Altfragen

• Zeitliche Veränderung der Konzentration

• Aus sicht des Körpers (LADME System, Pharmakokinetische Kenngrößen/Modelle und

  Therapieplan)

• Die innere/treibende Kraft

• Aus Sicht des Pharmakons (“was macht Pharmakon mit dem Körper”)

• Molekulare Wirkmechanismen, Wirkprofil/-qualität und Dosis-Wirkungsbeziehungen

• Aus sicht des Genotyps (Einfluss von Genotyp aus Arzneimittel-Lebewesen Interaktion)

• SNPs, personalisierte Medizin und genetischer Polymorphismus

• personalisierte Medizin

• Pharmakon kann positive sowie auch negative Wirkungen aufweisen

• Arzneistoff hat nur die positiven Wirkungen und dient der gezielten Therapie

• Liberation -> Freisetzung (Pharm.Tech - Lösen & Freisetzen des Wirkstoffs)

• Adsorbtion

• Distribution

• Metabolism

• Excretion

Ziel:

Kenntnisse über pharmakokinetische Parameter, Berechnung von Sättigungsdosis und Erhaltungsdosis, Dosierungsempfehlungen

• Der Transfer eines Arzneistoffs vom Ort der Freisetzung aus dem Arzneimittel in die Blutbahn (für eine Systemische Wirkung)

• CAVE: keine Resorption bei iv, da direkt ins Blut verabreicht wird

• Zellmembranen -> amphiphile ( hydrophil & lipophil) Phospholipid-Doppelmembran mit eingebetteten Proteine

• Das hydrophobe innere (lipophil) der Doppelmembran ist eine schwer zu durchdringende Barriere

• Passive Prozesse (= immer entlang eines Konzentrationsgradienten - ohne ATP immer in Richtung des Konzentrationsgradienten)

  • Diffusion

  • Filtration

  • erleichterte Diffusion (ohne ATP immer in Richtung des Konzentrationsgradienten)

• Aktive Prozesse (unter ATP Verbrauch gegen den Konzentrationsgradienten)

  • Aktiver Transport,

  • Endo-/Phagozytose

  • Pinocytose

• Richtungseinteilung

  • Uniport

  • Symport

  • Antiport

• In vitro wird ein Verteilungskoeffizient bestimmt -> Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizient

• Oktanol (=lipophile Phase) und Wasser (=hydrophile Phase)

• VK >1 Arzneistoff ist besser in fettähnlichen LM löslich

• VK <1 Arzneistoff ist besser in Wasser löslich

Info:

Vk = Cl/Cw= 10/1=10 z.B

-> AS ist besser in fettähnlichen LM löslich

Cl = Konzentration WS in Oktanol

Cw = Konzentration WS in Wasser

• Große Bedeutung in allen Phasen des ADME- Systems! Vorallem aber in:

  • Resorption(=Bioverfügbarkeit) Lipinski`s Rule of 5 Log P* = -0,4 bis + 5,6 *P = Verteilungskoeffizent

  • Verteilung Anreicherung im Fettgewebe

  • Permeation der Blut-Hirn-Schranke

    • nicht alle Stoffe sind gleichermaßen permeabel für die BHS - lipophile Stoffe gelangen leichter und besser in ZNS und werden zusätzlich auch noch leichter ins Blut aufgenommen (resorbiert)

      Ausnahme = L-DOPA, dieses nutzt spezifische (aktive) Transporter

Lipinski’s Rule of 5 besagen, dass eine chemische Substanz eine gute orale Bioverfügbarkeit hat, wenn alle Regeln erfüllt sind

• nicht mehr als 5 Wasserstoffbrücken Donatoren (NH oder OH)

• nicht mehr als 10 Wasserstoffbrücken Akzeptoren (N oder O Atome)

• Molekulargewicht von weniger als 500g/mol

• Ein logP-Wert von <5

• rule of 5, weil alle Zahlenwerte gleich oder ein geradzahliges vielfaches

  von 5 sindàsinnlose Begründung hätt ma dacht es san 5 log P = -0,4 – max. 5,6

Es ist ein Maß dafür, wie gut und in welchem Ausmaß eine Substanz nach ihrer Verabreichung oder Aufnahme vom Körper aufgenommen wird

• Substanzmenge am Resorptionsort

  • Galenik

  • Dosis

  • Konzentration

• Physikochemische Substanzeigenschaften

  • Geringe Molekülgröße

  • mangelnde Polarität

  • gute Fettlöslichkeit

• Resorptionsort

  • Epithelzellen an der Resorptionsfläche

  • Resorptionsfläche

  • Kontaktzeit mit der R.Fläche

  • pH- Wert

  • Durchblutung am Resorptionsort

  ➔ Oft von individuellen Faktoren wie Konstitution, Alter, etc. bestimmt!

• Nach oraler Applikation (o.s, p.o) – nicht invasiv, meist ausreichend hohe Konzentrationen im Blutplasma, hohe Compliance, häufigste und wichtigste Applikationsform

• Mund

  pH 5-7, nur sehr kurze Verweildauer (5-60s), sehr geringe Oberfläche (0,02m2 ) aber gut durchblutet

  -> geringe Bedeutung für die Resorption

• Magen

  Formulierung löst sich auf (Ausnahme: Magensaftresistent!) pH 1-3 -> Ionisation v. Arzneistoffen, ausreichend Zeit (0,5-4h) aber geringe Oberfläche (0,2m2) und schlecht durchblutet

  -> auch eher geringe Bedeutung für die Resorption

• Dünndarm

  Hauptresorptionsort! pH 6-7,5, lange Verweildauer (2-4h) große Kontaktfläche (100-200m2) und sehr gut durchblutet (= schneller Abtransport zur Aufrechterhaltung des Konzentrationsgradienten)

• Dickdarm

  pH 5,5-7, sehr lange Verweildauer (5-70h), gut durchblutet und geringe Fläche (0,5-1m2)

  -> besitzt eigentlich gute Eigenschaften für eine erfolgreiche Resorption, jedoch ist kaum Arzneistoff vorhanden (wurde bereits im Dünndarm resorbiert)

• Art der Formulierung (Kapsel, Tropfen, Saft, magensaftresistente Tablette, Matrixtablette,...)

