Altragen 2

• möglichst auf nüchternen Magen (1-1/2 Stunde vor dem Essen oder 2-3 h nach der Mahlzeit)

• Einnahme am Beginn des Magenknurrens

• Damit Magenpassage möglichst kurz ist und die AF schnell in den Dünndarm gelangt

• Einnahme von MSR Arzneiformen am besten auf nüchternen Magen, Magenpassage am kürzesten

• AF mit ausreichend viel lauwarmen Wasser einnehmen

• Housekeeper Effekt: Am Beginn des Magenknurrens Einnehmen, sonst Verzögerung

• Verweildauer im Magen von Füllungszustand abhängig: bei Einnahme zum Essen verlängerte Passage (bis 11h) —> Verstärkter Abbau säurelabiler Arzneistoffe und vorzeittiges Auflösen des Überzugs bei pH Anstieg

• Einnahme mit der Nahrung

• Verlängert die Magenpassage und somit die Verweildauer der Arzneiformen im Magen

• Arzneistoff wird im Magen freigesetzt und kann so optimal im oberen Dünndarm resorbiert werden: Resorptionsort der meisten Arzneistoffe

• Zerfallen in der Mundhöhle und setzen dort den WS frei

• Buccale oder sublinguale Resorption: Resorption über passive Diffusion

• Arzneistoff muss ausreichend wasserlöslich sein und eine gewisse Lipophilie aufweisen um Über passive Diffusion von der Mundschleimhaut resorbiert werden zu können

• kleine Lipophile Moleküle werden schnell resorbiert

• Beispiele: Nicorette, Nitroglycerin, Nifedipin

Vorteile:

• Kein First Pass

• schneller Wirkungseintritt, weil Mundschleimhaut gut durchblutet

• einfache und Schmerzfreie Applikation

• Schnelle Regeneration der Mundschleimhaut

• Ausreichend Flüssigkeit (Speichel) zur Auflösung des AS vorhanden

• Applikation kann jederzeit unterbrochen werden

Nachteile:

• geringe Oberfläche 0,02m^2

• Permeabilität bei großen Hydrophilen Molekülen gering (nicht geeignet für Peptide)

• kurze Verweilzeit

• Kauen und Sprechen kann zur Ablösung der AF führen

• nur für niedrig dosierte Arzneistoffe

• Single unit dose: längere Verweildauer im Mageb, da sie Erst in Phase 3 der IMC vom Magen in den Darm transportiert werden; schlecht für MSR Arzneimittel, da es zum verzögerten Wirkeintritt kommt

• multi unit dose: wird in Etappen vom Magen in den Darm transportiert, bei MSR ist die Einnahme nüchtern vorteilhaft, weil die Magenpassage kürzer ist und die AF so schneller in den Dünndarm gelangen kann; rascher Wirkungseintritt

pharmakokinetisch:

• FPE >70%

• schnelle Elimination

• Resorptionsquote <30%

• kleines Resorptionsfenster

• nicht lineare Freisetzungskinetik

Wirkstoffeigenschaften

• schlechte Löslichkeit

• kleine Auflösungsgeschwindigkeit

• Partikelgröße

• Benetzbarkeit

• Instabilität am Resorptionsort

• KRistallmodifikation

• Lipinskis Rule of 5

Wasserlöslihckeit in absteigender Reihenfolge:

Solvate und metastabiler Kristall, Kristall, Hydrat, unhydrierter Kristall ist besser wasserlöslich als Hydrat

Wurde zur Behandlung von Diabetes mellituus 1 und 2 bei Patienten zugelassen, wurde aber wieder aus dem Handel genommen, weil:

• Fehlende Akzeptanz bei Ärzten und Patienten

• keine Therapieverbesserung

• unzuverlässige Dosierung

• bei Passivrauch Reduktion der resorption

• Verminderte Resorption bei Rauchern, Asthmatikern, COPD

• höhere Therapiekosten, nicht deckend

• 10x höhere Dosis notwendig

• klinische Vorteile gegenüber Injektionstherapie zu gering

• langfristige Lungenunverträglichkeit fraglich

• Alveolen (Applikationsort) schwer zugänglich

• Problematische Applikation: gute Geräte sind sehr tuer

• geringere Dosiergenauigkeit

• Formulierung oft schwierig

• breite Enzymaktivität vorhanden

• mukoziliärer Abbau

• große Oberfläche

• hohe Permeabilität

• schnelles Anfluten durch gute Durchblutung der Lunge

• bessere Resorption bei Peptiden

• kein First pass

• Erhöhung der Konzentration

• Zusatz von Additiva

  • Penetrationsenhancer:

