Fragen 2

passives Zellmodell (single-compartment model)

• Die Nervenzelle als elektronisches Bauelement: Passive Eigenschaften der Lipidmembran – Batterie, Kapazität und Widerstand

aktives Zellmodell (single-compartment model)

• Aktive Eigenschaften im Zellmodell – Aktionspotentialgenerierung nach Hodgkin & Huxley

Die Lipidmembran trennt elektrische Ladungen und stellt einen Plattenkondensator dar.

Kapazität C (= Ladungsfassungsvermögen) der Membran

Neben der Kapazität bildet eine Membran auch einen elektrischen Widerstand

Neurit = Kabel

Der Aktionspotentialgenerierung liegt eine dynamische Veränderung der Membranleitfähigkeit für verschiedene Ionensorten zu Grunde.

Phänomenologisches Model der Generierung von Aktionspotentialen im Tintenfischaxon:

1. Die Leitfähigkeiten der Membran für Natrium und Kalium Ströme sind spannungsabhängig. Der Gesamtstrom ist die Summe dieser Einzelströme.

2. Die individuellen Ionenströme verhalten sich linear zu ihrem elektrochemischen Potential via dem Ohm’schen Gesetz.

3. Jede Ionenleitfähigkeiten wird ausgedrückt als maximale Leitfähigkeit G multipliziert mit einem Koeffizient, der den Anteil der maximalen Leifähigkeit repräsentiert, der zur Zeit vorhanden ist. Diese Koeffizienten sind Funktionen von einem oder mehreren fiktiven Kanaltoren, die die Dynamik der Leitfähigkeiten beschreiben.

Von der Dynamik von Kanaltoren für Kalium- und Natriumionen

Der Stromfluss folgt dem ersten Kirchhoffschen Gesetz (Knotenregel): Die Summe der zufließenden Ströme in einem elektrischen Knotenpunkt ist gleich der Summe der abfließenden Ströme.

Die Längskonstante beschreibt, wie weit sich Veränderungen des Membranpotenzials passiv entlang eines Axons oder eines Dendriten, ausbreiten können.

Mit zunehmendem Durchmesser eines Dendriten / Axons erhöht sich die Längskonstante und das Potential nimmt auf die Entfernung weniger ab.

Verbesserung der elektrotonischen Fortleitung durch:

• Verkleinerung vom axonalem Widerstand (Bei Vergrößerung des Axondurchmessers verringert sich der axonale Widerstand.)

• Vergrößerung vom passiven Membranwiderstand (Myelinisierung von Nervenfasern erhöht den spezifischen Membranwiderstand)

• Vernachlässigung der Morphologie (Dendriten & Axone) sowie deren Physiologie

• In der Zelle herrschen überall die gleichen Bedingungen (isopotential)

• Ersetzen der leitfähigkeitsbasierten Beschreibung der AP-Generierung durch ein passives Model mit Reizschwelle

• Die neuronale Information ist nur in der Spikerate und den Spikeintervallen codiert und nicht in der Höhe und Form des Aktionspotentials

Integrate-and-Fire Model:

• sehr einfaches, sehr effektives single-compartment model

• erste Vorschläge schon 1907 (Lapicque); 45 Jahre bevor H&H die Grundlagen der AP-Generierung beschrieben

• bestehend aus einer passiven, integrierenden Domäne und der Generierung von stereotypischen Impulsen, wenn ein Schwellenwert erreicht wird.

• Integrate-and-fire model: Vm > Vth → “Aktionspotential” → Vm = Vreset

• Ähnlich eines 1–Bit Analog/Digital-Konverters

Integrate-and-Fire Model:

• sehr einfaches, sehr effektives single-compartment model

• erste Vorschläge schon 1907 (Lapicque); 45 Jahre bevor H&H die Grundlagen der AP-Generierung beschrieben

• bestehend aus einer passiven, integrierenden Domäne und der Generierung von stereotypischen Impulsen, wenn ein Schwellenwert erreicht wird.

• Integrate-and-fire model: Vm > Vth → “Aktionspotential” → Vm = Vreset

• Ähnlich eines 1–Bit Analog/Digital-Konverters

Ionenströme an Nervenzellen teilen sich durch den gemeinsamen Extrazellulärraum auch anderen Zellen mit.

Synapsen treten nicht nur zwischen Axonen und Dendriten auf. Transmitter können auch an Strukturen ausgeschüttet werden, die bis auf die Vesikel keine axonalen Eigenschaften aufweisen.