• Physikochemische Eigenschaften des Arzneistoffs

• Funktionszustand des GIT

  • pH - Wert im Magen und Dünndarm

  • Resorption von säurestabilen Arzneistoffen mit pKa 2-6 im Magen

  • Achtung: Zerstörung von säurelabilen Arzneistoffen!! (Galenik ändern)

    Um das Problem mit den säurelabilen Arzneistoffen zu lösen kann einer andere Formulierung Abhilfe schaffenàmagensaftresistente Applikationsform

  • Zustand im GIT

    • Verzögerung der Motilität des Speisebreis durch Medikamente wie m- Rezeptor Antagonisten und Opioid-Agonisten sowie durch Nahrung

      • Dadurch kommt der Wirkstoff verzögert in den Resorptionsbereich und die Aufnahme findet verlangsamt statt

    • Bildung schwerlöslicher Chelate (bei gleichzeitiger Gabe von Milch – Ca2+) o

    • Verbesserung der Resorption sehr lipophiler Arzneistoffen

      • durch Aufnahme von fettreicher Nahrung

      • Griseofulvin kann bspw. dadurch besser aufgenommen werden (Mizellen-Bildung wird angeregt)

    
    

  
  

• Schleimhaut ist eine geschlossene lipophile Barriere (unverhorntes, mehrschichtiges Plattenepithel)

• Punktuelle Verbindungen (= leckes Epithel; durchlässig)

  -> geringere Oberfläche, oft nur lokale Wirkung!

Hängt von der gewünschten Wirkung ab!

• Lokale Wirkung -> As muss in die Haut eintreten (Behandlung von Sonnenbrand, Hautausschlägen, Wunden, trockene Haut, ...

• Systemische Wirkung -> sehr langsam weil langer Transportweg!

  Beispiel: Nikotin- oder Fentanylpflaster, ...

  -> Wirkstoff muss bis in die tiefen Schichten der Subkutis eindringen für Resorption

• Lokale Durchblutung

  • Muskulatur und Peritoneum -> gut Durchblutet -> schnelle Resorption (Notfallmaßnahme!)

  • Unterhautgewebe -> schlecht Durchblutet -> langsame Resorption

• Löslichkeit des Arzneistoffs

• Eigenschaften des AS

  • Lipohil -> rasch

  • Klein & hydrophil -> rasch

• Verzögerung der Resorption

  Zugabe von Adrenalin verzögert den Abtransport aufgrund lokaler vasokonstriktionàes kommt dann nur zu lokalen Wirkung

• schwer lösliche Arzneiformen à slow release Formen werden appliziert

• Keine Resorption erforderlich!

• Umgehung des GITs, keine Pfordader- bzw. Leberpassage nach Resorption!

Info:

• Intraarteriell:

  • Vorteil: wird gewählt, wenn man gezielt den Arzneistoff in einen bestimmten Gefäßabschnitt benötigtàbspw. Röntgenkontrastmittel & Zytostatika

  • Nachteil: kann zu Nekrosen (Zelltod) führen, weil der Arzneistoff in hohen endothelständigen Konzentrationen in Arteriolen angereicht wird (keine rasche Verteilung)

  • 
    

• Intravenös:

  • Vorteil: der Arzneistoff wird durch das zuströmende Blut schnell verdünnt

• Extrazellulärraum

  • Plasmaraum

  • Intertitialraum

  • Transzellularraum

• Intrazellularraum

• Gewebe

Abhängig von Arzneistoffen!

1.Verbleib hauptsächlich im vaskulären System

-> zB Plasmaexpander (AS mit hoher Plasmaproteinbindung)

2. Verteilung im Körperwasser

->hydrophile Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht

3. Anreicherung in spez. Geweben

-> zB Anreicherung im Fettgewebe von AS

4. Ungleichmäßige Verteilung im Körper

->Kombination von Verteilungstyp 1, 2 und 3 abhängig von Lipid/Wasser Verteilungskoeffizient & Fähigkeit Biomembranen zu durchdringen

• Physio-chemische Eigenschaften des AS

• Eigenschaften der begrenzten Membran (Blutkapillaren)

• Durchblutung/Durchfluss

• Ausmaß der Bindung am Plasmaproteine

• Ausmaß der Elimination des AS

der Aufbau der Kapillarwände bestimmt deren Durchlässigkeit und somit das Ausmaß des Stoffaustauschs zwischen Blut und Gewebe

1. Diskontinuierliche Kapillaren

   • Endothel und fehlende Basalmembran sind lückenhaft

   • Leber, Milz, rotes Knochenmark

   • Arzneistoffe können sie leicht verlassen

   
   

   2. Fenestrierte Kapillaren

   • Endothel besitzt durch eine Membran verschlossenen Öffnungen

   • Plexus choroideus, Mucosa des GIT Niere, endokrine Drüse

   • Arzneistoffe tun sich schwerer

   
   

   1. Kontinuierliche Kapillaren

   • Endothel und Basalmembran sind lückelos, Verschluss der Intrazellularräume durch tight-junctions

   • Herzmuskel, Skelettmuskel, glatter Muskel

   • Arzneistoff sehr schwer

   
   

   1. Kontinuierliche Kapillaren mit aufgelagerten Gliazellen

   • Gehirn & Rückenmark o durch Gliazellen einen weitere Barriere und der Arzneistoff tut sich sehr schwer diese zu Verlassen -> Blut-Hirn-Schranke

• Betrachtet man den Querschnitt des Blutgefäß fällt auf, dass alles sehr kompakt aufgebaut ist

•  Der AS im Blut kommt schlecht durch die dicht gepackten Endothelzellen (tight Junctions) durch, die Verbindungen zwischen einzelen Endothelzellen werden zusätzlich durch Occludin abgedichtet

• Versorgung mit Energie

• Aufrechterhaltung der Homöostase

  -> pH-Wert Schwankungen des Blutes und Schwankung der K-Konzentration (Aktionspotential!)

