Kartenstapel 4

• Hohe Auflösungsgeschwindigkeit: mehr als 50% der höchsten Dosis muss in weniger als 30 min auflösen bei pH 1,2 – 6,8

• Lipinskis Rule of 5 für eine gute Resorbierbarkeit (Ausnahme: Lokaltherapeutika oder Lokalanästhetika)

• Gewisse Dissoziationsgrad: es muss ein nicht ionisierte Teil vorhanden sein für Resorbierbarkeit

• Geringer Effluxtransporter und Enzym Aktivität

• Hohe Stabilität im GIT: kein Hydrolyse oder enzymatischer Abbau (deswegen Peptiden nicht geeignet)

• Ausreichend lipophil und hydrophile notwendig  LogP = 1.6 – 3.3

• Niedrig dosierte Arzneistoffen

• Kleine, lipophile Molekülen werden besser und schneller resorbiert: wichtig weil nur kurze Kontaktzeit

• Gute Wasserlöslichkeit

• Niedrig dosierte Arzneistoffen  max. 25 mg

• Partikelgröße > 10µm (optimal ca. 60 µm), gelangen sonst in die Lunge

• logP < 5

• Gut geeignet für Arzneistoffen mit höherem MW und Hydrophilie

• Hydrophile und Lipophile Wirkstoffen möglich

• Partikelgröße 3-5µm für Lokale Wirkung und 1-3µm für Systemische Wirkung—> Kleiner als 1µm wird wieder Ausgeatmet und größer bleibt in die obere Atemwegen hängen

• LogP > 2

• Gewisse Wasserlöslichkeit und hohe Auflösungsgeschwindigkeit

• Keine ionisierte Makromolekülen

Vor Mahlzeit = Arzneimittel auf leeren Magen, mit viel Wasser nachspülen damit Weiterbeförderung in den Darm schnell erfolgt und volle Wirkung schnell einfaltet wird —> ca. 0.5 – 1h vor den Essen.

Während Mahlzeit = Unmittelbar nach der Mahlzeit mit jeweils viel Wasser.

Nach Mahlzeit = ca. 2h Nach dem Essen mit viel Wasser.

Zwischen Mahlzeiten = 0.5 – 1h vor dem Essen und frühstens 2h nach dem Essen.

Nüchtern = 0.5 – 1h vor dem Essen ODER frühestens 2h nach dem Essen.

• Herabsetzten der Oberflächenspannung bzw. Grenzflächenspannung, Hilft mit Löslichkeit

• Steigern die Benetzbarkeit, Hilft mit Löslichkeit

• Solubilisation

• Permeationsfördernd, Hilft mit Resorption durch Interaktionen mit Membranbestandteilen

• Als Stabilisator von Nanosuspension zur Verhinderung von Oswaldreifung

Beispiele

Na-Laurylsulfat, Saponine,  

• nciht abbaubare

• bioabbaubare Polymere

= Keimfreie Depotarzneiformen, die entweder durch einen chirurgischen Eingriff oder mit einem Injektor (Hohlnadel) in das Unterhautgewebe implantiert werden. Freisetzung der Wirkstoff kann über Diffusion gelangen oder durch Matrixerosion.

• Müssen wieder entfernt werden

• Typen

  • Membrangesteuerte mit Arzneistoffreservoir —> Diffusion kontrollierte Wirkstofffreigabe durch porenfrei (nicht poröse) oder poröse Membranen

    • Nicht poröse —> Lösungskontrolliert: Hier bestimmt die Partikelgröße und Konzentrationsunterschied der Diffusionsgeschwindigkeit

    • Poröse —> Porendiffusionskontrolliert: Zahl der Poren bestimmt die Diffusionsgeschwindigkeit

  • Arzneistoff im Matrix verteilte

Bsp. Silikone, Celluloseester, Implanon

• Erosionskontroliert

  • Bulk Erosion: Flüssigkeit kann in das gesamte Polymer eindringen und auflösen

  • Surface Erosion: die obere Schicht wird nach unten zu abbgebaut

• Werden vollständig abgebaut also kein chirurgischer Eingriff notwendig

Bsp. Polyanhydrid

• Konstante, verlässliche Blutspiegel über extrem lange Zeit —> 0. Ordnung Kinetik

