr-Zellen

• physikalische, chemische und mikrobielle Barrieren

  -> Epithelien, Lipide, pH, AMP, Enzyme

• aktive Entfernung

  -> Cilien, Peristaltik, Urin, Tränen, Speichel, Erbrechen, Diarrhoe

• lösliche Proteine: Komplement, AMP, Enzyme, Akute-Phase-Proteine

• Zellen des angeborenen Immunsystems

  -> Makrophagen, Monozyten, Granulozyten, dendritische Zellen, Mastzellen, NK-Zellen, ILC

• erworbene/adaptive/spezifische Immunität

  -> T-Zellen, B-Zellen

1. Mechanische Faktoren

   • Epithelzellen haben tight-junctions

   • physiologischer longitudinaler Fluss von Luft oder Schleim

   • pathophysiologische Austreibung von Noxen: Erbrechen und Diarrhoe

2. Chemische Faktoren

   • Fettsäuren: Haut

   • pH: Magen

   • Antimikrobiellen Peptide (AMP)

   • Enzyme: Lysozym im Speichel, Schweiß und Tränenflüssigkeit

3. Mikrobiologische Faktoren

   • Normalflora

Störungen:

• Mukoviszidose

• rezidivierende Pyelonephritis durch mechanische Abflusstörugen

• häufigste genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung

• Mutation in einem Chloridkanal

• zähflüssige Sekrete in Lunge, Pankreas, Leber, Schweißdrüsen

• Folge: Stase von Mukus in Lunge/Bronchien

  • bakterielle Besiedlung v.a. mit Pseudomonas aeruginosa

• von der Blase via Ureter aufsteigende Infektion als häufigster Weg

Ursachen:

• Dysfunktion am Blasen/Ureter-Übergang

• Striktur/Abklemmung im Verlauf des Ureter

• Nierensteine

• Tumore

• produziert von Menschen/Vertebraten

• Meist kationische Peptide

• lagern sich elektrostatisch und über hydrophobe Wechselwirkungen an Membranen an

• gegen Bakterien wirken sie bakterizid mit verschiedenen Mechanismen:

  • Porenbildung -> Bakteriolyse

  • Einlagerung in Bakterienmembran -> Störung elektrischer Gradienten

  • Penetration ins Zytoplasma -> Bindung an lebenswichtige Moleküle

• relativ unspezifische Wirkung

  • breites Wirkspektrum

• zusätzlich immunregulatorische Effekte

1. Defensine

   • auf Haut und Mukosa-Oberflächen von epiithelzellen produziert (z.B: Paneth-Zellen in Krypten)

   • in Granula der Neutrophilen hochkonzentriert

2. Cathelicidine

   • von Epidermis und Phagozyten produziert

   • 1 Gen mit hypervariablen Exon kodiert für Präpropeptid

   • v.a. gegen grampositive Bakterien

Vernix caseosa (Käseschmiere eines Neugeborenen):

• 80% Wasser

• 10% Lipide

• Großteil des Rests: AMP

1. Erkennungsfunktion

2. Effektorfunktion

3. regulatorische Funktion

• extrazellulär -> Körperflüsigkeiten

• dort schwimmt Komplement rum

• 3 Aktivierungswege

  • MB-Lectin-Weg -> angeboren

  • Alternativer Weg -> angeboren

  • Klassicher Weg -> spezifisch, erworben

• konvergiert bei C3-Konvertase

• dann 3 Effektorfunktionen

  • lytische Aktivität

  • Opsonierung

  • pro-inflammatorisch

• es gibt komplement-vermittelte Lyse durch Bildung von C9 Multimerkanäle in Membran von Infektionserregern

• kleine Komplementspaltprodukte erhöhen die Gefäßdurchlässigkeit

• erhöhte Durchlässigkeit ermöglicht größeren Flüssigkeitsaustritt aus den Gefäßen zusamen mit Immunglobulinen und Komplementmolekülen

  
  

• Manan-bindende-Lectine: lösliche Proteine die in Körperflüssigkeiten herumschwinnen (auch “Collectine”)