• Schutz vor Störungen des Informationsflusses durch im Blut zirkulierende Neurotransmitter

• Schutz vor Körperfremden Stoffen

  -> Xenobiotika, Pathogene, Antikörper (immonologische Barriere), ...

• Passive Diffusion Nur lipophile, niedermolekulare Stoffe und Gase

• Parazellulärer Transport Kleine Moleküle wie Harnstoff oder Glycin

• Transporter Protein (= Drehtürprinzip) Glucose (GLUT1-Transporter), Aminosäuren (SLC- Transporter) und Monocarbonsäuren (MCT-Transporter) - > enantioselektiver Transport möglich!

• Rezeptorvermittelte Transzytose oder Adsorptive Transzytose

  -> Unerwünschte Ausschleusing von Zytostatika

• Effluxpumpe

  -> Transferrin oder LDL

L-DOPA überwindet die Blut-Hirn-Schranke (mittels spezifischem/aktivem Transporter), also kann Levodopa (Prodrug!) ins Gehrin gelangen und durch DOPA-Decarboxylase (DDC) zu Dopamin verstoffwechselt werden

-> Therapie von M. Parkinson!

• Die rasche Umverteilung von gut Durchbluteten in weniger durchbluteten Organe!

genaue Info:

Thiopental ist ein Barbiturat welches als zentral wirksamer GABA-A Rezeptor Agonist eingesetzt wird, um die Aktivität am ionotropen GABA-A Rezeptor zu erhöhen. Thiopental wird verabreicht und es kommt zuerst zur Verteilung in de gut durchblutenden Organen welche gefäßreiche Gewebe besitzenàGehirn, Leber, Niere, Herz und Lunge. Nach 3-4s kommt es zum Bewusstseinsverlust und nach 1min ist die maximale Konzentration im Gehirn erreichtàwird zur Narkose Einleitung verwendet. Wenn aber keine weitere Narkotisierung durchgeführt wird erwacht de Patient nach 8 min wieder. Grund dafür ist die Umverteilung in Muskulatur und Fettgeweben.

Die rasche Umverteilung ist der Grund für die kurze Wirkung von Thiopental und deshalb auch nur für die „Einleitung“ der Narkose anwendbar.

Findet man in folgenden Bereichen:

Bereiche des Gehirns ohne Blut-Hirn-Schranke

• haben fenestrierte Kapillaren und findet man in Hirnarealen, die

• Hormone an das Blut abgeben (Stresshormone)

• eine sensorische Funktion für Toxine, bestimmte Peptidhormone haben Area postrema (Detektion toxischer Substanzen und Stimulation des Brechreizes) und Plexus choroideus (Region im Gehirn ohne BHS)

Bereiche die durch Entzündungsvorgänge geschädigt sind

• Meningitis à Arzneistoffkonzentration höher im ZNS

Bei extremen Stress wird die BHS durchlässiger

Bei Neugeborenen ist sie noch nicht so dicht ausgebildet

Durch Applikation von Peptiden wie Bradykinin und Enkephalin

• interessant für Chemotherapie von Gehirntumoren für die bewusste Veränderung der Durchlässigkeit

• Blut-Hirn-Schranke

  lipophilere Stoffe sind permeable (Ausnahmen möglich L-DOPA)

• Leber

  • Enterohepatischer Kreislauf

  • später im Bereich Biotransformation noch genauer

• Blut-Hoden-Schranke

  • ähnliche Eigenschaften wie BHS

  • lipophile Substanzen sind permeabel

• Übergang in die Muttermilch

  • lipophile und basische Substanzen wie

    • Alkohol

    • Nikotin

    • viele Pharmaka gelangen somit auch zum Kind

  • pH-Wert Muttermilch = 6,5

  • Fettgehalt Muttermilch 4%

• Plazenta-Schranke

  • lipophile und porengängige Substanzen sind permeabel

• Eigenschaften

  • Passive Filtermembran, austausch zwischen mütterlichem und kindlichen Blut

  • Relativ porös! (nicht durchlässig für große, hydrophile Moleküle und durchlässig für lipophile und porengängige hydrophile Moleküle)

• Therapeutische Relevanz am beispiel Thromboseprophylaxe

  • Phenprocumon p.o (Mr= 280; lipidlöslich, plazentagängig)

    -> mitbehandlung Fötus!

  • Heparin i.v oder s.c (Mr= 6.000 – 20.000)

    -> nicht plazentagängig

• AS-Protein-Komplex kann nicht durch die Kapillarwände diffundieren (Elimination wird rausgezögert, da ja AS nicht durch die Kapillarwände durchdiffundieren kann)

• Carrier-vermittelte Transporte können unterbunden werden (weil zu groß!)

• AS konz im Plasma CP (Konzentration AS im Plasma) = prot. Gebundener + freier Anteil

• pH-Wert

• Lebensalter (bei Neugeborenen Anzahl verringert -> freie Arzneistoffspiegel höher -> stärkere Wirkung bei Kindern -> daher mit Feingefühl)

• Temperatur

• Konkurrenz mit körpereigenen Stoffen

• Konzentration der bindenden Proteine

• Konzentration des Pharmacons im Plasma/Gewebe

• Affinität zu den Proteinbindungsstellen (abhängig vom Grad der Hydrophilie!)

• Serum-Albumin

  • Gut wasserlösliches Protein, Mr= 66.000, Konzentration im Plasma 0.6mmol/L, wichtig für die Konstanthaltung des Blutvolumens

  • Saure AS wie Penicillin, Phenprocoumon, Salicylsäure binden sehr gut Lipophile Substanzen wie Digitoxin binden sehr gut

• Saures α1-Glycoprotein

  • Hoher Polysaccharidanteil, Mr= 41.000

  • Basische Arzneistoffe wie Propanolol, Imipram binden sehr gut

• Lipoproteine (VLDL, LDL, HDL)

  • Propranolol, Chinidin, Chlorpromatzin binden sehr gut

Arzneimittel können auch an mehrere verschieden Plasmaproteine binden wie im Beispiel bei Propranolol

• Verzögerung des Verteilungsvorgangs, des Wirkungseintritts, der Biotransformation und der Exkretion

• Verringerung der Wirkungsintensität

• Verlängerung der Wirkungsdauer

• Konkurrenz um Plasmaproteinbindungsstellen mit anderen Pharmaka (= Interaktionen!)

