Eingangsprüfung

• Homogene Pellets

  • einheitlich aufgebaut, ohne erkennbare Kernregion, werden durch Extrusionsverfahren hergestellt:

    • Feuchtextrusion & Spheronisation

    • Schmelzextrusion

    • High Shear

• Heterogene Pellets

  • enthalten eine Kernregion und mind. eine andere zusammengesetzte Mantelregion, entstehen durch Beschichtung eines Starterkerns (Nonpareilles) = Layering (Pelletierteller, Wirbelschicht)

1. Pulvermasse (WS & HS) wird homogenisiert und befeuchtet oder durch Temperatur geschmolzen

2. Transport & Mischeffekt der Masse durch eine oder mehrere Schnecken und anschließend durch eine Multi-Lochplatte (Lochsieb) gepresst

3. Es bilden sich Extrudate (Stränge), diese werden durch “Down-Streaming-Prozesse” zu Pellets/ Minitabletten abgebaut (ZB.: Spheronisation, Heißabschlag, Stranggranulierung)

4. Spheronisation (Ausrundung): Rotation an geriffelter Bodenplatte und durch Zentrifugalkraft -> Anprall an Gehäusewänden dadurch Überführung in Zylinder und Ausrundung

5. Trocknung bei 40°C über Nacht im Trockenschrank

6. Klassieren (= Zerlegung eines Feststoffes in Fraktionen gleicher Korngröße)

Die Wirbelschichtgranulierung ist ein Prozess, der Mischen, Befeuchten & Trocknen vereint.

Partikel werden durch einen Luftstrom in Schwebe gehalten & besprüht, das Lösungsmittel verdunstet gleichzeitig. Durch Teilchenberührung bilden sich lockere Agglomerate, die sich verdichten & abrunden.

Nach Lokalisation der Sprühdüsen / des Luftstroms unterscheidet man:

• Top Down (Düsen oben)

• Bottom up (unten)

• Wurster Verfahren (pneumatische, elypsoide Luftbewegung)

• Tangential Spray (Verfahren über bewegliche Rotorplatte, Pulver bewegt sich turbulenter)

NICHT verwendet wird Wasser-Ethanol-Mischung!

Als Granulierflüssigkeit werden wässrige Lösungen von Polymeren mit klebenden Eigenschaften (Stärke, Gelatine, PVP/Kollidone, Cellulose(ether)) verwendet.

1. Füllstoffe

2. Bindemittel

3. Sprengmittel/ Zerfallsmittel

4. Klebstoffe für Feuchtgranulierung

5. Trockenbindemittel bei Trockengranulierung

6. Feuchthaltemittel

7. Adsorptionsmittel

8. Fließregulierungsmittel

9. Formentrennmittel

10. Gleitmittel

Inert und physiologisch verträglich. Notwendig für Größe und Masse.

• Lactose

• Mannit

• Stärke

• Sorbitol

Festigkeit und Zusammenhalt der Pulverpartikel.

• PEG

Erhöhen Kapillarität, brausen der Gasentwicklung bei Feuchtigkeit, erhöhen Benetzbarkeit

• Stärke, PVP, NaCMC, Crosspovidon (Kollidon CL) -> stark quellende Stoffe, die sich bei 37°C nicht lösen

• Bei Brausetabletten CO2 Entwickler wie NaHCO3

• Natriumlaurylsulfat, Tween, Siliciumdioxid

• Lösung: Ethanol, Isopropanol, Wasser

• Klebstofflösungen: Stärke, Gelantine, PVP, Zellulosen

Verbesserung der plastischen Verformbarkeit.

• mikrokristalline Cellulose (Mcc, Avicel)

• sprühgetrocknete Stärke

  
  

Bei Tabletten die zum Austrocknen neigen:

• Glycerol

• Sorbitol

Binden adsorptiv Luftfeuchtigkeit.

Einarbeitung von Flüssigen Wirkstoffen.