    • Interaktion mit MUcosa: Verringerung der Viskosität und Elastizität (natürliche Tenside)

    • Interaktionen mit Membran: erhöhen die Fluidität und stören die Struktur (Tenside/Öle)

    • Öffnen tight junctions: KOmplexbildner wie EDTA: können Calcium komplexieren

  • Mucoadhäsiva: führen zu erhöhter Kontaktzeit und Konzentration am Applikationsort

  • Enzymhemmung: Proteasehemmer hemmen Abbau von Enzymen

  • Hemmung von Efflux Transportsystemen: Tenside Polaxamere

durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme

• Auflösungsverbesserung durch Fette und Gallesäuren (Ciclosporine)

• Bei sauren Getränken wird eine Resorptionsverbesserung beobachtet

• Längere Verweildauer im Dünndarm

• Verminderung der Metabolisierung

  • Erniedrigung bei Enzymkonkurrenz bei Metabolisierung- First Pass

  • CYP3A4 Hemmung durch Nahrungsbestandteile

  • Steigerung der Leberdurchblutung führt zu schnellerer Leberpassage

• As gelangt über po Applikation in den GIT, bei MSR Arzneiformen erfolgt die Wirkstofffreisetzung im Dünndarm. Durch Colontargeting präzise WS Freisetzung im COlon (durch Azoverbindungen im WS)

Dünndarm:

• große Resorptionsfläche: Oberflächenvergrößerung durch Falten, Zotten und Mikrovilli

• Lange Verweildauer von 3-5 h

• Großteil des AS wird hier resorbiert

• im oberen Teil des Dünndarmms sind andere Verhältnisse als im Jejunum und ileum gegeben (es verändert sich die Resorptionskapazität)

• eher glatte Oberfläche im Vergleich zum Dünndarm

• Oberfläche ist mit Schleim überzogen für bessere Gleitfähigkeit

• für die meisten AS nicht relevant, nur WS die im DD resorbiert werden sollen oder wenn der AS im DÜnndar,m nicht resorbiert werden konnte/aufgenommen wurde

• reduktive Bedingungen und enzymatischer Abbau: Peptidasen, Glukosidasen, Esterassen, Azoreduktasen

• Für Vitamin K Produktion wichtig

• Erkrankungen des Colons (Colitis ulcerosa, Coloncarcinom, Morbus Crohn)

• Applikation von Proteinen, weil geringere Peptidaseaktivität im Dünndarm

• Applikation von WS mit kurzer Eliminations Hwz: wegen langer Verweildauer

po einnahme bei glz Nahrungsaufnahme:

• Verzögerung der Resorption: langsamere Magenpassage, MRS AM haben längeren Aufenthalt um Magen

• Verminderung der F: durch veränderte physiologische Bedingungen, Interaktion mit Nahrungsbestandteilen, Enzyminduktion

• Steigerung der F: durch veränderte physiologische Bedingungen, durch längere Verweildauer im GIT; Enzymhemmung (Efflux, metabol. Enzyme)

po Einnahme auf nüchternen Magen:

• Schnellere Magenpassage: kurze Verweildauer im Mgen

• keine Interaktion mit Nahrungsbestandteilen

• Bei AM; wenn schnelle Resorption erwünscht

• va bei Magensaftresistenten Arzneimitteln

Zuckermoleküle, die durch den Abbau sus Stärke gewonnen werden. Sie unterscheiden sich in der Anzahl der Glukoseeinheiten, die miteinander verknüpft sind

alpha: 6 Glukoseeinheiten

beta: 7 Glukoseeinheiten

Gamma: 8 Glukoseeinheiten

delta: 9 Glukoseeinheiten

Schutz des Gastmoleküls

• vor chemischer Zersetzung (Licht, Hitze)

• vor Reaktivität mit anderen Stoffen und Oxidationsschutz

• vor Verdunstung (bei Flsk, und flüssigen Verbindungen)

  • Reduktion der Lager und Verpackungskostemn

Verbesserung von

• Wasserlöslichkeit

• Resorption

• Stabilität von Emulsionen erhöhen

• Überführung flüssiger Stoffe in feste Formen

  • Erhöhung der Bioverfügbarkeit

  • Bessere Dosierbarkeit und Handhabung von niedrig dosierten/flüchtigen Stoffen

Verbesserung von nachteiligen Eigenschaften:

• Geschmacks- und Geruchsmaskierung

• Hautirritationen durch Kosmetika

  • Verbesserung der Compliance

• Poly(lactid-co-glykolid)

