Vorlesung 4

Angeborenes

• Sofortige Reaktion

• Generelle Pathogenerkennung

• Benötigt für MO, die die angeborene Immunabwehr überlisten konnten (durch Impedine, Modeline, Toxine etc)

Erworbenes

• Verzögerte Reaktion

• Kernreaktor

• Antigenspezifität

-> Zellen des Immunsystems entwickeln sich aus gemeinsamen Vorläuferzellen des Knochenmarks

-> Aufspaltung in myeloiden (angeboren) und lymphoiden (erworbenes) Schenkel

• Zufällige Genese von Antigenerkennungsstrukturen auf den Zellen des Immunsystems

  • Selbstantigene werden während der Reifung erkannt und aussortiert (können zu Autoimmunerkrankungen führen)

• Nicht-selbst reagierende Lymphozyten reifen aus, in naiver Form in Lymphknoten

  • Fremdes Antigen wird präsentiert (Bsp durch dendritische Zelle): Proliferation und Expansion Antigen-spezifischer Lymphozyten

  • Entstehung Effektorzellen, eliminieren das Antigen

B-Zelle -> BcR (B-Zellrezeptor)

T-Zelle -> TcR (T-Zellrezeptor)

• Immer in Kombination mit CD3 (Clusterdifferentiation Marker 3) + CD4 oder 8

• CD4 = Marker auf T-Helferzellen (TH-Zellen), erkennen Antigene die von MHC-KLasse II Molekülen präsentiert werden

• CD8 = Marker auf zytotoxischen T-Zellen, erkennen Antigene die von MHC-Klasse 1 MOlekülen präsentiert werden

• Zu finden in: Lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten, Schleimhäute)

• Ausreifung zu CD4+ oder CD8+ Lymphozyten

  -> Entstehung von T-Helferzellen (CD4+, Verantwortlich für die Ausschüttung von Zytokinen nach Antigenpräsentation)

  -> Entstehung von zytotoxischen T-Zellen (CD8+, erkennen und töten Virus infizierte Zellen (intrazelluläre Erreger, präsentiert durch MHC I) und Tumorzellen)

1. CD4-T-Zellen (verschiedene Differnzierungswege)

   • TH1: Makrophagenaktivierung, Belämpfung intrazelluläre Erreger, B-Zell-HIlfe

   • TH2: Rekrutierung von Eosinophilen und Basophilen, Bekämpfung parasitärer

     Infektionen, B-Zell-Hilfe

   • TH17: Rekrutierung von Neutrophilen, Bekämpfung von extrazellulären

     Bakterien und Pilzen, frühe Phase von Infektionen

   • iTreg: Suppression von Immunantworten

2. CD8-T-Zellen

   • Cytotoxische T-Lymphozyten (“Killer-T-Zellen”)

     = suchen antigen peptide (auf MHC I Komplexen peripherer Körperzellen)

     (Zusätzliche Aktivierung einer CD4-positiven T-Helferzelle erforderlich)

T-Zell-Vorläufer wandern aus Knochenmark in den Thymus

• Vorläufer durchwandern mehrere Entwicklungsstadien, wobei sie verschiedenen Oberflächenmarker exprimieren

  -> Bsp CD4 und CD8

• Zellen exprimieren zunächst CD4 und CD8 (doppelt positive Zellen -> positive Selektion)

  -> Zellen interagieren mit Thymusepithelzellen, die entweder MHC I oder MHC II Moleküle präsentieren

• Wenn Zelle mit ausreichender Affinität bindet, erhält sie Überlebens Signal

  -> Entweder Beibehalt von CD8 (Bindung an MHC I, Tc-Zelle) oder Beibehalt von CD4 (Bindung an MHC II, Th-Zelle)

• Negative Selektion von T-Zellen, die zu stark an körpereigene Antigene binden (Selbstantigene)

  -> werden eliminiert, um die Entstehung von Autoimmunkrankheiten vorzubeugen

• Diffenzierung zu:

  • Plasmazellen (Produzieren Antikörper) oder

  • Gedächtnis B-Zellen (ermöglichen schnelle Reaktion für zukünftige Infektionen, Bestimmung von Impftiter)

• Zu finden in Lymphknoten, Milz, Schleimhaut

• T-Zell abhängige Aktivierung:

  • B-Zellen binden spezifische AG über B-Zellrezeptor (BCR), internalisieren und prozessieren es