• Aerosil

• Lactose

• Bentonit

Verringern interpartikuläre Reibung durch Adhäsion an Schüttelgutteilchen (neue Oberfläche), Reduktion von Feuchtigkeit auf der Oberfläche, Kugellagereffekt (Bindung von abgerundeten Gleitmittelagglomeraten - Aerosil)

Verhindert kleben an der Maschine.

Früher unterteilt in Fließreguloierungs-, Schmier- und Formentrennmittel.

1. Wahl: Magnesiumstearat, Calciumbehenat, Glycerinmonostearat (Precirol)

2. Wahl: Stearinsäure, hydrierte Pflanzenfette, wasserlösliche Gleitmittel (PEG 4000, Mg-dodecylsulfat)

Weichmacher sind niedermolekulare hochsiedende Flüssigkeiten, zB.: Rizinusöl & Propylenglycol. Sie bieten Schutz vor Umwelteinflüssen, zum Beispiel beim Dragiervorgang.

Sie helfen gegen Sprödigkeit, erhöhen die Filmflexibilität (lagern sich zwischen Polymerketten ein) und senken die Mindestfilmtemperatur MFT und die Glasübergangstemperatur Tg des Filmbildners.

Die Lyophilisation / Sublimationstrocknung / Gefriertrocknung beruht auf der Entfernung von Wasser durch Sublimation (Eiskristalle sublimieren direkt in den gasförmigen Zustand - Umgehung der flüssigen Phase). Der Endpunkt ist das Lyophilisat.

Die Lyophilisation ist zur Trocknung von thermolabilen und hydrolyseempfindlichen Stoffen geeignet, wie zB Antibiotika, Hormone, Impfstoffe, Proteine...

1. Einfrierphase: In dieser Phase wird die Lösung eingefroren, die Temperatur wird unterhalb der kritischen Prozesstemperatur eingestellt.

   • unter Normaldruck unter Zusatz eines Kryoprotektors (gut wasserlöslich & amorph wie Saccharose, Trehalose)

   • Abscheidung von reinem Wasser als Eis, Konzentration der Restlösung nimmt zu

   • Liegt eutektisches Verhalten vor, wird weiter auf eutektische Temperatur gekühlt

   • Vollständige Verfestigung des Trocknungsgutes

2. Primärtrocknung: Hier wird der Druck der Trocknungskammer stark abgesenkt, dadurch wird der Tripelpunkt unterschritten und das Eis sublimiert. Am Kondensator, dem kältesten Punkt, resublimiert das Eis, sodass der Wasserdampf abgeschieden wird. Es bedarf allerdings einer Wärmezufuhr, um den Verlust an Sublimationswärme auszugleichen (Dampfdruck des Eises darf sich dem der Kammer nicht angleichen, sonst keine Sublimation mehr möglich).

3. Sekundärtrocknung: Hier wird die Restfeuchte entfernt („stark gebundenes Wasser“ oder „unfrozen water“), das sich vor allem in amorphen Stoffen einlagert. Es erfolgt eine Nachtrocknung im Vakuum bei 20°C. Restfeuchte <1%

Sublimation ist der unmittelbare Übergang eines Stoffes vom festen in den gasförmigen Aggregatzustand, ohne sich zu verflüssigen. Eiskristalle sublimieren direkt in den gasförmigen Zustand, die flüssige Phase wird umgangen.

Sublimation von gefrorenem Wasser ist nur dann möglich, wenn der Wasserdampfpartialdruck in der Umgebung des Eises niedriger ist als der Sättigungsdampfdruck. Der entstehende Dampf muss ständig durch Abpumpen und/oder Kondensation aus dem System entfernt werden.

Dies kommt bei der Gefriertrocknung (Lyophilisation) vor.

