Pharmakologie 1

• Wirkung:

  • Stärke

  • Qualität

  • Dauer

• Was macht der Körper

• in welcher Zeit

• mit dem Pharmakon

  • Aufnahme

  • Verteilung

  • Elimination

    • Umbau (Biotransformation) und Ausscheidung (Exkretion)

Was macht das Pharmakon mit dem Körper

• Allgemein

  • Molekulare Angriffsstelle über die eine Wirkung vermittelt wird

• Rezeptoren i.e.S.:

  • Molekulare Angriffsstelle für körpereigene Signalmoleküle

• Ionotrophe Rezeptoren

• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

• Rezeptortyrosinkinasen

• intrazelluläre Rezeptoren

• RTK = Rezeptor-Tyrosinkinasen

• 7TM = 7 Transmembranhelix Rezeptor

• Rezeptor nicht besetzt

  • überwiegend inaktiv

  • kein Signal

• Rezeptoren mit Agonisten

  • überwiegend aktiv

  • Signal

• Rezeptoren mit Antagonisten besetzt

  • überwiegend inaktiv

  • kein Signal

• Rezeptoren mit partiellem Agonisten

  • teilweise aktiv

  • Signal abgeschwächt

Kompetitiver Antagonismus

• in Anwesenheit von Agonisten wirkt der partielle Agonist als Antagonist

• In Anwesenheit von Antagonisten wirkt der partielle Agonist als Agonist

• Antagonismus

  • kompetitiv

  • nichtkompetitiv

  • funktionell

  • pharmakokinetisch Resorption veringern (Aktivkohle)

    Inaktivierung ↑ (Enzyminduktion, Kreuztoleranz)

• Synergismus

  • additiv

  • überadditiv -> Kombinationswirkung übersteigt Summe der Einzelwirkungen

  • pharmakokinetisch Abbau- o. Exkretionshemmung, durch Verdrängung von Proteinen Aktivierung ↑ (Enzyminduktion, „Kreuzempfindlichkeit“)

• Potenz

  • Lage der Kurve relativ zur X-Achse

  • Maß für die Potenz pD_2-Wert

    -> Konzentration des Wirkstoffs am Rezeptor, der

    halbmaximale Wirkung erzeugt

    -> negativer dekadischer Logarithmus der molaren Wirkstoffkonzentration bei halbmaximaler Wirkung

  • je größer die Wirkung um so niedriger der pD_2-Wert der Substanz

• LD_50

  -> letale Dosis,d.h. Dosis, die 50% der behandelten Tiere zum Sterben bringt

• ED_50

  -> effektive Dosis, die bei der 50% der behandelten Individuen die erwünschte therapeutische Wirkung erzielt

• LD50/ED50

  ->therapeutische Breite

• LD5/ED95

  -> therapeutischer Index

• bestimmt durch mehrere Faktoren, hier ein paar der Wichtigsten:

  • genetische Ausstattung

  • Vorhandensein krankhafter Veränderungen

  • Tages-, Monats- und Jahreszeit

  • vorheriger Kontakt mit dem Wirkstoff oder anderen Wirkstoffen

  • psychische oder zentralnervöse Einflüsse

  • allergische Reaktionen

  • Geschlecht

  • Alter

  • Gewicht und Konstitution

• pharmakokinetische Toleranz

  -> z.B. Enzyminduktion (Kreuztoleranz)

• pharmakodynamische Toleranz

  -> Verringerung der Rezeptordichte

  -> Verringerung der Weiterleitung (Transduktoren, second Messenger, Enzyme)

  • nicht alle Wirkungen (Rezeptortypen) gleichermaßen betroffen

• Tachyphylaxie

  -> Toleranz innerhalb von Stunden/Minuten

• Säuglinge

  • Leber und Niere noch nicht voll funktionsfähig Blut-Hirn-Schranke noch nicht geschlossen

• Kinder

  • schnellere Ausscheidung > höhere Dosis

• alte Menschen

  • geringerer Wassergehalt der Gewebe (Verteilungsvolumina)

  • Ausscheidungskapazität Leber, Niere verringert z.T. paradoxe Reaktionen

• Embryo/Fetus

  • aufgrund schneller Entwicklung besonders gefährdet

• Diffusion durch Membranen nur für lipophile Moleküle möglich

• Bestimmung der Lipophilie: Verteilungskoeffizient

• Hydrophile Moleküle:

  • Diffusion durch Poren der Kanalproteine

    -> Porengröße ~ Harnstoff

  • Transportmoleküle (Carrier)

    -> Essentielle Nahrungsbestandteile und strukturverwandte Pharmaka (aktiv oder erleichterte Diffusion)

• Blut – Hirn – Schranke

  -> max. Harnstoffgröße

• Blut – Hoden – Schranke

• Placenta – Schranke

  > Mr 1000

• unter Umgehung des Darms (parenterale)

• Applikation der Dosis gesichert aber nicht reversibel

• Depotwirkung: subcutan, intramuskulär

• intravenös:

  -> keine Depotwirkung

  ->vollständige Applikation

• subcutan, intramuskulär:

  -> Depotwirkung

  -> vollständige Applikation

• rectal:

  -> Applikation wegen Defäkation unsicher

• inhalativ:

  -> Umgehung der Leber, Abhängigkeit von Partikelgröße

• Hauptresorption:Dünndarmepithel (Fläche!)