• V-ATPasen (vakuoläre~) in der Vesikelmembran erzeugen einen Protonengradienten (2 Protonen nach innen für 1 ATP)

• der Protonengradient liefert Energie, um über einen Antiporter Transmitter im Vesikel ca. 100fach zu konzentrieren

• das Vesikellumen ist dann leicht sauer (ph 5,5)

1. AP kommt an Synapse an

2. Spannungsabhängige Ca2+ Kanäle öffnen sich und Ca2+ strömt in die Zelle

3. Vesikel wandern zur Membran und schütten Neurotransmitter aus

drei Pools:

• Readily releasable (RRP) sind an den aktiven Zonen angedockt und vorbereitet (primed) für die Freisetzung. Dieser Pool ist schnell erschöpft und führt zur ersten, sehr schnellen Reaktion.

• Der Recycling pool wird bei länger anhaltender, physiologischer Stimulation freigesetzt und permanent neu gefüllt.

• Der Reserve pool wird erst bei sehr starker (unphysiologischer?) Stimulation freigesetzt, wohl erst wenn der Recycling pool erschöpft ist.

Komplex 1

• v.a. strukturell wichtig und

• hält wahrsch. die aktive Zone ausgerichtet an der postsynaptic density (PSD) und

• konzentriert Calcium-Kanäle an die aktive Zone.

Komplex 2

• kontrolliert die Vesikel Andockung und Fusion

• Wichtig: Rab-Proteine: Ras-in-brain, ras = Familie von G-Proteinen, ca. 70 bei Menschen, beteiligt an Vesikelsortierung.

• Weiterhin beteiligt: SNARE complex, Rim, Rab3a, Munc, aber auch Calcium-Kanäle.

• Vor der Fusion müssen die Vesikel vorbereitet (primed) werden, dabei sind Rim und Munc 13/18 wichtig.

• Wichtigster Ca2+-Sensor ist das Synaptotagmin, das durch die Interaktion mit dem SNARE-Komplex die Vesikelfusion abhängig von Ca2+ kontrolliert.

• muss in Nervenzellen synthetisiert werden

• muss in der Präsynapse vorhanden sein und in genügend großen Mengen freigesetzt werden, um eine definierte Wirkung an der postsynaptischen Zelle oder dem Zielorgan zu haben.

• Wenn die Substanz künstlich (exogen) in einer “vernünftigen” Konzentration an die Zielstruktur gebracht wird, muss die Wirkung exakt vergleichbar mit der endogenen Freisetzung sein.

• Es muss ein spezifischer Mechanismus vorhanden sein, der die Substanz vom Wirkort (dem synaptischen Spalt) wieder entfernt.

• Wichtigster erregender Neurotransmitter im ZNS: Glutamat

• Wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS: Glycin und GABA (γ-Amino-butyrat)

• Weitere klassische Neurotransmitter im ZNS: Acetylcholin, Serotonin, Dopamin, Adrenalin

• Katecholamine sind Stoffe, die das Dopamin und seine Derivate umfasst.

• gemeinsamen Molekülbestandteil Brenzcatechin

• Aminosäure Tyrosin

• die Übertragung an einer Synapse erfolgt nicht immer in der gleichen Stärke erfolgt

• Die Modulation der Übertragung kann prä- oder postsynaptisch erfolgen

• z.B. durch Variation der Calcium-Konzentration in der Präsynapse oder komplex geregelten Veränderungen des Kanalbesatzes

• Oft sind aber neuroaktive Peptide beteiligt, also Peptide, die unter anderem eine Wirkung an Synapsen haben.

• Davon gibt es 7 Familien: Opioide, Neurohypophysen-Substanzen, Tachykinine, 18 Secretine, Insuline, Somatostatine und Gastrine

Aktivierung oder Hemmung

Bei Applikation von Glutamat leitet der Kanal beim Ruhepotenzial keine Ionen, da ein Mg2+-Ion in den Kanal gedrückt wird und diesen blockiert (Mitte). Ohne Mg (rechts) verhält sich der Kanal wie ein „normaler“ Kanal.

Er kann keine neuen Gedächtnisinhalte abspeichern. Die generelle intellektuelle Leistungsfähigkeit ist jedoch nicht beeinträchtigt.

Intaktes Kurzzeitgedächtnis, aber keine Möglichkeit zur Übertragung in Langzeit Gedächtnis (anterograde Amnesie)

• das sensorische G. ist Teil des Kurzzeitgedächtnisses

• Im Kurzzeitgedächtnis werden Informationen verarbeitet, die von den Sinnesorganen aufgenommen werden

• Ein Teil verblasst sofort z.B. die Wahrnehmung der Bewegung Ihres Bank Nachbarn in der Vorlesung

Inhalte des Langzeitgedächtnisses können durch Wiederabruf (memory reactivation) wieder labil werden. Wenn die Wiederabspeicherung (reconsolidation) unterbrochen wird, können damit auch alte Inhalte gelöscht oder verändert werden.