MERKE:

Extrazellulärraum = Raum zwischen den Zellmembranen

Intrazellulärraum = Raum innerhalb der Zellen

Interstetium = Raum zwischen Organen

• Intravasal (nur in den Blutgefäßen) A

• Intravasal + interstitiell B

• Extra- und intrazellular C

• Zelluläre Anreicherung D

•  Muskulatur

  • 40% des Körpergewichts

• Fettgewebe

  • Vorallem Lipophile Stoffe (Insektizide, ...) können hohe Konzentrationen erreichen

• Gewebeproteine

  • kontraktile Proteine der Muskulatur

  • Glutathion-S-transferase der Leber

  • Membranphospholipide

• Schwer abschätzbar!

• Positiv

  Aufnahme von Iodid in Schilddrüse (T3 & T4 Synthese)

• Negativ

  Akkumulation im Fett- oder Knochengewebe (Intoxine, Blei)

  • evtl. Vergiftungserscheinungen

Definition Verteilungsvolumen:

bezieht sich auf das scheinbare Volumen, das erforderlich wäre, um die im Körper vorhandene Menge an Arzneimittel in der gleichen Konzentration wie im Blutplasma zu erreichen.

= pharmakokinetischer Parameter, der die Verteilung eines Arzneimittels im Körper beschreibt.

(rein virtuelle Volumen)

Cp(0) = D/Vd -> Vd = D/Cp(0)

D = Dosis

Cp(0) = Konzentration AS nach der Applikation i.v.

Vd = Verteilungsvolumen

• Physiko-chemischen Eigenschaften des AS

• Großes Verteilungsvolumen

  • Hohe Lipophilie und ausgeprägte Gewebsbindung

• Kleines Verteilungsvolumen

  • geringe Lipophilie, hohe Plasmaproteinbindung & großes Molekulargewicht

• Zur Berechnung der Loading Dose (= Sättigungsdosis)

• Zur Berechnung der im Körper vorhandenen AS-Menge

• Abschätzung des Nutzens extrakorporaler Elimination

  Hämodialyse oder -perfusion)

• Abschätzung der Eliminationshalbwertszeit bei bekannter Clearance

= Alle Prozesse, die zu einer Konzentrationsabnahme des primär applizierten Arzneistoffs im Organismus führen.

• Harnproduktion

• Metabolismus (Leber)

• Faeces (Verdauung)

Man unterscheidet:

1. Biotransformation (= Metabolismus):

   • Leber, Dünndarmwand, Haut, Niere, Lunge

     -> In diesen Organen folgende Einheiten:

     • Glattes endoplasmatishes Retikulum

     • Zytosol

     • Mitochondrien

   • scheiden die Stoffe primär nicht aus, sondern bauen sie um, um sie ausscheiden zu können

2. Exkretion:

   • Niere, Leber, Darm, Lunge ( Inhalationsnarkotika reine Diffusion), Haut, Schweiß, Speichel, Muttermilch

• Inaktivierung von Arzneistoffen oder Toxinen

• Verbesserung der Ausscheidungsfähigkeit ( Konversion von Hydrophoben zu hydrophilen Metaboliten)

Für die schnelle Elimination von lipophilen Arzneistoffen

Info:

• Konversion von lipophilen zu hydrophilen Metaboliten welche anschließend über den Urin entsorgt werden können

  -> renale Elimination

• oder auch durch den enterohepatischen Kreislauf wieder in den Darm gelangen und dort ausgeschieden werden

  -> biliäre Elimination

1. Aufnahme in die Leber: Nach der oralen Aufnahme eines Arzneimittels wird es durch den Verdauungstrakt absorbiert und gelangt über die Pfortader direkt zur Leber. In der Leber erfolgt eine Phase-I- und Phase-II-Metabolisierung, bei der das Arzneimittel in verschiedene Metaboliten umgewandelt wird.

2. Ausscheidung in die Galle: Einige der Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und gelangen von dort in den Darm.

3. Rückresorption im Darm: Im Darm können bestimmte Substanzen aus der Galle wieder resorbiert werden. Dieser Schritt ist entscheidend für den enterohepatischen Kreislauf.

4. Erneute Aufnahme durch die Leber: Die im Darm resorbierten Substanzen gelangen erneut zur Leber, wo sie erneut metabolisiert werden können.

Der enterohepatische Kreislauf kann dazu führen, dass Substanzen für einen längeren Zeitraum im Körper zirkulieren, da sie wiederholt zwischen Leber und Darm zirkulieren. Dies kann die Halbwertszeit von bestimmten Arzneimitteln verlängern und ihre Ausscheidung verzögern.

Die biliäre Elimination bezieht sich auf den Prozess, bei dem Substanzen über die Galle aus dem Körper ausgeschieden werden.

Für Arzneimittel kann die biliäre Elimination bedeuten, dass sie mit der Galle in den Darm ausgeschieden werden. Im Darm können sie dann auf unterschiedliche Weise weiter verarbeitet werden. Ein Teil kann über den Stuhl ausgeschieden werden, während ein anderer Teil über den enterohepatischen Kreislauf wieder zur Leber zurückgelangt.

-

• Funktionalisierungsphase:

  • funktionelle Gruppen werden eingeführt oder freigelegt ( Hydroxylierung, hydrolytische Spaltung, Reduktion, Desaminierung, etc.)

