Diabetes mellitus

• Gruppe metabolischer Erkrankungen

• gemeinsames Kennzeichen: Hyperglykämie

• wichtigsten Vertreter: Typ 1 und 2

• ca. 10% der Deutschen

• Typ I (5%): autoimmune Reaktion -> Zerstörung der insulinproduzierenden ß-Zellen im Pankreas

  • absoluter Insulin Mangel

• Typ 2 (95%): Genetik + Überernährung

  • Insulinresistenz

  • später: Sekundärversagen -> verminderte Insulinsekretion von ß-Zellen

• Resultat: Mikro- und Makroangiopathien -> schwerwiegenden Organschädigungen (Herz, Kreislauf, Nieren, Augen und Nervensystem)

• Therapie normoglykämischen Stoffwechsellage

• Gefahr: lebensgefährliche Hypo- und Hyperglykämien zu vermeiden

• gebildet in B-Zellen des Pankreas

• Polypeptid aus zwei Aminosäureketten, verbunden über Disulfidbrücken

• Hyperglykämie löst Freisetzung aus

• Glucoseaufnahme in Skelettmuskel und Leber -> Speicherung von Energie

1. Transkription des Insulingens

2. Prä-Proinsulin im ER

3. Abspaltung eines Signalpeptids

4. Proinsulin im ER

5. Konzentration in Sekretgranula

6. Abspaltung des C-Peptids im Golgi-Apparat

7. Speicherung als Hexamer zusammen mit Zink

• nüchtern: 70–80 mg/dl (3,9–4,4 mmol/L)

• nach dem Essen: <140 mg/dl (7,8 mmol/L)

1. Reiz: Hyperglykämie

2. Blutglukosespiegel ↑

3. Insulin-unabhängige Aufnahme von Glucose über Glukosetransporter in B- Zellen

4. gesteigerte ATP-Synthese in Mitochondrien

5. ATP-gesteuerte K+-Kanäle geschlossen

6. Depolarisation der Plasmamembran

7. Öffnung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle

8. Fusion von Insulin-haltigen Granula mit Plasmamembran

9. Insulinsekretion

• Interaktion mit Rezeptor an Zielzellen -> Autophosphorylierung des Rezeptors

• Initiiert:

  1. Translokation von GLUT4-Transportern in Plasmamembran

  2. Genexpression und Differenzierung von Zellen

  3. Gesteigerte Protein- und Triglyzeridsynthese

• Verbesserte Glukoseverwertung

• Erniedrigung der Blutglukosespiegel

• Absoluter Insulinmangel

• Autoimmunologische Zerstörung der B-Zellen

• Behandlung: Insulinsubstitution

• Manifestation in akuter Form

  • Stoffwechselentgleisung durch fehlendes Insulin

  • starke Hyperglykämie

  • Glukose-induzierte ,osmotische Diurese

  • massive Lipolyse

  • unvollständiger Abbau der Fettsäuren zu Ketonkörpern -> Ketoazidose

1. Biguanide-Metformin

2. Sulfonylharnstoffe und Analoga (Glinide)

3. SGLT-2-Hemmstoffe (Gliflozine)

4. α-Glucosidase-Hemmstoffe: Acarbose und Miglitol

5. PPAR γ-Agonisten (Thiazolidindione, Glitazone), Pioglitazon

• Relativer Insulinmangel

• Entstehung und Risikofaktoren:

  • Genetische Prädisposition

  • Überernährung, Übergewicht, körperliche Inaktivität

  • Metabolisches Syndrom (Adipositas, Hyperglykämie, Insulinresistenz, Hypertonie, Dyslipidämie)

• Relativer Insulinmangel durch Insulinsektretionsstörungen und/oder einer Insulinresistenz der Zielzellen

• Schleichende Entwicklung

1. Konventionelle Insulintherapie:

   • morgendliche und abendliche Insulininjektion

   • Einhalten von strikten Injektionszeiten und Diäten

   • wenig flexibel

2. Intensivierte konventionelle Insulintherapie (Basis-Bolus-Therapie):

   • Deckung des basalen Insulinbedarfs durch lang-wirksame Insuline

   • Bedarfsorientierte Insulininjektion bei Mahlzeiten

   • flexibler

   • spezielle Schulung des Patienten erforderlich

• Gliflozine

• Hemmung der Glukosereabsorption in der Niere

• Abmilderung der Blutglukosetagesspitzen

• Unabhängig von Insulinsekretion

• NW: Harnwegsinfekte bzw. genitale Infektionen (v.a. vulvovaginale Candidosen, Balanitis, Balanoposthitis), da der erhöhte Glukosegehalt im Urin das Wachstum von Mikroorganismen begünstigt