  • Antigen wird über MHC II an Zelloberfläche präsentiert

  • T-Helferzellen erkennen AG auf MHC II Rezeptoren über TCR (CD4 auf Th-Zelle bindet an MHC II auf B-Zelle)

  • Austausch von kostimulatorischen Signalen (CD40 exprimiert durch B-Zelle bindet an CD40L auf Th-Zelle)

  • Produktion von Zytokinen durch Th-Zelle, binden an Rezeptoren auf B-Zelle und führen zu Aktivierung von B-Zelle

• Anergie: Zustand wird eingeleitet, wenn B-Zelle keinen Kontakt zu T-Zelle bei Reifung hat = B-Zelle reagiert nicht auf Antigene

Immunoglobulin G: häufigster AK, wesentlicher Teil immunantwort

Immunoglobulin M: früher erster Angriff gegen MO

Immunoglobulin A: vorwiegend auf Schleimhäuten und in der Darmwand

Immunoglobulin D: beeinflussen Lymphozyten

ImmunoglobulinE: Binden an Mastzellen und aktivieren Immunsystem, verantwortlich für Allergie Reaktion

= Produktion freie Antikörper (ähnlich den auf Oberfläche Experimenten AK) durch B-Zelle, wenn diese zu Plasmazelle ausdifferenziert ist

• FAB - freier Antikörper erkennungberiech (sehr variabel)

• Fc - sehr konservativ, aber konstanter Bereich

• Produktion körpereigener Proteine (Durch Thymusepithelzellen)

  • Werden über MHC-Zellen an naive T-Zellen präsentiert

• Selektion über Bindungseigenschaften (starke oder keine Bindung = Apoptose)

• Schwache Bindung = T-Helferzelle oder zytotoxische Zelle

• Intermediäre Bindung = Regulatorische T-Zelle (unterdrücken Immunantwort, entgehen Selektion im Thymus, Aktivierung durch Zytokin und Antigenkontakt + Reaktion autoreaktiver T-Zellen nach Kontakt mit Antigen zu unterdrücken)

• Kontakt mit Fremdantigen = Klonale Expression

-> Brauchen T-Zelle zur Aktivierung (Kostimulatorisches Signal)

1. T-Helferzelle (rechts) bindet mit TCR an MHC II Peptidkomplex + Interaktion über CD40 und CD40-Ligand

2. Kontakt fehlt (links), B-Zelle wird anerg (Anergie = Reaktionsmüdigkeit)

Avidität = Maß für Bindungsintensität

1. IgM: frühe Reaktion auf Angriff durch MO, geringe Avidität zu Beginn der Antikörperreaktion

   (geringe Erkennung der Antigene durch IgM AK)

2. IgG: wesentlicher Teil der Immunantwort, hohe Avidität

Erregerpsezifisches IgM (auch IgG) sinkt nach Erstinfektion ab

Zweitinfektion (IgG zeigt einen erneuten, deutlich schnelleren Anstieg (vermittelt über “memory cells”

= selbst keine Effektormoleküle (Markierungsmoleküle für andere Komponenten des Immunsystems)

1. Humoral

   • physikalische Barrieren

   • Antimikrobielle Peptide und Enzyme

   • Komplement & Akutphaseproteine

2. Zellulär

   • Phagozyten

3. Funktionell

   • Genomische Codierung

   • Sofortige Antwort

   • Erkennung von typischen Strukturelementen

4. Selbstschutz

   • fehlen dieser Strukturelemente gegen eigene Zellen

1. humoral

   • Immunglobuline (Antikörper)

2. Zellulär

   • B-Lymphozyten

   • T-Lymphozyten

3. Funktionell

   • Somatische Rekombination (Rekombination Gene für T- und B-ZellRezeptoren = enorme Vielfalt)

   • Verzögerte Antwort (Entwicklung spezifischer Immunatwort nach Erstkontakt)

   • Klonale Selektion (Lernfähigkeit, spezifische Aktivierung B- und T-Zellen mit Rezeptoren für präsentiertes Antigen)

   • Antigenspezifität

4. Selbstschutz

   • Immunologische Toleranz

Mechanismus:

1. B-Zell-Rezeptoren (jeder BCR spezifisch für ein Antigen)

2. T-Zell-Rezeptoren (TCR auf T-Zellen erkennen Antigene, CD4+ auf MHC klasse II und CD8+ auf MHC Klasse I)

3. Antikrörper (von Plasma Zellen produziert, antigenspezifisch, binden AG um es zu neutralisieren, opsonieren oder komplementkaskade)