1. Ungenügende mechanische Festigkeit

   • zu gering: Feuchtigkeit, Pressdruck, Bindemittel

   • zu hoher Stärkeanteil oder Gleit-/ Schmiermittelzusatz

   • ungeeignetes Bindemittel, ungenügende plastische Verformbarkeit

2. Deckeln der Tablette (schichtweises Aufreißen)

   • zu gering: Feuchtigkeit, plastisch verformbare Hilfsstoffe (hohe Rückdehnung)

   • zu hoher Pressdruck/-geschwindigkeit (Lufteinschlüsse)

   • unterschiedliche Festigkeit der Tabletten durch mangelhafte Granulierung, Hilfsstoffe mit osmotischem Effekt

3. Dosierungsschwankungen

   • schlechtes Fließverhalten durch zu wenig FST (FST-Komplex = Fließ-, Schmier- und Trennmittel-Komplex)

   • verschiedene Partikelgrößen

4. Kleben des Tablettierguts an der Presse (Harzen)

   • zu wenig: Schmier- und Formentrennmittel

   • zu viel: Feuchtigkeit

   • Eutektikum

5. Knallen der Tablettenpresse

   • zu wenig: Schmier- und Formentrennmittel

   • zu viel: Feuchtigkeit

   • Presswerkzeug abgenützt

Überprüfungen nach Ph. Eur. auf..

• Gleichförmigkeit der Masse

• Gleichförmigkeit des Gehaltes

• Friabilität (Abrieb) (mechanisch stabil? = ansonsten Überzug)

• Zerfallszeit: Tablette→ Granulat→ Pulverpartikel = Vorraussetzung für Wirkstoffverfügbarkeit

• Biege- & Druckfestigkeit

• Wirkstofffreisetzung

• Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (+ Prüfung auf Partikelgröße - müssen Sieb mit 710 μm passieren )

• Orale Lyophilisate (+ Prüfung Wassergehalt)

DEFINITION: Granulate sind Zubereitungen, die aus festen & trockenen Körnern bestehen. Korn ist ein Aggregat aus Pulverpartikeln.

EIGENSCHAFTEN: genügende Festigkeit, aufgeraute & meist unebene Oberfläche (außer Pellets), porös (außer Pellets) Granulate können im Gegensatz zu Pulvern überzogen werden.

→ Pellets sind eine Sonderform der Granulate.

DARREICHUNGSFORM: zur Einnahme durch Schlucken, Kauen, in Wasser gelöst oder zerfallen.

• Brausegranulate sind nicht überzogene Granulate, die sauer reagierende Substanzen & Carbonate / Hydrogencarbonate enthalten, „immediate release system“

• Überzogene Granulate sind Granulatkörner, die mit einer oder mehreren Schichten aus Mischungen verschiedener Hilfsstoffe überzogen sind

• Magensaftresistente Granulate sind Granulate mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die mit magensaftresistenten Substanzen überzogen werden → sie sind im Magensaft beständig & setzen den Wirkstoff erst im Dünndarm frei

• Granulate mit veränderter Wirkstofffreisetzung sind Granulate, die überzogen oder nicht überzogen sind & den Wirkstoff verlängert (retardiert) oder auch verzögert freisetzen.

Granulate gibt es als Einzeldosis (zB in Sachets oder als eigenständige Arzneiform) oder Mehrdosenzubereitung (zB Dose mit Löffel zum selber dosieren = unaufgeteilte Arzneiform), sie können auch weiterverarbeitet werden (Kompaktierung zu Tabletten, Abfüllung in Kapseln).

Grob kann man die Granulierung im Allgemeinen einteilen in:

→ Aufbauende Granulierung: Hier werden die Granulate direkt aus

Pulverpartikeln hergestellt.

→ Abbauende Granulierung: Hier wird das Pulver durch Feuchtigkeit oder Druck gepresst & wieder in die gewollte Korngröße zerkleinert.

Es gibt 2 Methoden der Granulierung: Feuchtgranulierung & Trockengranulierung.