  • gute Durchblutung

  • intestinaler first-pass-Effekt

• Leber:

  • hepatischer first-pass Effekt

    -> präsystemische Elimination

• Magen:

  • Resorption von Säuren

  • Umgehung der Leber

• Mundschleimhaut und Rektum:

  • umgehen Leber

• Partikelgröße entscheidet: gasförmige, flüssige, feste Wirkstoffe

  • 100 μm: Rachenraum

  • 10 μm: Trachea, Bronchien

  • 1 μm: Bronchiolen, Alveolen

• kein first-pass-Effekt derLeber

• Elimination über die Lunge bei flüchtigen Substanzen

• Flimmerepithel transportiert Wirkstoff wieder hoch

  ->Verschlucken

  ->enterale Resorption möglich

• Inaktivierung des Wirkstoffs vor dem Erreichen des systemischen Blutkreislaufs z.B. in der Leber

• verfügbarer Anteil kleiner als applizierte Dosis

  • Wirkung

  • Elimination

• lipophile Substanz

• nur hydrophile Stoffe werden über die Niere ausgeschieden

• Phase I:

  • Funktionalisierungsreaktionen -> reaktionsfähige Gruppen „chemischer Haken“

• Phase II:

  • Konjugationen -> Verbindung mit hydrophilen Gruppen „hydrophile Lokomotive“

• Monooxygenasen

  • Cytochrom P-450 -> Enzymfamilie (CYP)

    • CYP2D6-Mutanten, CYP3A4

      -> schlechter Abbau einiger AM

      -> Hemmung durch Grapefruitsaft

      -> Induktion durch Johanniskraut

• Peroxidasen (Oxidation, Reduktion)

• Hydrolyse durch Esterasen, Amidasen u.a.

• Glucuronosyltransferasen (Glucuronsäure aus UDPGA)

  • Katze: keine Glucuronidierung von Fremdstoffen

• Sulfonyltransferasen (Schwefelsäure aus PAPS)

  • Schwein: schlechte Sulfatierung

• Acylierung -> Amide (aus AcylCoA)

  • Hunde: schlechte Acylierer

  • Menschen mit unterschiedlich schneller N-Acetyltransferase

• Methylierung (SAM) -> Niere Mercaptursäuren

  • Meerschweinchen: keine Mercaptursäuren

• Kopplung an Glutathion

• Primärharn: < M_r 15000

• aktive Sekretion (proximaler Tubulus)

  • Glucuronide

  • Sulfate

  • Sulfonamide

  • Penicilline

• pH-Unterschied: i.d.R.: pH Harn < pH Blut

  • NaHCO3 -> alkalisch

    -> Ionenfalle für: Barbiturate, Salicylsäure

  • NH4Cl -> sauer

    -> Ionenfalle für: Alkaloide, Amphetamine

• Rückresorption (Sammelrohr)

  • lipophile Substanzen auch nach Spaltung von säurelabilen (pH 4,5) Konjugaten

• Gallengängigkeit

  • Mindestgröße (Speziesspezifisch: 500-700) Polarität

• Cave

  • Anreicherung toxischer Metabolite

• Resorption bei Lipophilie

  z.T. durch Spaltung (Darmflora)

• Anteil des Wirkstoffes, der unverändert den Körperkreislauf erreicht

  -> nach intravenöser Applikation = 100 %

• absolute Bioverfügbarkeit:

  -> Vergleich mit i.v. ApplikationF

• relative Bioverfügbarkeit

  -> Vergleich verschiedener Präparate

• Kinetik 1. Ordnung

  • -dc/dt = k * c^1

  • Halbwertszeit: t_1/2 = ln2/k

    -> die Zeitspanne, in der die Konzentration des Wirkstoffes im Blutplasma um die Hälfte abgenommen hat

• Kinetik 0. Ordnung

  • Elimination im Sättigungsbereich

  • -dc/dt = k * c^0 = k

  • keine konstante Halbwertszeit

• Volumen V, in das sich die Menge M des Wirkstoffs unter der Annahme verteilt, dass seine Konzentration c überall gleich ist.

  -> Proportionalitätsfaktor zwischen Gesamtdosis M und Plasmakonzentration c

• V = M/c > M = V*c

• Gleichmäßige Verteilung ohne Bindung (Ethanol)

  -> Verteilungsvolumen = realer Verteilungsraum (Körperwasser)

• Gleichmäßige Bindung an Plasma- und Gewebestrukturen

  ->Verteilungsvolumen = realer Verteilungsraum

• Bindung an Gewebestrukturen

  (Chlorpromazin)

  -> Verteilungsvolumen > Verteilungsraum

• Bindung an Plasmastrukturen (Heparin)

  -> Verteilungsvolumen < möglicher Verteilungsraum

• Das Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von der Substanz befreit wird

  • Proportionalitätsfaktor zwischen Ausscheidungsgeschwindigkeit dM/dt und Plasmakonzentration c

  • dM/dt = CL * c

  • t_1/2 = ln2 * V/CL

• Dosisberechnung

  • Einmaldosis

    • Abhängigkeit vom Verteilungsvolumen: M = V*c

  • Erhaltungsdosis

    • Abhängigkeit von der Clearance D/t = c_ss * CL

• Wirkung eines Pharmakons:

  • Qualität -> Art der Wirkung

  • Stärke -> Ausmaß der Veränderung gegenüber dem unbeeinflussten Zustand

  • Dauer -> Zeit vom Eintritt bis zum Ende der Wirkung

• Pharmakologie untersucht :

  • wie aufgenommen?

  • wie verteilt?

  • welche Wirkung?

  • wie Abgebaut?

  • wie ausgeschieden?