Kartenstapel 3

Lösungen

• Ölige Lösungen eigen sich gut als Depotarzneiform

  • Weil bei wässrigen Lösungen ist der Wirkstoff schon gelöst und findet keine verzögerte Freigabe statt

• Verteilung von der Wirkstoff zwischen Öl und Gewebe bestimmt die Freisetzung —> Je höher die Viskosität des Öls, umso langsamer die Freisetzung

Suspensionen

• Wässrige Suspensionen: Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffpartikels bestimmt die Freisetzung —> je schneller sich die Partikel lösen, umso schneller wird der Wirkstoff freigesetzt, heißt große der Partikel und Form ist wichtig

• Ölige Suspension: Hier bestimmt die Verteilung von der Wirkstoff zwischen öl und Geweben die Freisetzung—> Je höher die Viskosität des Öls, umso langsamer die Freisetzung

Mikropartikel

• Zur Anwendung von Depotarzneiformen zur kontrollierten Freisetzung von hochpotenter Wirkstoffe

• Für parenterale Arzneiformen von s.c. oder i.m Applikation

Nanopartikel

• Zum passiven Tumortargeting

• Als Impfstoff Adjuvans

• Für parenterale Arzneiformen von i.v. Applikation

Design wird basiert auf den physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffs.

• Achten auf Versuchsfehler: wichtig um ein gutes Studiendesgin und passende Analytik zu haben + ausreichende Qualität der Proben

• Wichtig dass man sorgfältig Aufzeichnet

Design Möglichkeiten

• Sinlge Dose = Plasmaspiegel und Harnausscheidungskurve nach Gabe von einer Einzeldosis

• Multiple Dose = Plasmaspiegel und Harnausscheidungskurve nach Gabe von mehreren Dosen: Gefordert für Arzneistoffen mit nicht-linearer Kinetik (1. Ordnung) oder mit modifizierte Freisetzung

Probanden

• Gesunde Versuchspersonen: Keine Akuten oder chronischen Erkrankungen

• Zahl ist abhängig vom nachzuweisenden Unterschied, oft reichen 12 bis 20 Probanden

• Alter zwischen 18 – 55 Jahren

• Kein erhebliches Unter oder Übergewicht

Ausschlusskriterien

• Wesentliche Erkrankungen in den letzten 4 Jahren

• Auffälliger Befund bei Unterschungen

• Einnahme von Arzneimitteln in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn

• Medikamentöse Dauertherapie

• Schwere allergische Erkrankungen

• Schwangerschaft

• Abusus

Analyse:

• Richtig auswählen, soll selektiv und präzise sein, oft HPLC um Werte zu messen

• Richtigen Messzeitpunkten auswählen, nicht zu wenig und das Meiste am Beginn um so nicht Cmax zu verpassen

• Letzter Messpunkt soll ein AUClast von <20% der gesamten AUC sein

• Mittelwert, Standardabweichung und 90% CI berechnen

Entscheidung

• Relative Bioverfügbarkeit (AUC) liegt zwischen 80 – 125%

• Falls der Vertrauensbereich innerhalb die Grenzen liegt = Bioäquivalenz nachgewiesen

• Falls der Vertrauensbereich die Grenzen überschreitet = Studie erweitern

• Falls der Vertrauensbereich komplett außerhalb die Grenzen liegt = NO GO

Supramolekular

• Zink-Insulin: Hier komplexieren 2 Zink Atomen 6 Insulinmolekülen: hierdurch muss Insulin erst als monomer aus dem Hexamer freigesetzt werden um resorbiert werden zu können = Verzögerte Freisetzung

• Protamin Zink Insulin (NHP): Komplex mit Zink-Atomen, aber zusätzlich ist noch Protamin (= basisches Protein mit 90% Arginin-Anteil) vorhanden = Verzögerte Freisetzung + verlängerte Wirkdauer

• Surfen Insulin: Komplexbildung von Insulin mit Amioquinurid (= Surfen), werden saurer gelöst und fallen bei neutralem pH des Gewebe aus, in eine Amorphe Struktur = Verzögerte Freisetzung