• wird das zu verpressende Gut unter Einsatz von Bindemittel-/Klebstofflösungen oder Lösungsmitteln angefeuchtet. Die Granulierflüssigkeit wird anschließend wieder entfernt. Je nach Bildungsprinzip unterteilt man hier die Feuchtgranulate in:

  • Krustengranulate: Als Granulierflüssigkeit verwendet wird Wasser, Ethanol-Wasser-Mischungen, Isopropanol.

    Vorraussetzung ist, dass sich ein Teil des Stoffes in der Granulierflüssigkeit löst. Entfernung der Flüssigkeit durch Trocknung.

  • Klebstoffgranulate: wässrige Lsgen von Polymeren mit klebenden Eigenschaften, zB. Stärke, Gelatine, PVP/ Kollidone, Cellulose(ether). Entfernung der Flüssigkeit durch Trocknung.

• Nach Aggregation des Pulvers wird die Masse in Granulatkörper zerteilt (Desaggregierung). Die feuchte Masse wird hierzu maschinell/manuell durch Siebe oder Lochscheiben gegeben. Entsprechend unterscheidet man nach Herstellungsprinzip weiter in:

  • Pressgranulat: mittels Kartenblatt/ Bürste/ Schaber durch Sieb gedrückt (Rührer, Walzensysteme, Erweka)

  • Schüttelgranulat: feuchte Masse durch Schüttelsiebe

  • Lochscheibengranulat: ähnlich dem Fleischwolf

• findet Zugabe von Flüssigkeit durch Sprühen statt, dadurch lagern sich die Partikel aneinander an & es entstehen Granulatkörner. Diese werden getrocknet oder die Flüssigkeit wird durch Verdunstung entfernt.

• In der Industrie:

  • Granuliertrommel: Gut bewegt sich hier axial in der Trommel, die Granulierflüssigkeit wird eingesprüht und der Neigungswinkel bestimmt Abfließen, Klassieren & Trocknung.

  • Kesseldragierung im Dragierkessel: es erfolgt eine direkte Zufuhr von Warmluft & damit gleichzeitige Trocknung.

  • Wirbelschichtgranulierung: ist ein Prozess, der Mischen, Befeuchten & Trocknen vereint. Die Partikel werden durch einen Luftstrom in der Schwebe gehalten & besprüht, das Lösungsmittel verdunstet gleichzeitig. Durch Teilchenberührung bilden sich lockere Agglomerate, die sich verdichten & abrunden.

Erfolgt das direkte Verpressen des Pulvers unter Anwendung hoher mechanischer Drücke in ein Granulat. Ein Walzenkompaktor (Formwalzen) kompaktiert das Pulver zu Briketts, die anschließend (mit Stachelwalzen oder Feingranulator) wieder zu Granulatkörnern zerkleinert werden.

Wird der Wirkstoff in thermoplastischen Polymeren oder Lipiden durch Schmelzen eingearbeitet (beheizter Schneckenextruder - hot melt extruder Coperion RCPE, Schnellmischer) und anschließend durch einen Spritzkopf oder eine Siebplatte gepresst. Der Strang erstarrt, dann wird er mittels Messer zerkleinert oder es erfolgt direkte Zerkleinerung im Schnellmischer. Hierbei werden Sinterbrücken ausgebildet.

Tabletten werden entweder durch Direktverpressung von Pulvern (Direkttablettierung) oder Verpressung von Granulaten oder Pellets hergestellt.

Die Direkttablettierung birgt die Nachteile, dass Pulver oft mechanisch instabil sind (geringe Bindungskräfte zwischen Partikeln) und direkt tablettierbare Hilfsstoffe teuer sind.