  • Metabolit kann inaktiv oder aktiv sein oder ein wirksames Prinzip darstellen ( Muttersubstanz = Prodrug)

• Beteiligte Enzyme:

  • Oxidation/Reduktion: Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen (CYP- Enzyme)

  • Monoamino- und Diaminooxidasen

  • Flavin-abhängige Monooxygenasen (FMO- Enzyme)

• Hydrolyse:

  • Esterasen

  • Amidhydrolasen

  • Epoxid-Hydratasen

1. CYP2D6

   • CYP -> kennzeichnet die CYP P450 Reihe

   • 2 -> die Genfamilie

   • D -> Subfamilie

   • Letzte Zahl 6 -> Isoenzym

     
     

     Wichtig für den Arzneistoffmetabolismus sind die CYP1-3 Enzyme

• führen Sauerstoffatome in das Substrat ein

  Arzneistoff (A) + O2 + NADPH + H+ -> A-OH + NADPH+ + H2O

• Mischfunktionelle Oxidase: katalysiert Ox und Red.

• CYP1-3 wichtig für Arzneistoffmetabolismus

genauer Ablauf:

1. Cytochrom P450 im oxidierten Zustand bindet an das lipophile Substrat

2. Das Flavoportein NADPH-Cytochrom P450 Oxireduktase (POR) überträgt ein einzelnes Elektron auf das Häm-Fe3+, dass in Fe2+ übergeht. Dieser Häm-Eisen-Komplex bindet molekularen Sauerstoff als 6. Liganden

3. Nach Übertragung eines 2ten Elektrons durch die NADPH-POR oder auch Cytochrom

   b5 entstehen aktivierter Sauerstoff und H2O. Der aktivierte Sauerstoff wird auf das

   Substrat übertragen

4. Als Reaktionsprodukte entstehen ein Molekül Wasser und das oxidierte

   Substratmolekül a. Fe2+ geht wieder in Fe3+ über b. Zyklus kann wieder neu beginnen

NADPH-POR = Mischfunktionelle Oxidase

-> katalysiert Oxidation und Reduktion

• Aliphatische Hydroxylierung

• Epoxidierung

• Aromatische Hydroxylierung

• N-Oxidation

• S-Oxidation

• N-Desalkylierung

• O-Desalkylierung

• Desaminierung

• Entschwefelung

• Oxidative Dehalogenierung

NEIN!!

Entweder 1 Subtstrat auf mehrere CYP oder ein CYP auf mehrere Substrate

Durch Pharmaka, die sich mit hoher Affinität an CYP binden und selbst langsam metabolisiert werden

= Substanzen, die die Expression durch Transkription von CYP steigern und dadurch den Arzneistoffmetabolismus beschleunigen

• Pharmakon A wird von einem CYP-Enzym katalysiert

• liegt jedoch eine weiteres Pharmakon (B) vor welches dasselbe CYP Enzym einschränkt und die Aktivität reduziert so führt dies zu einer verminderten Metabolisierung von Pharmakon A

  • daraus resultiert, dass die Plasmakonzentration stark ansteigt und dies wiederum schwerwiegende Nebenwirkungen hervorruft

• CYP3A4 (30% des CYP- Gehalts)

• 60% aller Arzneistoffe sin CYPA4 Substrate

• Johanniskraut

• Tabakrauch

• Grillfleisch

• Antiepileptika (Carbamazepin, Phenobarbital)

• Antibiotika (Rifampicin)

• Glucocorticoide

• Antidiabetika (PPioglitazon)

• reverse Transkriptase-Inhibitoren (Nevirapin, Efavirenz)

• Grapefruitsaft

• HIV-Proteasehemmer (Indinavir, Ritonavir)

• Antibiotika: z.B. Erythromycin

• Immunsuppressiva: Ciclosporin

• Antimyotika (Itraconazol)

• Antidepressiva (Nefazodon)

• Ca2+ Kanalblocker (Verapamil, Diltiazem)

• Antiemetikum (Aprepitant)

= Konjungationsphase

• Synthetische Reaktionen

• Kopplung von funktionellen Gruppen an polaren Gruppen des Arzneitoffes

Senkt den Plasmaspiegel von:

• Proteasehemmer: VermehrungvonHIV-Viren(Indinavir)

• Orale Kontrazeptiva: ungewollte Schwangerschaften (Ethinylestradiol)

• Cumarin-Antikoagulantien: Thrombose(Wafarin)

• Cyclosporin: Abstoßung von Transplantaten

Info:

Johanniskraut kann man rezeptfrei in der Apotheke erhalten, d.h. wenn Pat eines der oben genannten AS einnimmt (Wafarin, etc.) und dann Johanniskraut-Präparate zu sich nimmt, könnte das eben schlimme Auswirkungen haben!

schwerwiegende Auswirkungen obwohl es rezeptfrei erhältlich ist -> Aufgabe Apothekers!

Der First Pass Effekt beschreibt die Umwandlung eines Arzneistoffs während der ersten Passage durch die Leber. Durch die dabei stattfindende Metabolisierung kann ein wirksamer oder unwirksamer Metabolit entstehen, welche dann im Körper durch den Blutkreislauf verteilt werden.

Ein Prodrug ist ein inaktiver oder wenig aktiver Arzneistoff welcher erst durch Metabolisierung im Organismus in einen aktiv(eren) Metaboliten überführt wird.

Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften

• Resorption

• Verringerung des First-Pass-Effekts

• Bioverfügbarkeit

• Passage der Blut-Hirn-Schranke

  
  

• Codein -> wird zu Morphin und Codein-6-Glucuronid

• Heroin -> wird zu 6-MAM (6-Monoacetylmorphin) und Morphin

• Metamizol -> wird zu 4-N-Methylaminoantipyrin

• Imipramin -> wird zu Desmethylimipramin

• L-DOPA / Levodopa -> wird zu Dopamin

• Alter

• Geschlecht

• Erkrankungen

• Nahrung

• andere Pharmaka

• Genetische Einflüsse - Pharmakogenetik

1. Codein weist eine analgetische und antitussive (hustenstillende) Wirkung durch Stimulierung von zentralen μ-Opioidrezeptoren.

