Kartenstapel

Optimal

·       Optimale Wirksamkeit

·       Maximale Sicherheit

·       Maximale Zuverlässigkeit

Therapeutische Systeme mit konstanter Freisetzung (Implantate unter die Haut) und Infusionspumpen kommen am nächsten dran.

• AS kontrolliert und auf Pharmakokinetik angepasst abgegeben

• Keine hohe Empfindlichkeit auf physiologische variablen

• Selektive Wirkung

• Entwickelt auf Basis von physikochemische Prinzip

• Arzneistabilität bleibt erhalten oder wird erhöht

• Freigabemechanismus erhöht Masse nicht

• Anwendung für Vielfalt von Arzneistoffen

• Therapie kann unterbrochen werden

• Hohe Compliance

Depot, Implantierbare pumpen und therapeutische Systeme, Retard (Membrankontollierte Diffusion), OROS.

= Sind Transportproteine in bsp. Darmzellen die Substanzen aus der Zelle wieder ins Darmlumen transportieren. Das passiert aktiv, also unter verbrauch von ATP.

• Bsp. P-gP

• Können zu verminderte Resorption leiten

• Können zu Toxizität leiten, Weil in die Nieren werden die Wirkstoffe dann wieder zurück transportiert. Passiert bei Cytostatika

Darm

• Epithel  Mit Zilien und dazwischen Becherzellen

• Innere Bindegewebe

• Ringmuskelschicht

• Längmuskelschicht

• Äußere Bindegewebe

Mundhöhle

• Epithel

  • Hornschicht  Können Keratinisiert sein oder nicht

  • Körnerzellschicht

  • Stachelzellsicht

  • Basalmembran

• Basalmembran

• Lamina propria = Bindegewebe

Nasal

• Epithel: Mit Zilien und dazwischen Becherzellen

• Basalmembran

• Lamina propria

• Tabletten zusammen mit Nahrung einnehmen, um die Verweilzeit des Präparats zu verlängern

• Auch bei Arzneimittel, die im Darm Resorbiert werden sinnvoll um mit Nahrung einzunehmen um den Housekeeper Phase zu unterbrechen

• Einnahme der Tablette mit Wasser

• Einnahme nicht mit Milch, Kaffee, Tee um Komplexbildung von Wirkstoffe zu vermeiden

Supramolekulare Ebene = Intermolekulare Wechselwirkungen, Organisation und Wechselwirkungen von Molekülen  also keine kovalente Bindungen

• Lösungen

  • Selektive Molekulare Erkennung (Enzymen und Rezeptoren) + Molekulare Komplexe/Einschlüsse (Cyclodextrine)

• Festkörper

  • Kristallen

Beeinflussung

Crystal Engineering = Entwurf und Synthese von organischen oder metallorganischen Festkörperstrukturen zur Erzielung von gewünschten Eigenschaften (Löslichkeit und Stabilität).

• Zielgerichtet Organisation eines oder mehrerer Moleküle im kristallinen Zustand —> Kristall, Polymorphen, Kokristallen

Molekülvariation und Salzbildung

• Salzbildung: Kann nur bei basischen oder saureren Stoffen

• Lösliches Prodrug —> Esterbildung

• Einführung von hydrophile Reste

Lösungsvermittlung

• Cosolventien: sind mit Wasser mischbarer organische Lösungsmittel

• Solubilisation: mit bsp. Tenside oder Mizellen Bildung

• Hydrotropie: durch das Aufbrechen der Wasserstruktur

• Komplexe und Molekülverbindungen: bsp. Cyclodextrinen

Als Nanosuspension wobei die Größe der Partikel <300 nm sind, sind einsetzbar für i.v.

Typen Suspensionen

• Wässrig: Kristallsuspensionen

  • Extravasal

  • Für chlecht löslichen Arzneistoffen

  • Für gut löslichen Arzneistoffen nach überführung in  Schwerlösliche Salze, Komplexe, Ester ODER Bindung an Adsorbate

  • Freisetzungsgeschwindigkeit durch Partikelgröße und Form weiter steuerbar

• Ölig

  • Extravasal

  • Bsp. Tetosteroppropionat, Testosteronhepthanoat

• Auflösungsverbesserung durch Fette und Gallensäuren bei lipophilen Arzneistoffen