• Trägerpolymere für abbaubare Implantate

• Stäbchen werden über Extrusionsverfahren hergestellt

• sind erosionskontrolliert, gut verträglich und vollständig abbaubaur

• bsp. Leuprorelin Sandoz zur Behandlung von Prostata und Mammakarzinom

• wenn konstanter Blutspiegel erwünscht

• bei Therapie von chronischen Erkrankkungen:

  • nicht bei Einschlafmittel oder oralen Antidiabetika (akut, schneller Wirkungseintritt erforderlich)

  • nciht bei ACE Hemmern (lange HWZ, große therapeutische Breite

• gute und rasche Resorption im GIT (müssen schnell resorbiert werden, dass Freisetzung der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist, Resorption auf keinen Fall rascher als Freisetzung

• kurze bis mittlere Eliminationshalbwertszeit

• geringe Einzeldosis

• bei starken Säuren/Basen: schlechte Resorption

• Substanzen mit Resorptionsfenster

• Stoffe die bei physiologischen Bedingungen im GIT zersetzt werden (Erythromycin im Magen oder Salicylamide in der Darmwand)

• AS mit langer HWZ (mcht keinen Sinn)

• bei sehr kurzen HWZ müssten große WS Dosen vorgelegt werden: Problem bei Größe und Schlucken

• Bei WS mit geringer ED müssten die Retardformen um ein Vielfaches einer Einzeldosis enthalten, Arzneiform wird zu groß und nicht mehr applizierbar

• bei LIpidmembranen nur passive Transporte

• große Variabilität im Membransystem

• Daten sind Realitätsnäher beim CaCO2 Modell

• möglichst hohe Auflösungsgeschwindigkeit: mehr als 50% der höchsten Dosis in weniger als 30min bei pH1.2-6.8

• Resorbierbarkeit

  • gewisser Dissoziationsgrad, verminderter Efflux Transport

  • Lipophilie, Molekülgröße, H-Brücken (Lipinksi)

  • Ausnahme: Lokaltherapeutika oder -anästhetika

• Stabilität im GIT: Hydrolyse, Enzymatischer Abbau

• keine oder nur geringe präsystemische Elimination: Luminal, an/in Enterozyten, First Pass

• wird in unilamellarer Membran eines Phospholipids eingeschlossen und für die Applikation bei Mykosen und Protozoen Infektion eingesetzt

• Relativ wenig lipophiles Molekül, wird nicht oral resorbiert, keine orale Applikation Möglich

• MG über 1000: keine hohe Resorptionsfähigkeit bei po Gabe

• Wenn iv: hohe Nierentoxizität, durch das Benötigen einer sehr hohen Dosis, die im Blut sofort verfügbar wäre

• Bei der Verpackung des AS in einem LIposom wird eine sehr viel geringere Dosis benötigt als iv: der therapeutische Index wird um das 800 fache erhöht: weniger Amphotericin im BLut: GGW zwischen im Plasma gelösten und freiem MOlekül

• Zirkulation von Amphoterivin B im Liposom ist wesentlich länger, weil es in den Glomeruli nicht filtriert wird: verringerte Nierentoxizität

Bioverfügbarkeit ist gegeben, wenn sich zwei wirkstoffgleiche Präparate in ihrer Bioverfügbarketi bei gleicher Dosis nicht oder nur in tolerierbaren Grenzen unterscheiden (Westlake Grenzen 80-125%)

• nicht lineare Kinetik (Valproinsäure)

• Hoher first pass Effekt: über 70% (Propanolol)

• Geringe Resorptionsquote: unter 30% (Erythromycin)

• Aufnahme nur im Resorptionsfenster (L-Dopa)

• Schnelle Elimination und daher schnelle Freisetzung und Resorption (Penicillin V)

• Geringe Resorption und Bioverfügbarkeit

• Kurze HWZ

• hoher First Pass Effelt

• Einnahmefrequenz sollte ca im Bereich der Halbwertszeit liegen

• Ziel ist das Erreichen des steady state: konstanter Konzentrationsbereich —> therapeutische Konzentration wird aufrecht erhalten und fällt nicht aus dem therapeutischen Bereich

• gelten als nicht toxisch und werden in Kosmetika und Lebensmitteln verwendet

• Können mit Membranbestandteilen interagieren: hämolytische Aktivität ist belegbar

  gamma CD>alpha CD > beta CD

• peroral verabreichte Beta CD wird nicht metabolisiert und reichert sich in der Niere als unlöslihcer Cholesterinkomplex an (Nephrotoxizität): bildet Komplexe