   Codein selber hat eine geringe Affinität zu den μ-Opioidrezeptoren und wird in der Leber zu aktiveren Stufen metabolisiert:

   • zu 10% in den Hauptmetabolit Morphin über das CYP2D6- Enzym

   • und zu Codein-6-glucuronid über das CYP3A4-Enzym

     
     

     Morphin und Codein-6-Glucoronidsind stärker analgetisch wirksam als Codein

• Nach p.o Applikation Resorption

• Ausscheidung in die Galle, wenn Ausreichend Polarität in der Leber und die Molekülgröße

  zwischen 500-1500 Da liegt

• Beteiligung aktiver Transportmechanismen:

  • Anionen(Glucuronide)

  • Kationen(Tubucarin)

  • Ungeladen(Digitoxin)

• Enterohepatischer Kreislauf bei ausreichende lipohilen AS durch Rückresorption aus dem Darm über die Pfortader in die Leber

• täglich werden 500-1000ml Galle produziert

• die Aufnahme von Substanzen erfolgt in den

  Hepatozyten

• die Exkretion über die Gallengänge

• der Transport findet von den Hepatozyten in Richtung Gallengang statt

• dafür sind aktive Transportprozesse via Carrier

  in der kaikulären Hepatozytenmembran notwendig, dazu gehören:

  • MDR1

  • MDR2

  • BSEP (bile salt export pump)

  • BCRP (breast cancer resistance protein)

    
    

• Verzögerung der Arzneistoffkonzentration im übrigen Kreislauf

• Verzögerung der Wirkung

• Verlängerung der Wikrungsdauer

• Verlängerung der Verweildauer im Körper

Definition enterohepatischer Kreislauf:

Die hydrophilen Kopplungsprodukte können das Darmepithel nicht überwinden aber die in Leber, zur Erhöhung der Hydrophilie gebildeten Konjugate können durch Darmbakterien wieder gespalten werden, wodurch ihre Fettlöslichkeit und die Resorbierbarkeit wieder ansteigt.

Dünndarm -> Resorption -> Pfortader -> Leber

-> Glucoronsäure -> Gallenkanälchen -> Galle -> Darm

-> dort wieder gespalten -> Lipophilie wird erhöht und sie können wieder resorbiert werden

Gefahr der Überdosierung und Überlastung der Entgiftungskapazität der Leber und Leberschäden bei wiederholter Gabe

• Polar

• wasserlöslich

• Mr < 400-500

• Metabolite werden schneller ausgeschieden als unveränderter Stoff

• Sehr ineffizient bei lipophilen Arzneistoffen ( wegen tubulärer Resorption)

• Orgamismus

  • Herztätigkeit (Blutdruck & Schlagvolumen)

  • renale Blutfluss

  • funktionelle Integrität der Glomeruli

  • Arzneistoff

  • Molekülgröße

  • Bindung an Plamsaproteine wie Alnumin & alpha-Glykoprotein

    • nur freier AS wird filtriert

• GFR = 120-130ml / min

• Blutstrom = 700-800ml / min

Die Glomeruläre Filtrationsrate ist, dass an allen Glomeruli pro Zeit filtrierte Volumen! Der Hohe Druck in den Kapillaren treibt die Ultrafiltration an (Flüssigkeit wird nach außen in die Kapsel gedrückt)!

• Organische Anionen

• Kationen

• lipophile Substanzen

  • Sehr effektiv, selbst bei hoher Plasmaproteinbindung! Durch Transporter (breite Substratspezifität)

  • Plasmakonzentration nahezu 0

  • Selbst bei hoher Plasmaproteinbindung erfolgt Sekretion

Unterschied Influx - und Efflux - Transporter:

Influx:

• Diese Transporter ermöglichen den Eintritt von Substanzen in die Nierenkanälchen (Tubuli) aus dem Blutkreislauf.

• Sie spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufnahme von bestimmten Substanzen aus dem Blut in die Nierenkanälchen, um sie letztendlich aus dem Körper zu entfernen.

Efflux:

• Im Gegensatz dazu ermöglichen Efflux-Transporter den Austritt von Substanzen aus den Nierenkanälchen zurück in den Blutkreislauf.

• Diese Transporter können eine wichtige Rolle bei der Rückresorption von bestimmten Substanzen spielen, die nicht ausgeschieden werden sollen, sondern wieder in den Blutkreislauf aufgenommen werden sollen.

• In Geweben mit Ausscheidungs- und Barrierefunktion

• Sind verantwortlich für:

  • präsystemische Elimination

  • biliäre Exkretion

  • enterohepatischer

  • Kreislauf und die Blut-Hirn-Schranke

pH-Wert des Harns:

• Säuren:

  • pH sinkt -> Rückresorption steigt -> Ausscheidungsrate sinkt

  • pH steigt -> Rückresorption steigt -> Ausscheidungsrate sinkt

  
  

• Mechanismus = Passiver Transport

• Arzneistoffe:

  • Lipophile Arzneistoffe

  • schwach saure oder schwach basische AS (ist aber dann pH-abhängig)

• respiratorische Alkalose = ein Zustand, bei dem der pH-Wert des Blutes aufgrund einer erhöhten Atmung über das normale Maß hinaus steigt -> Blut zu basisch

= einfachstes Modell – nach einmaliger intravenöser Applikation

Man geht davon aus, dass sich der Arzneistoff in Körperflüssigkeiten und in gut durchblutenden Geweben homogen verteilt, oder die Verteilung und Umverteilungsprozesse im Vergleich zur Elimination so schnell erfolgen, dass sie mathematisch vernachlässigbar werden.

Dieses Modell tritt ein, wenn folgenden Vorrausetzungen gegeben sind:

• eine rasche Aufsättigung mit dem Arzneistoff z.B durch intravenöse Bolusgabe

• eine rasche Verteilung des Arzneistoffs zwischen Plasma, Körperflüssigkeiten und

  Geweben im Vergleich zu den Eliminationsvorgängen

• Die Elimination aus dem Kompartiment erfolgt einer Kinetik 1. Ordnung

  o Niere, Leber & Elimination aus Schweißdrüsen usw.