• Trenne fremd und selbst (Zytotoxische Aktivität)

  -> Können virusinfizierte Zellen und Tumorzellen erkennen und eliminieren (Freisetzung von Preforin und Granzymen = Apoptose in Zielzelle)

  -> Oder: Antibody dependant cell mediated cytotoxicity

• Hemmung durch körpereigene Zellstrukturen (MHC I)

  -> Erkennen zelleigene, gesunde Zellen dadurch (infizierte oder geschädigte Zellen gerineger Expression MHC I = Aktivierung NK und gezielte Eliminierung)

  
  

1. Antigenaufnahme und -verarbeitung durch Phagozytose oder Endozytose (phagozitieren Erreger und prozessieren und prsäentieren Antigene an Lymphozyten)

2. Antigenpräsentation auf MHC I und II

3. Migration aus pripherem Gewebe zu sek. lymphatischen Organen

4. Aktivierung von T-Zellen, durch interaktion von DZ mit naiven TZ (Präsentieren AG Peptide und kostimulatorische Signale)

   
   

= Signalmoleküle im Immunsystem und anderen Geweben

1. Interferone (Aktivieren Makrophagen und Schutz benachbarteter Zellen vor Infektion, induzieren Expression antiviraler Proteine in infizierten Zellen )

2. Interleukine (große Gruppe von Zytokinen, regulieren Immunreaktion (Wachstumsfaktoren T-Zellen, B-Zell-Stimulation etc)

3. Solony-Stimulating factors/CSF (Stimulieren Wachstum von hämatopoetischen Stammzellen zu Zelltypen wie Makrophagen und Granulozyten, Modulation Immunreaktion)

4. Chemokine (Lockstoff für Immunzellen, lenken Migration zu Zielzellen, Chemoattraktiv)

-> Werden von bakteriellen Zellen freigesetzt

• Neutralisierung durch spezifische Antikörper (binden spezifisch und neutralisieren)

• Kein Einfluss auf Bakterien, die Toxine produzieren

• Lokale Immunität durch sekretisches IgA

• Systemische Immunität durch Impfung (vor zB Diphterie)

-> Bestandteile von gram(-) Bakterien, freigesetzt wenn diese absterben (Bsp Lipid A)

1. Erkennung durch TLR 4 (auf oberfläche von dendritischen zellen, makrophagen etc)

2. Immunantwort

   -> Entzündungsreaktion (Bindung von LPS an TLR4) führt zu Aktivierung NF-kb Singalweg = Freisetzung Zytokine

   -> Komplement-Aktivierung durch LPS / Antikörper-Ausschüttung = Bildung Membran-Angriff-Komplex (MAC) führt zu Opsonierung, Bakterien-Lyse

   = MAC kann i Zellmembran v Bakterien eindringen und sie lysieren

• Komplement-Aktivierung

  • Opsonierung oder Zell-Lyse (markierung durch Opsone, erkennung und Phagozytose durch Phagozyten leichter)

• Antikörper(vermittelte Immunität)

  • Komplement Aktivierung, Opsonierung

• Phagozytose

  • Von opsonierten Objekten, Immunphagozytose

• Lysosomale Enzyme (Granulozyten)

• Neutrophile extracellular Traps

• Abwehr durch:

  • aktiverte Makrophagen (+Phagozytose)

  • zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs)

  • Interferone (IFN)

  • NK-zellen

  • Immunologische Gedächtnisbildung (anschließend)

• Neutralisation von Virus durch Komplement-Aktivierung

  • Antikörper während der Varämie (im Blut)

• Abwehr durch neutrale Killerzellen (erkennen und eliminieren virusinfizierte Zellen, v.a. welche, die MHC I Moleküle runterreguliert habe)

• kultureller Nachweis von Bakterien bzw. Pilzen im Blut, nicht immer von klinischer Bedeutung

  • z.B. transitorische Bakteriämien nach Zahnextraktion, Endoskopie ect.);

• bei Gesunden Elimination der Mikroorganismen innerhalb weniger Minuten/

Diagnose = klinischer Hinweis auf eine Infektion (z.B. Exanthem) verbunden mit Zeichen einer systemischen Antwort des Organismus

SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome

+ nachgewiesene Infektion