Molekular

• Lispro Insulin : es wird ein Prolin gegen ein Lysin ausgetauscht. Hat noch die gleiche Bindungsaffinität zum Rezeptor wie normal aber eine geringere Selbstassoziation = Schneller Bioverfügbar

  Ähnliche schnell wirksame Insuline: Apart Insulin (= Prolin gegen Asparginsäure) und Glulisin Insulin (= Lysin gegen Glutaminsäure)

• Detemir Insulin: Threonin wurde entfernt und es wurde eine Fettsäure (Myristinsäure) an einem Lysin gehängt. Das sorgt dafür dass es an Albumin binden kann = Verzögerte Bioverfügbarkeit + Lange Wirkdauer

Galenisch

• Lösungen

• Suspensionen

Applikation

• Subkutane Insulinpumpen

• Nicht invasive Injektion von Insulin: Keine Nadel, Injektion über Druck

• Inhalation: Schnell anflutend, aber schlecht Bioverfügbar

Anwendung

Zur Verbesserung der Löslichkeit/Auflösungsgeschwindigkeit von schwer löslichen Wirkstoffen.

Herstellungsverfahren

• Schmelzverfahren: Einfaches Zusammenschmelzen, Sprüherstarrung, Extrusion

• Lösungsverfahren: Sprühtrocknung, Ausfällen aus Lösung mit Nichtlösungsmittel

Sowohl systemische als lokale Therapie möglich

Voraussetzungen

• Ausreichende Lipophilie

• Partikelgröße Systemisch: 1-3 µm, kleiner als 1 µm und die Partikel werden wieder ausgeatmet

• Partikelgröße Lokal: 3-5 µm, größer als 5 µm und die Partikel bleiben in den oberen Atemwegen hängen

• Niedrig dosierte Arzneimittel

• Kein Langzeit Effekte auf Lunge

Vorteile

• Sehr schneller Wirkungseintritt

• Geringere Dosen als bei systemische Verabreichung notwendig —> kann eventuell Nebenwirkungen vermindern

• Kein First-Pass Effekt

Nachteile

• Richtige Applikation schwierig

• Nebenwirkungen vom Arzneistoff die im Rachen und obere Lungenabschnitten deponiert und schließlich verschluckt werden —> systemische Wirkung

• Nur für niedrig dosierte Arzneistoffen möglich

Vorteile

• Große Oberfläche

• Hohe Permeabilität der Lungenmembranen für Arzneistoffen

• Sehr gute Durchblutung —> sehr schnelles Anfluten und gute Resorption

• Auch geeignet für größere und hydrophile Substanzen

• Kein First Pass Effekt

Nachteile

• Applikationsort schwer zugänglich durch mucoziläre Abwehr

• Geringe Dosierungsgenauigkeit —> ungeeignet für Arzneistoffe mit geringer therapetuischer Breite

• Arzneiformulierung oft schwierig

• Applikationsgeräte teuer

• Nur für niedrige dosierte Arzneistoffen möglich

• Breite enzymatische Aktivität in der Lunge

• Wirkstoff wird über einen längeren Zeitraum freigesetzt

• Man will ein Steady-State erreichen, dafür muss das Dosisintervall ähnliche sein zum Eliminationshalbwertszeit

• Flip-Flop Kinetik =Hierbei ist der Absorption langsamer als die Elimination, der Terminal Phase ist jetzt flacher als die von ein i.v. Applizierte Kurve.

• Valporinsäure : Keine lineare Freisetzungskinetik

• Propranolol: Sehr hoher First-Pass Effekt (>70 %)

• Erythromycin: Geringe Resorption (<30 %)

• Levodopa: Kleines Resorptionsfenster

• Penicillin V: Sehr schnelle Elimination, brauch also sehr schnelle Freisetzung und Resorption

Monoprotische Stoffe : Können protoniert (Basen) oder deprotoniert (Säuren) werden. Heißt der Stoff liegt ionisiert oder nicht ionisiert vor.

• Ionisiert = Base sind ionisiert wenn sie protoniert sind, Säuren sind ionisiert wenn sie deprotoniert sind —> Diese Form ist besser löslich

• Basen sind im Sauren protoniert: Basen sind besser löslich im niedrigen pH

• Säuren sind im basischen deprotoniert: Säuren sind besser löslich im hohen pH

Nein, weil gehört nicht zu den Kritischen Arzneiformen. Aber Bioäquivalenzstudien werden trotzdem benötigt wenn es Bioverfügbarkeitsprobleme gibt

—>Kann bestimmt werden mittels BCS Klassifikation.