• binden an Mannose und Fuccose-Reste

• MBL kann mit hoher Affinität an mehrere Mannose und Fructose-Reste auf Mikrobenoberflächen binden

• gehören zu den Akute-Phase-Proteine

• Ante-Antikörper

• Homotrime, die zu langen Oligomeren. geformt sind

• multimere Bindungsstellen

• erkennen Kohlenhydrate

• Opsonisation

• Komplementaktivierung: MBL-associated serine proteases

• nach Kontakt mit Bakterien sezernieren Makrophagen u.a. Interleukin 6

• Hepatozyten antworten auf IL6 mit Sekretion von aktue Phase-Proteinen = antimikrobielle Proteine

• CRP:

  • bindet Phosphorylcholin auf Bakterienoberfläche

  • förderet Phagozytose

  • aktiviert Komplement

• Mannose-bindendes Protein

  • opsoniert: aktiviert Komplement

• C1-Inhibitor-Mangel

  • überschießende Komplementreaktionen

  • Angioödeme; durch übermäßige Generierung der Anaphylatoxine C3a, C5a: Schwellung von Haut, Atemwege, Darm

• C3-Defizienz

  • rezidivierende bakterielle Infektionen

• C1q, C2, C4 Defizienzen

  • Immunkomplexerkrankungen

  • Komplement trägt zur Clearance von Immunkomplexen bei

  • kongenitaler C1q-Mangel -> genetischer RF für Lupus erythematodes

• Paroxysmale nächtliche Hämaglobinurie (PNH)

  • Pathogenese: erworbene Mutation im Synrheseweg des GPI Anker

  • Complement bindet an Zellen, die zu wenig GPI-verankerte Oberflächenproteine hbaen (pathogene Oberfläche)

  • Therapie: Blockade von C5 mit gentechnisch optimierten monoklonalen Antikörpern “Eculizumab”

  • KI/UAW:

    • Allergie gegen Mausproteine

    • V.a. Infektion mit Neisseria meningitidis

Bevorzugt:

• Cytoplasma

• Vakuolen

  
  

= v.a. Früherkennung intrazellulärer Erreger durch NOD-like-receptors (NLR)

NOD = Nucleotide-binding Oligomerization Domain

• erkennt Pathogen-assiciated molecular Patterns (PAMP)

• physiologische Moleküle können bei Freisetzung aus ihrem physiologischen Kompartiment als Alarmzeichen fungieren:

  • Damage associated molecular patterns (DAMP)

  • z.B. DNA/RNA, Purin-Metabolite (ATP, Adenosin, Harnsäure)

• Interleukin-1 ist als inaktives pro-IL-1 vorhanden

• inaktive pro-Caspase-1 vorhande

• Bindung von DAMP oder PAMP an NLR aktiviert Inflammasomen

-> Durch Rekrutierung über ASC und Multimerisierung wird Caspase 1 aktiviert

-> Prozessierung von IL-1

-> Sekretion

-> Pro-Inflammatorisches Signal in die Umgebung

• reaktive Sauerstoffspezies (ROS) via NADPH Oxidase (Nox)

• oxidativer Stress setzt Liganden frei, die an Leucine-reiche Region von NLRP3 binden

• Inflammasomen-Bildung

• Aktivierung von Caspase 1

• RIG-1

• Familie von 3 Helicasen

  • RIG-1

  • MDA-5

  • LGP2

• detektieren RNA-Intermediate, die in Säugerzellen nicht vorkommen

• aktivieren die Synthese und Sekretion von Typ 1 Interferon

Effekte von Interferonen:

• aktivieren parakrin und autokrin virusinfizierte und nichtinfizierte Zellen zur Synthese von antiviralen Proteinen

  • bauen virale und zelluläre RNA ab

  • hemmen die PB

  • induzieren die Synthese von MHC-Klasse-1-Molekülen und Proteasomen

—> sehr effektiver antiviraler Schutzstatus

• Viele Viren (u.a. Coronaviren) kodieren immunregulatorische Proteine, die das Interferon-System auf mehreren Ebenen effektiv blockieren