Kartenstapel

Resorption

Zerfallen in der Mundhöhle was buccale oder sublinguale Resorption ermöglicht, Resorption findet statt über passive Diffusion (Transzellulär oder Parazellulär).

Voraussetzung von Arzneistoff:

·       Ausreichend wasserlösliche —> wichtig für schnelles Zerfall

·       Gewisse Lipophilie —> wichtig für die Passive Diffusion

·       Kleine Moleküle

Vorteile

·       Hohe Lagerstabilität  weil es eine Feste Arzneiform ist

·       Schnelle Freisetzung

Anwendungen

Für Patienten mit Schluckbeschwerden (sowie Pädiatrie und Geriatrie)

Beispiele

Levetiracetam: für Epilepsie

Nüchtern: kein Unterschied in der Magenpassage

Bei Nahrung: Magenpassage von Single Unit Dose ist länger als von Multiple unit Dose

Grund: Multiple Unit Dose zerfallen in kleinere Pellets und können mit der Nahrung weiter in den Dünndarm

Single Unit Dose sind zu groß und müssen auf die Phase 3 des IMC warten

Magensaftresistente Arzneifomen sind bei beidem Vorteilhaft um nüchtern eingenommen zu werden für einen raschen wirkungseintritt

Retardarzneiformen werden bevorzugt mit Nahrung eingenommen, weil es die Magenpassage verlängert

GIT

Magen:

• Nüchtern = 1 – 1.5

• Mit Nahrung = 1.7 – 3.5

Duodenum = 5 – 8

Dünndarm (Jejunum und Ileum)

• Oberfläche = 5.3

• Lumen = 6.7 - 8

Dickdarm (Colon) = 7 – 8

Rektum = 7 - 8

Blut: 7.4

Nasenhöhle

• Gesund = 5.5 -6.5

• Krank (Rhinitis) = 8

Mundhöhle: 6.5 - 7

Lungen

• Alveolarepithel = 7.4

Nieren

• Urin = 5 – 7.5

·       First Pass Effekt > 70%

·       Schnelle Elimination

·       Resorption < 30%

·       Kleines Resorptionsfenster

·       Nicht lineare Freisetzungskinetik

• Schlecht Löslichkeit

• Geringe Auflösungsgeschwindigkeit

• Partikelgröße

• Benetzbarkeit

• Instabilität am Resorptionsort

• Kristallmodifikation

• LIpinskis Rule of 5

  • > 5 H-Brückendonoren

  • > 10 H-Brückenakzeptoren

  • cLogP > 5

  • Molekulargewicht > 500

Hydrat = Molekül + Wasser —> Kristall

Solvat = Molekül + Lösungsmittel —>Kristall

Anhydrat = Salz ohne Kristallwasser also wasserfrei

Amorph ist besser löslich als Kristallin und metastabile Formen.

Metastabile Formen sind besser löslich als Stabile formen

Hydrate sind schlechter löslich als Anhydrate.

Solvate sind besser löslich als Anhydrate und Hydrate.

Wasserlöslichkeit in absteigender Reihenfolge

·       Amorph > Kristall

·       Solvate > Anhydrate > Hydrate

·       Metastabil > Stabil

·       Lipophilie

·       Molekülgröße

·       pKa

·       chemische Stabilität

·       Komplexbildung

·       Partikelgröße

·       HBB

·       Moleküloberfläche

·       Resorptionsoberfläche

·       Transitzeit

·       Motilität

·       pH

·       Enzymen

·       Nahrung

·       Bakterienflora

·       pKa

·       Größe

·       Löslichkeit

·       Hilfsstoffe

·       Kristallform

• Resorptionsfördernde Stoffe: Tenside, Cyclodextrine

• Enzyminhibierung: Aprotinin

• Hemmung von Effluxtransporter: Poloxamer

• Mucoadhäsionsubstanzen: Chitosan

• Gute Alternative wenn p.o. Applikation nicht möglich ist, bsp Säuglinge oder Geriatrie

• Arzneistoffe die p.o. schlecht verträglich sind und instabil im GIT sind (Bsp. NSAR)

• Anstatt Arzneistoffen die schlecht schmecken, kann so Compliance verbessern

• Partielle Umgeghung der Leberpassage

• Schwankende Bioverfügbarkeit wegen schwankender Resorption

• Höhere Dosen notwendig als bei p.o.

• Resorptionsabbruch bei Darmentleerung

• Geringere Akzeptanz, also kann die Compliance verschlechtern

1. Erhöhen der Sättigungslöslichkeut

   • Prodrug

   • Änderung Festkörperstruktur

   • Biludng kristalliner MEhrkomponentensysteme

2. Erhöhen der Auflösungsgeschwindigkeit: Mikronisierung

3. Lösungsvermittler

   • CO-Solventen, LM, die mit Waser mischbar sind (DMSO; EtOH, Glycerol)

   • Solubilitatoren: Tenside, Micellbildung (Lecthine)

   • Hydrotrophie: Aufbrechen von Wasserstruktur (Harnstoff, Sorbit, Glukose)

   • Cyclodextrine

   • Ausbildung reversibler molekularer Wechselwirkungen zwischen Stoff und Lösungsvermittler (Natriumsalicylat)

• Nanosuspension

• Feste Dispersion

• Einführung funktioneller Gruppen

• Salzbildung

• Co-Kristalle

• Stören der Kristallpackung

• Arzneimittel Träger

• Hilfsstoffe

• Synthetische und natürliche Tenside

• Fettsäuren

• Cyclodextrine

• Chelatbildner

• Kationische Hilfsstoffe (Bsp. Chitosan)

Kokristalle = Mehrkomponentenkristalle, die aus einem neutralen Wirkstoff und Hilfsstoff (meist inert und bei 20°C fest) bestehen. Man ändert hierbei die intramolekularen WW in der Kristallstruktur und dadurch ändern sich auch die Eigenschaften.

Ziele

·       Ändern der Löslichkeit

·       Erhöhung der chemische Stabilität

·       Erniedrigung der hygroskopizität

·       Umgehung von Polymorphieproblemen

Hilfsstoffe (Koformer)—>Zitronensäure / Nikotinamid / Aminosäuren / Dicarbonsäuren

• Verzögerte Passage—>verzögerte Absorption, eventuell Abbau von säureempfindlicher Substanzen

• Höherer pH —> Langsameres Auflösen von Basen und schnellere Auflösung von Säuren, Magensaftresistente Arzneiformen sind weniger Stabil.

• Mehr Flüssigkeit —> erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit

• Reaktion mit Nahrungsbestandteilen —> Komplexbildung mit bsp. Gerbstoffe

Darm

• Bessere Durchblutung —> schnellere Resorption

  
  

Galle und Pankreas

Wirken emulgierend, solublisierend und proteolytisch

• Ausschüttung erhöht —> Bessere Resorption von lipophilen Arzneistoffen + Verstärkter Abbau von proteinartigen Wirkstoffen

• Komplexbildung mit Galle möglich —> Erniedrigung der Resorption

Leber

• Bessere Durchblutung —> Höhere Metabolisierungsrate

  
  

Niere

• Eiweißreiche Nahrung erniedrigt pH

• Pflanzliche Nahrung erhöht pH