D = Dosis

Vd = Verteilungsvolumen

Die Clearance gibt ein gereinigtes Volumen und nicht die entfernte Menge an = jenes Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vollständig vom Pharmakon eliminiert wird

• Extraktionsrate oder Ektraktionskoeffizient

  ER = [C(einstrom) - C(ausstrom)]/ C(einstrom)

• Blutfluss: Arzneistofftransport zum Organ

• CLEARANCE KANN NICHT GRÖSSER WIE DIE DRUCHFLUSSRATE SEIN

= eng verknüpft mit dem Blutfluss durch das jeweilige Ausscheidungsorgan

• Eng verknüpft mit dem Blutfluss durch das jeweilige Ausscheidungsorgan

• Renale Filtration 125 ml/min

• Renale aktive tubuläre Sekretion bis 800 ml/min

• Hepatische Elimination bis 1800 ml/min

• Intestinal, metabolisch, pulmonal Clges = Clrenal + Clhepatisch + Clsonstige = Clrenal + Clnon-renal

Cl(ges) = (F*D) / AUC

F = Bioverfügbarkeit

D = Dosis

• Die Fläche unter der Kurve ist ein Maß für die Arzneistoffexposition (Exposition = man ist etwas ausgesetzt) des Körpers nach i.v Verabreichung

• Sie ist abhängig von der Eliminationsrate und der verabreichten Dosis des Arzneistoffs

• Formel: AUC = D / Cl(ges)

Überlegung:

Wird die Dosis erhöht, sno ist auch die AUC größer Wird die Clearance erhöht, so wird die AUC kleiner

• Bestimmung der Konzentration des Arzneistoffs im Plasma und Harn und Volumen des Harns

• Der Maximalwert der Clearance variiert -> renale Plasmafluss von ca. 600-800ml/min

  • Arzneistoff wird ausschließlich glomerulär filtriert

    -> Clearance = GFR

  • Arzneistoff wird glomerulär filtriert und anschließend im Tubulussystem resorbiert

    -> Clearance < GFR

  • Arzneistoff wird glomerulär filtriert und tubulär

    sezerniert

    -> Clearance > GFR

• Integral ( Software)

• Historisch: Trapezmethode durch Approximation des Integralwertes

  -> Vorgehensweise:

  1. Zerlegung der Kurve in einzelne Trapeze

  2. Berechnung der Fläche der einzelnen Trapeze

  3. Bildung der Summe aller Teilflächen

     -> Fläche des Trapez

     

Die maximale hepatische Clearance entspricht den Leberblutfluss!!

• Maß für die Nierenfunktion (Stoffwechselprodukt, das glomerulär filtriert wird)

• Berechnung:

  

Info:

Zur Beurteilung der Nierenfunktion wird oft nur die einfache Bestimmung von Kratinin im Plasma durchgeführt. Werte bis zu 1,2mg/dl gelten als normal. Wegen des hyperbolischen Zusammenhangs zwischen Plasma-Kreatinin und Clearance ergibt sich ein Kreatinblinder Bereich, in dem das Plasma- Kreatinin noch wenig erhöht, aber ist die Nierenfunktion schon erheblich eingeschränkt sein kann.

Klinische Relevanz

wenn aus pathologischen Gründen eine erniedrigte Kreatinin-Clearance vorliegt kann man von einer verringerten Nierenfunktion ausgehen und dies ist klinisch relevant, weil dadurch auch Arzneistoffe schlechter ausgeschieden werden und die Dosis angepasst werden muss, um nicht in den toxischen Bereich zu gelangenà Nebenwirkungen

Erniedrigte Kreatinin-Clearance bei

• Neugeborene

• Alten Leuten

• Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Normalwerte

• Mann -> 78-142ml/min

• Frau -> 75-127ml/min

  
  

Wenn der Patient eine verminderte Nierenfunktion aufweist muss genau darauf geachtet werden, auf welche Weise der verabreichte Arzneistoff eliminiert wird -> aus der Fachinformation zu entnehmen.

Wenn der Arzneistoff ausschließlich über die Niere eliminiert wird gibt es 3 Möglichkeiten:

1. Dosisreduktion bei gleichbleibenden Dosierungsintervall

   • dadurch, dass der Arzneistoff langsamer eliminiert wird, reicht eine geringer Dosis und ist auch notwendig um die Plasmakonzentration im therapeutischen Bereich zu halten

2. Das Dosierungsintervall verlängern

   • vorausgesetzt man bleibt im therapeutischen Bereich

3. Umstieg auf einen anderen Arzneistoff

   • welcher rein hepatisch eliminiert wird -> auch bei kompletten Nierenausfall möglich

   • oder renal und biliär, um die Niere zu entlasten

   • wenn man nicht auf einen Arzneistoff der gleichen Wirkklasse umsteigen kann, dann muss man die Klasse wechseln:

     • statt renal eliminierendes Atenolol = Beta-Blocker

     • kann ein hepatisch eliminierender ABC-Hemmer eingesetzt werden

• Die Zeitspanne, innerhalb der die Plasmakonzentration um die Hälfte sinkt

• Nach 4-5 Halbwertszeiten ist der größte Teil der applizierten Dosis eliminiert

  (95%)

  
  

  

• Pro Zeiteinheit wird der gleiche Anteil der im Plasma enthaltenen AS menge ausgeschieden (NICHT die gleiche Menge -> immer minus 50% z.B)

• Linearer Zusammenhang zwischen AS-konzentration und Reaktionsgeschw.

• Eliminationshalbwertszeit ist konstant

• je höher die Konzentration, desto schneller erfolgt die Elimination.

• Unabhängig von der Plasmakonzentration -> die Konz. fällt in jedem Zeitintervall um den gleichen Betrag

• Tritt auf bei Sättigung des Eliminationsprozesses:

  • Von metabolisierenden Enzymen

  • Von Carrier-vermittelten Transportmechanismen

  • Limitierung von Co-Faktoren,....

Auch wenn der dekadische Logaritgmus gegeben ist wird mit dem nat. Logarithmus gerechnet!

