VL 2 Angeborene Immunität

• unmittelbare Abwehr, professionell

• unterscheidet “fremd” und “eigen”

• spezialisierte Immunzellen (Makrophagen, Granulozyten, NK-Zellen)

• schränkt Infektionen lokal und systemisch ein

• induziert die adaptive Immunantwort

Wie?

• reagiert auf Anwesenheit von Mikroorganismen/Gruppen konservierter Strukturen (PAMP)

• ist bei allen Individuen immer gleich

• wird nicht stärker bei wiederholten Auseinandersetzungen mit einem spezifischen Mirkoorganismus

-> ohne neutrophile Granulozyten ist ein Überleben in normaler Umgebung nicht möglich

• nach Invasion von Mikroorganismen in Gewebe stellen Phagoyten eine wichtige Abwehr dar

• Ziel: Erreger fressen und inaktivieren

• wichtig: Arbeit mit Lysosomen

  
  

Phagozyten:

• Makrophagen

• Monozyten (Vorläufer der Makrophagen)

• neutrophile Granulozyten

• dendritische Zellen

1. Erkennen

2. Abtöten

3. Koordinieren, Hilfe holen

• Rezeptoren für bakterielle Strukturen

  -> Bindung und Aufnahme ganzer Erreger

  • Mannose-Rezeptor

  • LPS Rezeptor (CD14)

  • CD11b/CD18

  • Glucan-Rezeptor

  • Scavanger-Rezeptor

1. Pathogenassoziierte Molekulare Muster (PAMP)

2. Mikrobenassoziierte Molekulare Muster (MAMP)

werden von Muster-Erkennungs-Rezeptoren erkannt:

Pathogen Recognition Rezeptors = PRR

PRR:

• Toll Like Rezeptoren (TLR)

—> wichtige Gruppen der PRR

• sind Sensoren für PAMP in extrazellulären / non-zytoplasmatischen Milieu

• erkennen definierte Gruppen von PAMP

• können Substanzen erst dann erkennen, wenn Mikroorganismen schon angeschlagen sind (in Phagosomen oder Endosomen)

• lösen breite, aber durchaus Erregertyp angepasste Reaktionen aus

• Pathogen gelangt ins Phagosom

  • noch nicht fertig!

• Phagosom muss mit Lysosom verschmelzen zum Phagolysosom

  • Lysosom enthält zahlreiche antimikrobielle Peptide, Proteine und Enzyme

• Inhalt des Lysosoms wird ausgeschüttet -> Pathogen wird angegriffen

1. Ansäuerung

   • pH 3,5-4 -> bakteriostatisch oder bakteriozid

   • V-ATPase als Protonenpumpe in Membran

2. reaktive Sauerstoffspezies

   • NADPH Oxidase

   • O2-, H2O2, HOCL wird ins Phagosom reingepumpt

   • bei Mutation in UE von NADPH-Oxidase: Chronische Granulomatose (CGD) -> chronische bakterielle Infektionen

3. reaktive Stickdtoffspezies

   • NO, NO2 ins Phagosom

4. Antimikrobielle Peptide

5. Enzyme

   • saure Hydrolasen (Elastasen oder Proteasen) bauen aufgenommene Mikroorganismen ab

6. kompetitive Liganden

   • Lactoferrin

   • Vit-B12-bindendes Protein

-> Proteine, regulieren Wachstum und Differenzierung von Zellen

5 Hauptgruppen:

1. Interferone

   • “sich einmischen, eingreifen”

   • Glykoproteine, mit immunstimulierender, v.a. antiviraler und antitumoraler Wirkung

   • körpereigene Gewebshormone

2. Interleukine

3. Tumornekrosefaktoren

4. Chemokine

5. Kolonie-stimulierende Faktoren

1. Interleukin-1

   • aktiviert Gefäßendothel

   • aktiviert Lymphozyten

   • lokale Gewebezerstörung

   • Fieber

   • Produktion von IL-6

2. TNF-a

   • aktiviert Gefäßendothel

     -> verstärkter Eintritt von IgG, Komplement und Zellen in das Gewebe, verstärkte Flüssigkeitsdrainage in den Lymphknoten

   • Fieber

   • Mobilisierung von Metaboliten

   • Schock

3. IL-6

   • Lymphozyten-Aktivierung

   • vermehrt Antikörper-Produktion

   • Fieber

   • induziert Aute-Phase-Protein Produktion

     
     

• gesteuert vom Hypothalamus

• in Reaktion auf endogene Pyrogene: Zytokine IL-1, IL-6, TNF-a

• erzeugt in Fettgewebe, Muskulatur nach Energie-Mobilisierung durch Zytokine

• Funktion:

  • Hemmung viraler und bakterieller Replikation

  • erhöht Antigenprozessierung

  • verstärkte Immunantwort

  
  

• binden an TLR-7 und -8

  -> Zytokine und Chemokine

• kann auch direkt auf Mitochondrien einwirken und zur Apoptose führen

• Steigeurng der Fas/Fas Ligand Interaktion

  • dendritische Zellen reagieren auf Imiquimod mit der Produktion von Interferon-a

    • induziert auf Tumorzellen Fas-Rezeptor (für Todesliganden Fas)

  • Basaliom-Zellen exprimieren konstitutiv Fas Liganden

—> benachbarte Tumorzellen können wechselseitig bei sich Apoptose induzieren

• klinisch wichtiges PAMP

• auf Außenmembran von gram-negativen Bakterien verankert

  • erreichbar und erkennbar von TLR

• Sekretion von Proteinen

  • TNF

  • IL-1

  • IL-6

  • IL-8

• reaktive Sauerstoffspezies werden gebildet

• Lipide werden produziert

  • Prostaglandine

  • Thromboxane

  • Plättchen-Aktivierungs-Faktoren

• mäßiges Fieber

• allgemeine Stimulation des Immunsystems

• Abtöten von Mikroorganismen

• hohes Fieber

• Blutdruckabfall

• Gerinnselbildung im Blut

• letaler Schock

• vermehrte Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen

• verbundene chronsiche Erkrankungen bei älteren Menschen

• leichte systemische und chronische Entzündungen

—> bildung von Neutrophil extracellular Trap (NET)

= Aktivierung und Freisetzung von NETs

Aktivierung via TLR, Komplement-Rezeptoren nach Bindung der jeweiligen Liganden

Mechanismus:

• NADPH Oxidase -> ROS -> Citrullination von Histon -> Dekondensation des Chromatins

• Granula Proteine treten in Zellkern und dekondensieren ihn weiter

Varianten:

• suicidale NETosis

  • kann Stunden dauern

  • Ruptur der Kernmembran

• vitale NETosis

  • innerhalb Minuten

  • aufgedunsener Zellkern wird in toto exozytiert

  • kernlose Neutrophile können weiter Mikroben phagozytieren und inaktivieren