Kritische Arzneiformen die Bioäquivalenzstudien erfordern

• Retard

• Magensaftresistent

• Transdermale therapeutische Systeme

• Rektal oder Vaginal als Applikationsort

• Pulmonale Arzneiformen

• Nasale Arzneiformen

• Dosieraerosole

• Intramuskulär

• Implantate

• Topisch lokal wirksame Arzneiformen

Liberation von Suppositorien ist abhängig von der Art der Grundlage.

Bei Lipophiler Grundlage löst sich die Grundlage nicht in der Flüssigkeit, die im Rektum vorhanden ist. Muss also zuerst schmelzen.

Suspensionszäpfchen

• Schmelzen der Grundmasse

• Spreiten: Fähigkeit der Verteilung und des Einziehens von lipophilen Grundlagen

• Sedimentation: Abhängig von Partikelgröße, Dichte und Viskosität

• Auflösung: Abhängig von Wasserlöslichkeit, Partikelgröße und Lipophilie

Lösungszäpfchen

• Schmelzen

• Spreiten

• Diffusion/Verteilung: Abhängig von Lipophilie, Wasserlöslichkeit

Eigenschaften des Wirkstoffs

• Wasserlöslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit

• pKa

• Lipophilie

• Dichte, Partikelgröße

Eigenschaften der Grundlage

• Lipophile

• Viskosität

• Schmelz und Spreitverhalten

• Für Lösungszäpfchen wichtig, die Verteilungskoeffizient zwischen der Grundmasse und Rektaler Flüssigkeit haben: Wirkstoff braucht eine gewisse Lipophilie um Affinität zu Grundmasse zu haben, aber muss sich auch in der rektale Flüssigkeit lösen können

• Für Suspensionszäpfchen sind die Sedimentation und Auflösung des Wirkstoff wichtig

• Bessere Freisetzung bei guter Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs

• Schmelzpunkt der Grundmasse muss unterhalb der Körpertemperatur sein

• Schlecht wasserlösliche Arzneistoffe

  • Partikelgröße 20 µm, weil hier will man eine Maximierung der Auflösungsgeschwindigkeit

  • Höhere Hydroxyzahl, weil Partialglyceride einen Lösungsvermittelnden Effekt zeigen und die Grenzflächenspannung zwischen Rektalschleimhaut und Grundlage vermindern

• Gut wasserlösliche Arzneistoffe

  • Partikelgröße 100 – 150 µ, weil hier will man eine Maximierung der Sedimentationsgeschwindigkeit

  • Hydroxyzahl ca. 15, weil mit steigender Hydroxyzahl nimmt die Viskosität zu und dann sinkt die Sedimentationsgeschwindigkeit

• Gut Geeignet für Wirkstoffe mit schlechte Fettlöslichkeit und gute Wasserlöslichkeit ODER schlechte Fettlöslichkeit und Wasserlöslichkeit aber Wirkstoff mikronisiert

• Für Lösungszäpfchen wichtig da sich sowohl die Grundmasse als auch Wirkstoff in der rektale Flüssigkeit lösen

• Für Suspensionszäpfchen ist die Auflösung des Wirkstoffs in der vorhandener Flüssigkeitsmenge wichtig

• gut Geeignet für Wirkstoffe mit guter Fettlöslichkeit und schlechter Wasserlöslichkeit ODER schlechter Fettlöslichkeit und Wasserlöslichkeit aber Wirkstoff mikronisiert

Retard Formulierung Weil bei einer chronischen Krankheit will man dafür sorgen, dass der Patient nicht super oft Medikamenten schlucken muss weil das verschlechtert die Compliance.

Retard Formulierungen enthalten mehrere Einzeldosen also wird über einen längeren Zeitraum Wirkstoff freigesetzt.

Da der Einzeldosis niedrig ist, ist eine Retard Formulierung möglich, sonst wird der Arzneiform zu groß.