• Keine Einnahme von Arzneimittel zu bestimmten Zeiten notwendig —> Besser Compliance

• Potential für:

  • Gesteuerte Freisetzung nach zirkadianen Rhythmus oder Anpassung an bestimmten Metabolismus

  • Bioresponsive Freisetzung —> Freisetzungsgeschwindigkeit von Interaktion mit einer chem. Substanz abhängig, ‚chemisches Ventil‘

• Einstellbarkeit der Freisetzungsrate (Verwendung verschiedener Polymere, Geometrien)

• Invasiv: Brauch ein chirurgischen Eingriff

• Versagen (durch Falsche Applikation)

• Beschränkt auf potente Wirkstoffe, Bsp. Hormone

• Hohe lokale Wirkstoffkonzentration am Freisetzungsort: Kann zu Schädigungen kommen

• Hohe Entwickelungskosten

Gründen

·       Besser Haltbar

·       Besser Dosierbar

·       Modifizierte Wirkstofffreigabe möglich

·       Überzuge möglich

·       Billig und leicht herzustellen

Problemen

·       First-Pass Effekt

·       Schluckbeschwerden

·       Effluxtransporters

·       Resorptionsschwankungen

Schnell wirksame = Analoginsulin

• Bolusinsulin

• Wirkungseintritt : 0 – 15min

• Wirkungsmaximum : 30 – 60min

• Wirkdauer 2 – 3h

  Bsp. Lispro

  • Prolin gegen Lysin ausgetauscht, hat gleich Bindungsaffinität zum Rezeptor aber weniger Selbstassosziation

 Kurz wirksame = Normalinsulin

• Bolusinsulin

• Wirkungseintritt: 15 – 30min

• Wirkungsmaximum: 1 – 2h

• Wirkdauer: 2 – 3h

 Intermediär Insulin = Semi-Lente Insulin

• Basalinsulin

• Wirkungseintritt : 30 – 60min

• Wirkungsmaximum: 2 – 10h

• Wirkdauer: 10 – 24h

  Bsp. Zink-Insulin

  • Durch Komplexierung mit Zink müssen de hexameren erst zu monomeren abgebaut werden bis das Insulin freikommt  

Langzeitinsulin = Ultralente Insulin

• Basalinsulin

• Wirkungseintritt: 1 – 4h

• Wirkungsmaximum :7 – 30h

• Wirkdauer: 18 – 36h

  Bsp. Detemir

  • Threonin entfernt + zusätzlich Fettsäure an Lysin, dass sorgt dafür das Albumin an das Insulin bindet

• Gleicher Wirkstoff: EMA: verschieden Salze, Ester, Ether, Isomere, Isomerenmischungen, Komplexe oder Derivate werden als gleiche Wirkstoff betrachtet

• Gleiche Darreichungsform

• Gleicher Applikationsweg

• Gleiche Dosierung

• Gleiche Indikationen

• Gleiche oder nicht schlechtere Sicherheit und Wirkung

• Also solle pharmazeutische Äquivalent sein, vergleichbare pharmazeutische Qualität und bioäquivalente Eigenschaften

• Muss mit Orginalpräparat austauschbar sein

Als ersteinsatz zu Beginn einer Therapie

Ausreichende Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Vordergrund.

Als Austausch während einer laufende Medikation

Generische Substitution: wichtig das der optimale therapeutisch Effekt weiterhin gesichert ist. Hier ist also auch Qualität der Präparate und Compliance sehr wichtig.

Grundsätze

• Vermeidung eines häufigen Präparate Wechsels, vor allem wichtig bei Wirkstoffen mit geringe therapeutische Breite

• Auswahl von therapeutisch gleichwertigen Präparaten

• Sorgsame Umstellung bei Kritischen Darreichungsformen  Hier werden Bioäquivalenzstudien gefordert (Also Biowaiver ist nicht möglich)

  • Retard

  • Magensaftresistente Überzügen

  • Transdermale therapeutische Systemen

  • Rektal

  • Vaginal

  • Pulmonale oder intranasale systemische Arzneimittel

  • Dosieraerosole

  • Intramuskulär

  • Implantate

  • Topisch lokale Arzneimittel

• Berücksichtigung von Faktoren die wichtig sind für Compliance