• Bildung und das Abrufen expliziter Gedächtnisinhalte führen zu lokaler Aktivierung des Neocortex

• Dennoch ist unklar, wie und wo Gedächtnis inhalte gespeichert sind. Extrempositionen:

1. lokale Zentren (Brodman-Areale?), dort Speicherung von spezifischer Information.

2. Speicherung wird verteilt über den gesamten Cortex.

Mögliche Lösung: Hierarchische Organisation, mit einem perzeptionellen Teil (=sensorisch) und einen exekutiven Teil (=motorisch)

• wiederholen führt zu Änderungen in der Zellstruktur

• wenn ein Axon oft genug an einer Signalweiterleitung beteiligt ist, dann werden beide Zellen verstärkt

• Habituierung führt zu verminderter Transmitterausschüttung an allen beteiligten Synapsen

• Sensitivierung bezeichnet die Zunahme der Stärke einer Reaktion bei wiederholter Darbietung desselben Reizes.

• Langanhaltende Sensitisierung erfolgt über Proteinbiosynthese und den Aufbau neuer Synapsen

• Die klassische Konditionierung ist ein gut etabliertes Lernparadigma

• einer natürlichen, meist angeborenen, sogenannten unbedingten Reaktion kann durch Lernen eine neue, bedingte Reaktion hinzugefügt werden

Definitionen:

• Unconditioned stimulus (US): Stimulus, der vor dem Experiment Verhalten (UR) auslöst

• Neutral stimulus: Stimulus ohne Bedeutung für das Versuchstier vor dem Experiment

• Conditioned stimulus: Stimulus, der erst nach dem Experiment Verhalten (CR) auslöst

Verstärkung der synaptischen Übertragung eines Neurons als Reaktion auf eine vermehrte Bildung von Aktionspotenzialen (neuronale Plastizität)

• Bei starker, längerer anhaltender Erregung werden Calciumkanäle geöffnnet, die vorher durch Mg+ blockiert wurde

• Ca aktiviert:

  • NO-Synthase -> mehr Transmitter in der Präsynapse

  • CaM Kinase II -> mehr Na Kanäle in Postsynapse

  • Adenylatcyclase -> Beschleunigt ATP to cAMP (mehr Gene werden abgelesen -> mehr Proteine für Synapsen)

• place cells: Zellen im Hippocampus von Mäusen feuern vor allem an bestimmten Orten in einer Umgebung: sie sind ortsspezifisch

• Eliminierung von NMDA-Kanälen oder auch Expression einer dauerhaft aktiven 32 CaM-Kinase führt zu ständiger Veränderung der place-cells

• Instabile „place-cells“ durch ständig aktive CaMKinase II blockieren das Lernen räumlicher Zusammenhänge

Unterteilt in sympathischen und parasympathischen Anteil.

• Der Hypothalamus ist die wichtigste Kontrollinstanz für das vegetative Nervensystem.

• Das vegetativen Nervensystem ist neben dem somatischen Nervensystem der neuronale Output des ZNS.

• eigenständige Funktion, d.h. sensorische Neurone

• Dehnung, Spannung, Chemorezeption schalten auf motorische N.,

• Produktion von Enzymen etc. kontrollieren. Integration mit Z

• Moradrenalin = Neurotransmitter

• stammt aus 7 Nuclei (A1-A7) u.a. im Locus Coeruleus („himmelblauer Ort“)

• Die rostral gelegenen Bereiche projizieren in den Hypothalamus, dort Steuerung von Blutdruck, Temperatur, Eß- und Sexualverhalten.

• Generell moduliert 5-HT die Stärke der Antwort auf andere Transmitter

• im basalen Vorderhirn (mediale Septumkerne und Nucleus basalis meynert) Projektion v.a. zum Cortex und zum Hippocampus, kognitive Funktionen?

• im Tegmentum und der Pons, nahe den anderen modulatorischen Systemen. Projektion v.a. zum Thalamus, hier u.U. Kontrolle der aufsteigenden Informationsweitergabe (gating)

schon nach 1-maligem Ecstacy Konsum werden bei Primaten die Komponenten des Dopamin- und Serotonin-Stoffwechsels herunter reguliert, in der Folge sterben die entsprechenden Neuronen irreparabel ab