• Verminderte Eliminationsleistung -> Verminderte Clearance Zunahme Plasmaspiegel ->Verlängerte Plateaudauer

• Zunahme AUC

Sie ist ein hybrider pharmakokinetischer Parameter weil sie von Cl und Vd abhängt

• Anpassung der Sättigungs- und Erhaltungsdosis

Dosis, die nötig ist, um eine bestimmte therapeutische Konzentration zu erreichen (Bolusinjektion oder Kurzinfusion)

Graph weiterzeichnen bis zum Schnittpunkt mit der Y-Achse = Cp(0)

• Dosis, die nötig ist um eine bestimmte therapeutische Konz zu erhalten ( Dauerinfusion)

• Sog. STEADY STATE KONZENTRATION

• Wird durch die Clearance bestimmt und ist unabhängig vom Verteilungsvolumen

Zeitspanne zwischen zwei verabreichten Dosen bzw. Dauer der Infusion

• Zufuhr und Elimination des AS halten sich in Waage

• Pro Zeiteinheit zugefügte Menge (Infusionsrate) = eliminierte Menge pro Zeiteinheit

• Von der Eliminationshalbwertszeit und nicht von der Infusionsgeschwindigkeit!

• Nach 5 Halbtwertszeiten ist der Stady State annähernd erreicht

• Menge AS am Resorptionsort

• Menge AS im Blutplasma

• Menge eliminierter AS

• Zunahme der max. Plasmakonz.

• Früheres Erreichen der max. Plasmakonz.

• Kürzere Dauer des Plasmaspiegelniveaus

• Änderung der Kurven Form, aber AUC bleibt gleich

• Gesamtclearance unverändert

• Der Anteil einer extravasal verabreichten Dosis eines Pharmakons, der den systemischen Kreislauf erreicht und damit am Wirkort verfügbar ist

• i.v: die gesamte AS-Menge ist im systemischen Kreislauf

• extravasal: nicht sicher, welehce Menge systemisch verfügbar ist

•  MO Abbau im Darmlumen

• Metabolismus in der Darmmucosa wenig AS-abbauende Enzyme (1-2% CYP)

• Intestinale Sekretion

• First-Pass-Effekt in der Leber

• Intraindividueller Vergleich einer extravasalen Dosis zu einer i.v Dosis eines AS nach einmaliger Applikation

• Gesunde Probanden

• Wenn F < 1, dann...und/oder:

  • Unvollständigefreisetzung

  • UnvollständigeResorption

  • PräsystemischeElimination

• AUC ist proportional zur Dosis

• Die Zeit bis zm erreichen der maximalen Plasmakonz. Ändert sich durch Zu- oder Abnahme der Dosis bzw. Bioverfügbarkeit nicht

• Austauschbarkeit von wirkstoffgleichen AS

• Vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie

• Bioverfügbarkeiit ≤ 25% Unterschied

• Geschiwndigkeit ihrer Bioverfügbarkeit ( tmax und cmax ) ≤ 25% Unterschied

• Alpha Phase: schnell

  • V.a durch verteilung des Wirkstoffes vom zentralen ins periphere Kompartiment

  • Durch Elimination

    -> schnelles senken der Plasmakonzentration

    
    

• Beta-Phase: langsam

  • durch Elimination

    -> langsamere Abnahme der Plamsakonzentration

    -> dominierende Phase (trägt mehr zur AUC bei)

•  Verteilung ins periphere Kompartiment geht schnell

• Rückverteilung aus dem peripheren im vergleich zur Verteilung erfolgt langsam

• Rückverteilung ist signifikant langsamer als die Elimination

• Die Halbwertszeit in der initialen Phase hängt stark von der Nierenfunktion ab

• Die terminale Halbwertszeit ist kaum von der Nierenfunktion abhängig, geschwindigkeitsbestimmend ist die Rückerteilung aus dem Gewebe

• Aminoglykoside

  • Behandlung von schweren, systemischen Infektionen mit gram-negativen Bakterien

  • Nachteil: ototoxizität, Nephrotoxizität aufgrund erhöhter Talspiegel und langhaltender erhöhter cmax

  • Freigesetzte Menge aus dem Gewebe während der gamma-Phase sind gering, akkumulieren aber über die Zeit und sind an der Toxizität von Aminoglykosiden beteiligt

• Blei im Knochen: t1/2 > 15 Jahre

• Lipophile Umweltgifte: Dioxin in Fettgewebe t1/2 = 7-10 Jahre

• Anzahl der Kompartimente

•  Input- Kinetik

• Output-Kinetik

• Mathematische Beschreibung gesamter Konzentrations-Zeit-Verläufe im biologischen System

• Vorhersage gesamter Konzentrations-Zeit-Verläufe

• Unterstützung bei der Dosisanpassung

  • Berechnung des optimalen Dosierungsschemas für Pat.

  • Berücksichtigung von pathologischen Veränderungen in Pat.

Zugeführter Arzneistoff wird im Applikationsintervall nicht vollständig eliminiert

• Arzneistoff-Zufuhr und Elimination im Applikationsintervall gleich

• Cpss = mittlere Plasmakonzentration im Steady State

• Klinische Relevanz:

  • As mit geringer therapeutischer Breite

  • As mit großer Plasmaproteinbindung

• Bei einem kleineren Vd wird cmin gesenkt und cmax gehoben, cpss bleibt aber gleich

• C min sinkt stark ab, aber nach 5 Dosen is wieder ein steady state erreicht

• Die Dosis nicht verdoppeln weil man sonst im toxischen Bereich landet

•  Man befindet sich besser im Steady- State genau zwischen c max und c min

• Und bleibt immer im therapeutischen Bereich

Aus der Sicht des Pharmacons, also welche (molekularen) Wirkmechanismen, Wirkprofil (-> Effekte), Wirkqualität und natürlich Dosis-Wirkungsbeziehungen

Die Körper nicht wirken, wenn sie nicht gebunden sind = Arzneistoff-Rezeptor Interaktionen finden nur statt wenn AS und Rezeptor gebunden sind

Arzneistoff-Rezeptor Interaktionen

• Ligandenbindung

• Rezeptor-Effektor Funktion

• Makromoleküle an welche die körpereigenen und -fremde Stoffe (Toxine, AS) binden können und so eine zelluläre Wirkung vermitteln

• Sie sind also Reaktionspartner von Arzneistoffen

• Arzneimittelwirkungen beruhen auf den Gesetzen der Chemie und Physik