Kartenstapel 2

• Methode um Permeabilität in vitro zu Messen

• Caco2-Zellen dienen als das Membran

• werden auf ein permeabler Membran zu einem Monolayer kultiviert

• sind ähnlich zu enterozyten mit Tight Junctions, Transportersysteme, metabolische Mechanismen und auf der apikaler Seite ein Bürstensaum

• Arzneistoff wird auf die basolaterale Seite appliziert

• nach x Zeit wird der Transwell insert herausgenommen

• dann kann die Konzentration der basolaterale Seite gemessen werden

• Danach Berechnung von Papp = J / c0.

   

Gering = < 2*10-6

Mittel = 2*10-6 bis < 20*10-6

Hoch = > 20*10-6

Pharmazeutische Äquivalenz:

Abgabe eines Fertigpräparates eines anderen HErstellers mit dem gleichen Wirkstoff

Pharmazeutische Alternative:

Abgabe einer pharmazeutischen Alternative (Wirksoff in anderer Salz/Kristallform bzw Darreichungsform und Dosis)

Therapeutische Substitution:

Abgabe eines Arzneimittels mit einem anderen Wirkstoff aus der gleichen Wirkstoffklasse (nur nach Absprache mit dem Arzt)

Vorteile:

• einfach, billig

• hoher Durchsatz

Nachteile

• man kann nur passive Diffusion forschen

• Variabilität

Vorteile:

• gut für Screening, wegen hohem Durchsatz

• verbreitet

• auch Zellen mit Rezeptoren möglich

• gute Korrelation zu in vivo

• Evaluation von Transportmechanismen, Resorptionsverbessernden Strategien und Toxizität

Nachteile:

• Kein Mucus

• Nur eine Zellart

• Unnatürliche Umgebung (also ohne Nerven, Blutgefäße oder Hormonregulierung)

• Kulturbedingungen können Rezeptorfunktionen ändern

• Vergleichbarkeit von Daten schlecht

Vorteile:

• Evaluation von Transport Mechanismen, Resorptions verbessernde Strategien und Toxizität

• Verschiedenen Gewebstypen möglich

• Vergleich zwischen Spezies möglich

• Transporter und Enzyme wie in vivo —> Also Umgebung mehr natürlich

• Blutgefäße die diffundiert werden können

Nachteile:

• Limitierte Daten

• Gewebe Variabel

• Geringer Durchsatz

• Menschliches Gewebe schwer Zugänglich

• Fehlende Akzeptanz von Ärzten und Patienten, viele Patienten wolle keine Umstellung während man immer noch Stechen muss für die Blutzuckermessung

• Dosierungsgenauigkeit geringer als bei Injektion

• Bedenken über die langfristigen Lungenverträglichkeit: um das heraus zu finden braucht man Studien mit über 50 000 Patienten über viele Jahren

• Nicht geeignet für alle Patienten —> Rauch, Asthmatiker und andere Lungenerkrankungen sind ausgenommen

• Therapiekosten 5x so teuer als Injektion —> Kassen übernahmen diese Kosten nicht

• Applikation für manche Patienten schwierig, weil der Applikator zu groß ist und daher eine diskrete Einnahme nicht möglich —> verschlechtert die Compliance

• Zu wenig gewinnbringend für Herstellerfirma

• Injektion von Basalinsulin immer noch erforderlich

• 10x höhere Dosis notwendig

• Applikationsort (Alveolen) schwer zugänglich wegen mucoziliäre Abwehr —> Sorgt für problematische Applikation und geringe Dosiergenauigkeit

• Ungeeignet für Arzneistoffen mit geringer Therapeutischer Breite

• Arzneiformulierung oft schwierig

• Breite Enzymaktivität vorhanden

• Gute Applikationsgeräte teuer

Weg zum Dünndarm:

• Einnahme in Mund und da eventuelles Zerkauen

• Schlucken, Speiseröhren Passage (Verweildauer 10s) —> Hier können Tabletten und Kapseln hängen bleiben also mit genügend Flüssigkeit einnehmen