Auch die Halbwertszeit ist nicht zu lang, vielleicht eher ein bisschen kurz was Problemen geben kann mit die Größe der Arzneiform.

= Form von retardierter Arzneiform, wobei der Wirkstoff mit konstanter Geschwindigkeit durch Osmose freigesetzt wird. Wirkstoff und osmotisch aktiver Stoff sind von einer semipermeablen Membran umgeben. Durch den osmotischen Druck wird der Wirkstoff durch der Öffnung freigesetzt.

• Einkammer System: Wirkstoff und osmotisch aktiver Stoff befinden sich im gleichen kammer

• Zweikammer System: Wirkstoff und osmotisch aktiver Stoff sind getrennt voneinander mit einer impermeablen Membran.

Kinetik

0.Ordnung: Weil es immer die gleiche Menge freigesetzt/resorbiert wird.

1. Freisetzungsgeschwindigkeit ist konstant und nicht abhängig von der Konzentration des vorhanden Stoffes. Halbwertszeit ist hier abhängig von der Anfangskonzentration.

   Bsp. Freisetzungsgeschwindigkeit ist 2mg pro Stunde, Initialdosis ist 10 mg. Also nach 5 Stunden ist alles freigesetzt worden, damit ist die Halbwertszeit. 2,5 h

hängt von ihrer Zusammensetzung ab: also aus welchen Aminosäuren es besteht.

Unpolar/Hydrophob

• Alanin

• Valin

• Methionin

• Leucin

• Isoleucin

• Prolin

• Tryptophan

• Phenylalanin

Polar/Neutral

• Tyrosin

• Threonin

• Glutamin

• Glycin

• Serin

• Cystein

• Asparagin

Basisch

• Lysin

• Arginin

• Histidin

Sauer

• Glutaminsäure

• Asparaginsäure

Peptide können in Nanopartikel, Mikropartikel oder Liposomen eingebracht werden. Hierbei diffundieren sie langsam aus der Arzneiform und verteilen sich konstant. Auch kann die Löslichkeit verbessert werden durch Herstellung einer festen Dispersion oder Lösung.

Pulmonal

• Schnelle und gute Resorption

• Plasmaspiegelkonzentration ähnlich. Bsp. Insulin gleich wie bei s.c. Applikation

• Nachteile

  • Alveolen sind schwer zugänglich

  • Mukozilliäre Reinigung, Dadurch kann der Arzneistoff wieder nach außen transportiert werden

  • Applikation schwierig

  • Applikationsgeräte teuer

  • Dosierungsgenauigkeit gering

Peroral

Nicht geeignet für Peptide: sind nicht enzymatisch Stabil und werden so im GIT abgebaut

Buccal

Nicht geeignet für Peptiden: Resorption geht nur für ausreichend lipophile, gut wasserlöslich und kleine Molekülen. Peptide sind hier oft zu groß und zu hydrophil

Nasal

• Gute Resorption

• Nur möglich für Peptide bis max. 6000Da

• Geringe enzymatische Aktivität

• Nachteile

  • Geringe Kontaktzeit

  • Mukozilliäre Reinigung: Dadurch unvollständige Resorption

Gerhard Levy und John G. Wagner.

Aufgaben : Studium der biologischen Effekte folgender Faktoren

• Einfache chemische Variationen des Wikrstoffs

• Physikalische Zustandsänderungen

• Hilfsstoffeinflüsse

• Art der Arzneizubereitung

• Prozessparameter bei der Verarbeitung

Nasal oder Pulmonal

• Durch gut Durchblutung sehr schnell Resorption, als gut geeignet für Akut Therapie.

• Einzeldosis ist gering und Wirkstoff ist hydrophil also kann resorbiert werden.

• Nur Löslichkeit ist ein Problem, eine Löslichkeit von 30mg/L = praktisch unlöslich und eine hohes Molekulargewicht ist auch nicht ideal für gut Resorption im Nasale und Pulmonale Bereich.

Oder

IV applikation mit Wirkstoff in Nanopartikel um es so als Lösung zu haben

Oder

Peroral auf nüchtern Magen, wobei man der Löslichkeit verbessert durch bsp.:

·       Kokristall   

·       Mikronisierung

·       Lösungsvermitteler

·       Nanosuspension