• Metformin - Diabetase®

• Senkung der Glukoneogenese und Glykogenolyse in der Leber

• Blockade der Atmungskette in Mitochondrien

• Anreicherung von Adenosinmonophosphat und Aktivierung nachgeschalteter Stoffwechselenzyme

• Glukoseaufnahme peripherer Gewebe (z.B. der Skelettmuskulatur und der Fettzellen) gesteigert

• keine direkt insulinsekretionssteigernde Wirkung

• Skelettmuskulatur:

  • Aufnahme von Glukose in die Zellen ↑

  • Glykogensynthese↑

  • Glykogenabbau ↓

  • Glykolyse ↑

• Fettgewebe:

  • Hemmung der Lipolyse

  • Aufnahme freier Fettsäuren ↑

  • Speicherung in Form von Triglyceriden als Depotfett

• Leber:

  • Glukoneogenese ↓

  • Glykogensynthese ↑

  • Glykogenabbau ↓

HbA1c = Glykierung des Hämoglobins abhängig von Höhe des mittleren Blutzuckers und der Halbwertszeit des Hämoglobins (genauer: Erythrozyten) im Blutkreislauf (100 bis 120 d)

1. Ketoazidotisches Koma

   • v.a. bei Typ I Diabetikern

   • durch Akkumulation von Ketonkörpern

2. Hyperosmolares Koma

   • seltener

   • Blutglucosekonzentration > 6g/L -> osmotische Diurese

1. Orale Komplikationen

   • Orale Infektionen

   • Karies

   • Verzögerte Wundheilung

2. Risikofaktor für schwere PA

3. Gegenseite Beeinflussung von Diabetes mellitus und oralen Komplikationen

4. Interdisziplinäre Zusammenarbeit von Zahnärzten mit Diabetologen

1. Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren, DPP-4-Inhibitoren (Gliptine)

   • Hemmung GLP-1-Abbaus durch Blockade der Dipeptidyl-Peptidase-4

2. Exenatid

   • voller Agonist am GLP-1-Rezeptor, aber nicht Substrat von GLP-1-abbauenden Enzymen

   • Polypeptid: s.c.Applikation

3. Liraglutid

   • humanes GLP1-Peptid mit geringfügigen Modifikationen

   • Aggregation zu Heptameren

   • verminderte Affinität zu abbauenden Enzymen

   • gesteigerte Bindung an Serumalbumin

   • s.c. Applikation

• (Thiazolidindione, Glitazone), Pioglitazon

• Stimulation y-Subtyps des PPAR (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor, intrazellulärer Rezeptor)

• PPARy induzieren zusammen mit Retinsäurerezeptor (RXR) durch Interaktion mit DNA die Bildung von Proteinen

• Wirkung:

  1. Transkription von GLUT4

  2. Differenzierung der Adipozyten

  3. Transkription Gene intrazelluläre Fettsäuresynthese und Fettsäuretransport

• oral verabreichte Glukose steigert Insulinsekretion stärker als die gleiche Glukosemenge i.v.

• Sekretion von GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide ) und GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)

• Glinide

• Insulinotrope orale Antidiabetika -> Freisetzung von Insulin↑

• Bindung an einen ATP-sensitiven Kaliumkanal (Untereinheit einen Sulfonylharnstoffrezeptor 1 (SUR1))

• schließen von K+ATP-Kanäle

• Depolarisation der Plasmamembran

• Öffnung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle

• Insulinsekretion

• Hypoglykämie

  • Zittern und „Weiche Knie“

  • schneller Puls und Herzrasen

  • kalte Schweißausbrüche

  • blasse Gesichtsfarbe

  • Heißhunger

  • innere Unruhe, Nervosität

• Allergische Reaktionen

• Gewichtszunahme

• Acarbose und Miglitol

• Hemmung der enzymatischen Spaltung von Oligo- und Disacchariden durch Glucosidase -> Verlangsamung der Kohlenhydratresorption

• Kompetitive Hemmung des endogenen Enzyms

• NW: Diarröh und Flatulenz

• Schnell vs. lang wirksame Insuline

• Individuelle Therapie, angepasst an Nahrungsaufnahme

• Normalinsulin/Altinsulin (=kurzwirksames Insulin)

  • Humanes Insulin, ohne Veränderungen

• Insulin-Analoga, gentechnologisch verändert -> rasch wirksam

  • Insulin lispro

  • Insulin aspart

  • Insulin glulisin

  • Bildung von Hexameren ↓

  • Resorptionsgeschwindigkeit erhöht

  • Spritz-Ess-Abstand entfällt

• Agonismus am GLP-1-Rezeptor der B-Zellen

  1. cAMP-Konzentration ↑

  2. Aktivierung PKA und EPAC2- vermittelten Signalwegs

  3. Ca2+-induzierte Exozytose von Insulin

• GLP-1 stimuliert Glukose-abhängig die Insulinfreisetzung