• Zerkleinerung und Verdauung in Magen (Verweildauer 0.1 – 3h) —> wenn keine magensaftresistente Arzneiform vorliegt zerfallt hier der Arzneiform

• Resorption im Dünndarm (Verweildauer 3 – 5h)

• Elimination oder Abbau von nicht resorbierbaren Anteilen passiert im Dickdarm (Verweildauer 3 – 30h)

Dünndarm:

• Hauptresorptionsort, Verweildauer 3 – 5h

• Flüssigkeiten

  • Pankreassaft (1-2 L/Tag) : Lipase, Erepsin, Enterokinase, Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Carboxypeptidasen, Nukleasen

  • Darmsaft (2-3 L/Tag): Amylase, Maltase, Lactase, Saccharase, Mucus

  • Galle (bis 1.2 L/Tag): Gallensäuren, Cholesterol, Lecithin

• Aufbau

  • Duodenum

  • Jejunum

  • Ileum

• Große Oberfläche durch: Darm als Zylinder, Falten, Zotte, Mikrovili

• Peyers Plaques = Immunzellen im Dünndarm, sind wichtig in der Resorption von Impfstoffe und Mikropartikeln (< 10µm)

• Motilität

  • Interdigestive = Transportiert unverdauliches Material über den gesamten Dünndarm

  • Digestive = Transport der Nahrung über kürzere Abschnitten

• Verweildauer 3 – 30h

• Füllt sich 4 – 8h nach Einnahme von Nahrung

• Aufbau

  • Caecum

  • Colon

  • Rektum

• Kleine Resorptionsfläche

• Wichtiger Resorptionsort für Wirkstoffe die sich unvollständig lösen im Dünndarm

• Colon Targeting

  • Arzneiformen haben eine Hülle die nur durch die Bakteriellen Enzyme im Colon abgebaut werden kann

  • Kann auch pH (durch überzuge wie Eudragit R) oder Zeitkontrolliert (Freisetzung erst nach 3h)

Für:

o   Erkankungen des Colons

o   Applikation von Proteinen wegen ein geringere Peptidaseaktivität als im Dünndarm

o   Applikation von Wirkstoffen mit kurzer Eliminationshalbwertszeit

·       Resorptionsgeschwindigkeit ist niedrig im Dickdarm aber wegen lange Verweildauer ist das weniger von Bedeutung

·       Enzymatische Abbau von Mikro-organismen, die im restlichen GIT nicht vorkommen. Bsp. Azoreduktasen und Glucosidasen

Nahrung: Verzögerung der Resorption

• Durch verzögerte Magenpassage

• v.a. ungünstig für Magensaftresistente Arzneiformen, weil kann die Hülle sich lösen mit auch schon der Wirkstoff und dann inaktiv werden

Verminderung/Steigerung der Bioverfügbarkeit

• Durch veränderte Physiologische Bedingungen kann die Bioverfügbarkeit steigern oder senken abhängig vom Arzneistoff. Nahrung erhöht der pH im Magen, das kann Vorteilhaft sein für Säure Substanzen und Nachteilhaft für Basen

• Kann Bioverfügbarkeit vermindern durch Interaktionen mit Nahrungsbestandteilen —> Komplexbildung mit bsp. Gerbstoffe zu finden im Kaffee und Tee

• Nahrung kann Enzymen hemmen oder induzieren  Kann also Bioverfügbarkeit erhöhen (Enzymhemmung) oder verschlechtern (Enzyminduktion)

• Durch verlängerte Verweildauer im GIT, erhöht es die Bioverfügbarkeit

= Abbauprodukt von Stärke, zyklische Zuckermoleküle. Sind in der Lage eine Vielzahl organischer Verbindungen in ihrem Hohlraum einzuschließen.