• Resorptionsverbesserung durch saure Getränke  Kann bei bestimmte Stoffen die Löslichkeit im Magen verbessern durch die pH niedrig zu halten

• Länger Verweildauer im Dünndarm

• Verminderung de Metabolismus

• Verminderung der Metabolisierung durch Enzymkonkurrenz —> Erhöht Bioverfügbarkeit von Stoffen mit hohen First-Pass Effekt

• Steigerung der Leberdurchblutung —> schnellere Leberpassage

Elimination allgmein:

a. Filtration durch Glomerulus —> Plasmagebunden Stoffe bleiben im Blut

b. Tubuläre Sekretion —> im Proximale Tubulus werden Stoffen in das Lumen des Tubulus sekretiert durch aktive Carriersystemen. Hier kommen Säuren und Basen in Harn.

c. Tubuläre Rückresorption: im Distalen Tubulus werden Stoffen aus das Lumen der Tubulus rückresorbiert im Blut durch passive Diffusion. Hier werden lipophile Molekülen  rückresorbiert. Hydrophile und ionische Stoffen werden hier nicht rückresorbiert und werden weiter mit dem Harn ausgeschieden.

direkte Elimination lipophiler Arzneistoffe über den Harn ist nicht möglich —> müssen im Leber in hydrophile Metabolite umgewandelt werden

Säuren

• pKa = 8 – 14 pH unabhängige kontinuierliche Rückresorption

• pKa = 2.5 – 7.5 pH abhängig: Elimination steigt bei Alkalisierung des Harns

• pKa < 2 Keine Rückresorption

Basen

• pKa > 12 Keine Rückresorption

• pKa = 6.5 – 12 pH abhängig: Elimination steigt bei Azidifizierung des Harns

• pKa < 6.5 pH unabhängige kontinuierliche Rückresorption

Vorteile

• Gezielte Applikation des Arzneistoffes in bestimmtes Gewebe

• Kontrollierte Verabreichung, präzise Dosis

• Umgehung des Magens und der ersten Leberpassage (auch Peptide Applikation)

• Therapie trotz Resorptionsstörungen möglich

• Rascher Wirkungseintritt bei Intravasal, also gut geeignet für Akutbehandlungen

• Behandlung von bewusstlosen Patienten möglich (Notfälle)

• Anlegen von Langzeitdepots bei extravasaler Applikation

• Hohe Anfangskonzentration notwendig: Kann zu lokale Unverträglichkeiten an der Injektionsstelle kommen

• Verletzungen von Nerven und Gefäßen möglich (Blutungen)

• Kein Abbruch möglich bei Überdosierung, Überreaktion

• Infektionsrisiko an der Injektionsstelle

• Gefahr bei versehentlicher paravasaler Applikation (= Neben Gefäß)

• Hoher Qualitätsstandard der Arzneiform —> Viel Aufwand und teuer

• Abhängigkeit von befugten Personen für das Zudienen

• Schmerzen für den Patienten bei Injektion: Kann für Compliance Problemen sorgen

Therapeutisch

• Verzögerung Resorption  Applikationsort auswählen mit langsamer Resorptionsgeschwindigkeit

  Bsp. Subkutan

• Verzögerung Biotransformation  Enzymen hemmen die den Wirkstoff metabolisieren

  Bsp. Durch Gabe von eine Zweitsubstanz

• Verzögerung Verteilung/Ausscheidung  Auch hier kann man durch Zusatz von eine Zweitsubstanz der Ausscheidung verlangsamen

Chemisch

• Verzögerung Liberation  Bildung von schlecht lösliche Salze oder Prodrugs

• Verzögerung Resorption  Durch Bildung von Prodrugs

• Verzögerung Biotransformation  Durch Bildung von Prodrugs

• Verzögerung Verteilung/Ausscheidung  Durch Bildung von Prodrugs

Galenisch

• Verzögerung Liberation

  • Durch Erniedrigung der Wirkstoffauflösungsgeschwindigkeit  Vergrößern Partikelgröße oder Adsorption an Hilfstoffe

  • Durch Erniedrigung der Freisetzungsrate aus der Arzneiform  Retard oder Depotarnzeiformen. Kann gemacht werden durch:

    • Diffusionsbarrieren

    • Quellung (Diffusion + Erosion)

    • Chemisch (Bioerosion)

    • Physikalisch (Therapeutische Systeme)