Typen

• Alpha CD = 6 Einheiten

• Beta CD = 7 Einheiten

• Gamma = 8 Einheiten

• Delta = 9 Einheiten

Nutzen:

Schutz des Gastmoleküls

• Vor chemische Zersetzung durch Licht und Hitze

• Vor Reaktivität mit anderen Stoffen, Bsp. Vor Oxidation

• Vor Verdunstung: Kann die Kosten von Lagerung und Verpackung reduzieren

Verbesserung der Eigenschaften

• Erhöhung Wasserlöslichkeit

• Resorptionsverbessernd

• Erhöhung der Stabilität von Emulsionen

• Überführung von flüssige Stoffe in feste Formen —> Erhöht damit der Bioverfügbarkeit, bessere Dosierbarkeit und Handhabbarkeit (v.a. für niedrig dosierten oder Flüssige Stoffen

• Geschmacks- und Geruchsmaskierung —> verbesserte Compliance

  
  

• Bei p.o. Applikation untoxisch

• Können mit Membranbestandteilen interagieren: Hämolyse (= Auflösen von Erythrozyten), Aktivität: Gamma CD < Alpha CD < Beta CD

• Bei Parenteraler Applikation wird B-CD nicht metabolisiert und reichert sich in der Nieren als unlöslicher Cholesterinkomplex an = Nephrotoxisch

• Bei Parenteraler Applikation keine lipophile CD (bsp. Methyl-B-CD) —> Weil interagieren sehr stark mit Membranbestandteilen

PLGA = Polymilchsäure (Polyactid-co-glycolid)

Nutzen

• Als Träger für bioabbaubares Polymerimplantat (Depotarzneiformen)

• Bsp. Leuprorelin zur Behandlung von Prostat- und Mammakarzinom

• Arzneistoffe mit einer langen Halbwertszeit (> 10h): haben daher schon einen Langzeiteffekt

• Arzneistoffe mit eine sehr kurzen Halbwertszeit: Hier braucht man sehr große Wirkstoffdosen waszu Problemen mit der Arzneiformgröße führt

• Arzneistoffe mit großer Einzeldosis: Retardformen bestehen nämlich aus mehrere Einzeldosen und sonst wird dann wieder die Arzneiform zu groß

• Arzneistoffe mit einem kleinen oder bestimmten Resorptionsfenster: hier macht eine Retardierung kein sinn wenn der Arzneistoff das Absorptionsfenster verpasst hat, bessere wären Schwimmkapseln

• Arzneistoffe die für Akuttherapie eingesetzt werden: Also Arzneistoffen die eine schnelle Wirkung brauchen

• Arzneistoffe mit sehr große therapeutische Breite

• Arzneistoffe die Starke Säure und Basen sind

• Arzneistoffe die unter physiologische Bedingungen im GIT zersetzen

• Arzneistoffe die langsam resorbiert werden —> Resorptionshalbwertszeit über 1.5h, also keine Arzneistoffe mit zu großer Molekülgröße, geringer Löslichkeit und Lipophilie

Auflösungsgeschwindigkeit

Muss möglichst hoch sein, >50% der Dosis soll in 30 min bei pH 7 sich lösen

Stabilität im GIT

• Magen: Sollte sich nicht hydrolysieren

• Enzymen: Kein Abbau von Enzymen wie CYP450

Resorbierbarkeit

• Weniger Efflux Transport

• Gewisser Dissoziationsgrad

• Lipinskis Rule of 5 —> Schlechte Resorption wenn:

  • > 5 H-Brückendonoren

  • > 10 H-Brückenakzeptoren

  • cLogP > 5

  • Molekulargewicht > 500

• Ausnahme: Lokaltherapeutika oder Lokalanästhetika

Präsystemische Elimination

Keine oder nur geringe Präsystemische Elimination im Darmlumen —> First-Pass Effekt