Verlängerung von Parenteralia

• Vasokonstriktion (Lokalanästhetika)

• Bildung von Mikropräzipitatien (Insulin)

• Depots/Implantate

• Infusionspumpen, Langzeitapplikationen

TTS = Transdermales therapeutisches System, Resorption durch Permeation und passive Diffusion. Kinetik ist 0. Ordnung. Eingesetzt für Analgetika (Fentanylpflaster), Nikotin (Raucherentwöhnung), Hormonersatztherapie, Kontrazeptiva, Skopolamin (Kinetosen), Glycerol Nitrat (Agina pectoris)

Vorteile

• Hohe Compliance, Pflaster nur alle 3-7 Tage wechseln

• Konstanter Wirkspiegel, kontrollierte Freigabe, Langzeitapplikation

• Kein First-Pass Effekt oder Reduktion des Arzneistoff Metabolismus

• Steuerungsmöglichkeiten durch Variation der Fläche/Dosierung

• Erniedrigung der Nebenwirkungen bei Arzneistoffen mit kleiner therapeutische Breite

• Therapieabbruch durch Abnehmen des Pflasters

• Neue Therapieprinzipien: Raucherentwöhnung

• Schlechte Steuerbarkeit der Wirkstofffreisetzung

• Nicht zur Akuttherapie geeignet wegen verzögerte Freisetzung

• Noch viel Wirkstoff im Pflaster  also Entsorgung teilweise problematisch

• Möglicherweise „dose dumping“ bei mechanischer Beschädigung des Systems

• Nur geringe Anzahl von Wirkstoffen verfügbar (bestimmte, hochpotente Wirkstoffe)

• Allergien gegen Klebemittel, dermale Irritationen

• Schädigung der Haut bei längerer Anwendung am gleichen Ort

• Nicht für Arzneistoffen, die zur Hautirritationen oder Sensibilisierungen führen

• Okklusionsbedingungen führen zu Hautquellung : veränderter Wirkstoffpermeation

• Kleine, lipophile Moleküle, Penetrationsbeschleuniger (Tenside):für bessere und schnellere Resorption

• Wärme, Massage:Sorgt für Vasodilation, also bessere Durchblutung, ist schnellere Resorption

• Vasokonstriktoren: langsamere Resorption

• Iontophorese (= Anwendung von eines schwachen elektrischen Gleichstromes): Verbesserung der Resorption durch Erhöhung der Permeabilität der Haut, kann nur bei Substanzen die eine elektrische Ladung haben

• Okkludierende Applikationssysteme

• Resorption findet statt über passive Diffusion: Fick´sches Diffusionsgesetzt gilt

  • Applikationsort: Hornsicht ist die Dicke in der Formula —> Also wo ist der Hornsicht dünner oder dicker

  • Dosis

  • Partikelgröße

Geschwindigkeit einer Injektion sollte grundsätzlich den pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parametern des Wirkstoffs angepasst sein. 0. Ordnungskinetik.

Schnelle Injektionsgeschwindigkeit —> Sonst wird soviel an Plasmaproteinen gebunden und hat so keine Wirkung mehr.

Kohlenhydraten und Rohfasern bleiben als unverdaute Masse im Magen zurück bis IMC

• Optimierung der Lösungseigenschaften

• Optimierung der Resorptionseigenschaften  Also Resorptionsverbessernde Zusätze

• Beeinflussung der Pharmakokinetik

  • Arzneistoffverteilung: Durch bsp. Mirko oder Nanopartikel, Liposomen

  • Erhöhung der Selektivität

  • Verringerung der Eliminationsgeschwindigkeit

Kontrolle der Arzneistoffauflösung

• Makrokristalle (Also größere Partikel)  Durch geringer Oberfläche ist die Auflösungsgeschwindigkeit langsamer

• Festform ändern  Zu schlechter löslichere Formen (bsp. Kristallin ist schlechter löslich als Amorph)

• Bildung von schlechtlösliche Salze

• Prodrugs

Errichtung von Barrieren

• Diffusionsbarrieren

• Matrixsysteme

• Bioerosionssysteme

Bindung an Hilfstoffe

• Adsorbate

• Komplexbildung

• Ionenaustauscher

• Adhäsive Präparate

  
  

Spezielle Abgabesysteme

·       Gastorretentive Darreichungsformen

·       Osmotische Systeme