• Hohe Resorptionsgeschwindigkeit, wegen hoher Vaskularisation

• Kein First-Pass Effekt

• Auch für hydrophile Wirkstoffen mit hohem Molekulargewicht geeignet

• Relativ geringe Enzymaktivität

• Einfache Applikation

• Nur geringe Volumina Applizierbar

• Nur für niedrig dosierte Arzneistoffen geeignet

• Mucozilliäre Reingung —> kurze Kontaktzeit

• Erkrankungen relativ häufig —> ändern oft den pH-Wert

• Kein First-Pass Effekt

• Schnelle Wirkungseintritt

• Einfache und schmerzfrei Applikation

• Geringe Irritation am Applikationsort: Mucosa regeneriert sich schnell

• Applikation kann zu jederzeit unterbrochen werden —> hohe Sicherheit

• Ausreichend flüssigkeit vorhanden für eine gute Auflösung des Wirkstoffs

• Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung möglich

• Geringe Oberfläche

• Geringe Permeabilität von großen und hydrophilen Molekülen

• Kurze Verweilzeit —> Es kommt zum schlucken und landet im GIT

• Nur für niedrig dosierte Arzneistoffen geeignet: <10 – 20 mg

• Nicht für Stoffe mit geringer Wasserlöslichkeit und geringer Lipophilie

• Unangenehmer Geschmack —> Compliance

= Medikament zur Behandlung von Mukosen und Protozoen

Oral

Schlechte Resorption wegen geringe lipophile des Moleküls und MW von >1000.

Injektion

Ergibt höhe Nierentoxizität: Benötigt sehr hohe Dosis, die sofort im Blut vorhanden ist

Liposomen

• Braucht geringere Dosis als bei i.v.

• Zirkulation von Amphotericin B im Liposom ist wesentlich länger weil die Liposomen nicht vom Glomeruli filtriert werden—> Konzentration in Nieren ist geringer als bei i.v. Applikation

Um Akkumulation zu verhindern soll die Halbwertszeit nicht viel größer sein, als das Dosisintervall

Um zu verhindern, dass die Konzentration unterhalb der therapeutische Breite fällt,soll das Dosisintervall nicht größer sein als die Halbwertszeit.

Dosisintervall soll im Bereich vom Halbwertszeit liegen.

Vorteile Salze

• Gut verarbeitbar, oft besser als frei Base oder Säure, wegen höherem Schmelzpunkt

• Gute Wasserlöslichkeit —> schnellere Auflösung und höhere Konzentrationen am Appliaktionsort

• Gute Stabilität: wegen Kristallform höhere thermische und chemische Stabilität

Nachteile Salze

• Stark Hygroskopisch (= Stoffe die Wasser anziehen)

• Häufig Bildung von Hydraten, durch die erhöhte Hygroskopie, Einlagerung von Wasser

• Salzbildung nur möglich bei starken Basen und Säuren

• Membranpermeabilität schlechter bei Salzformen—> kann schlechtere Bioverfügbarkeit bewirken, weil weniger resorbiert wird

Also Salzbildung nicht geeignet bei schwachen Basen oder Säuren: ergibt ein Salz das nicht stabil ist und deprotoniert.

auch nicht geeignet für Neutralmolekülen, besitzen keine ionisierbare Gruppe.

Alternativen

·       Kokristalle : auch für neutrale Substanzen geeignet

·       Cyclodextrine: auch für neutrale Substanzen geeignet

·       Feste Lösungen oder feste Dispersionen

• Effluxtransporters bsp p-gP, befinden sich in der Darmmucosa und transportieren Substanzen aus dem Blut zurück ins Darmlumen.

• Metabolisierende Enzymen CYP450 Enzymen sind auch in der Darmmucosa vorhanden und können die Substanzen metabolisieren vor Sie ins Blut gelangen. Die Metaboliten gelangen nicht im Blut oder sind inaktiv.

• Abbau durch Mikroorganismen

• First-Pass Effekt im Leber Substanzen die im Darm resorbiert werden gelangen im Pfortaderkreislauf, also gehen erst durch dem Leber vor sie im systemischen Kreislauf gelangen. Im Leber wird der Substanz teilweise schon von CYP450 abgebaut zu inaktiven Metaboliten.