Granulate haben einige Vorteile gegenüber Pulvern:

• Weisen ein besseres Fließverhalten, bessere Komprimierbarkeit (wegen Porösität) & Dosiergenauigkeit auf

• Weniger Entmischung & Unverträglichkeiten, Reduktion von Staub

• Sie lassen sich besser einheitlich verteilen → geringere Wirkstoffmengen & bessere Eigenschaften zum Verpressen

• Granulate können im Gegensatz zu Pulvern überzogen werden! → Realisierung von modifizierter Wirkstofffreisetzung

VORRAUSSETZUNG ist, dass das Granulat eine ausreichende plastische Verformbarkeit, mechanische Festigkeit, gleichmäßige Form und Farbe, 3-5% Restfeuchte & gute Fließeigenschaften (Füllung der Matrize) besitzt, sowie keine Entmischung (Segregation) auftritt. Es muss außerdem in Wasser gut zerfallbar sein, außer wenn eine modifizierte Freisetzung erwünscht ist. Um eine konstante Tablettenmasse und eine Dosiergenauigkeit zu erreichen, muss die Haft- & Fließfähigkeit verbessert werden.

Technologisch ist die Herstellung von Pellets zeitaufwendig und teuer, allerdings bieten sie einige Vorteile:

• Sie besitzen eine hohe Dichte, ein gutes Fließvermögen, eine gleichmäßige Oberfläche & geringen Abrieb.

• Die Kombination utnerschiedlicher Pellets ist möglich, auch unverträglicher Arzneistoffe.

• Es gibt Überzugsmöglichkeiten aufgrund optimaler Eigenschaften, die kleinere spezifische äußere Oberfläche erfordert wenig Filmbildner, die engere Korngrößenverteilung vereinfacht den Überzugsprozess und verbessert die Reproduzierbarkeit des Freisetzungsprofils.

Therapeutisch sind Pellets schwieriger zu modifizieren (im Bezug auf Freisetzungseigenschaften), da aufgrund der geringen Partikelgröße nur kurze Diffusionswege zur Verfügung stehen & die Gesamtoberfläche pro Dosis größer ist, aber..

• das Risiko lokaler Irritationen ist gering, da Pellets aufgrund ihrere Größe auch bei geschlossenem Sphinkter durch den Pylorus (Magenpförtner) gelangen.

• Pellets werden außerdem aus dem Magen entfernt, der Füllgrad des Magens ist egal (gleichmäßige Passagezeit), dadurch erhöhte Bioverfügbarkeit!

• Das Risiko einer schlagartigen Arzneistofffreisetzung ist geringer (dose-dumping), Gefahr von Nebenwirkungen ist gering.

1. Der Unterstempel ist in Ausgangsposition und begrenzt nach unten hin den Füllraum (Matrizenraum). Er reguliert die Füllraumtiefe und die Einstellung der Tablettenmasse. Die Presskraft wird von einem Exzenter über den Oberstempel auf das komprimierende Gut übertragen, die Verdichtung wird durch die Eintauchtiefe des Oberstempels eingestellt. Der Oberstempel ist am Weg nach unten.

2. Unterer Wendepunkt mit maximaler Verdichtung des Tablettenguts - nur der Oberstempel ist am Pressakt beteiligt.

3. Der Oberstempel bewegt sich nach oben, während der Unterstempel hinauf geht & die Tablette auswirft.

4. Der Oberstempel hat den Wendepunkt erreicht, der Unterstempel ist in Ausgangsposition. Der Füllschuh bewegt sich zur Matrizenöffnung, befüllt das System & geht wieder zurück. Komprimierprozess beginnt erneut.

• Während dem Pressvorgang sind Oberstempel und Füllschuh frei beweglich. Auf den Füllschuh wird ein Fülltrichter aufgesetzt, der für Substanznachlauf sorgt.

• Die Exzenterpresse wird in der Entwicklung eingesetzt und stellt ~ 1800 Tabletten pro Stunde her.

1. Oberstempel ist am Weg nach oben, Unterstempel ist in seiner untersten Position & begrenzt den Matrizenfüllraum. Aus dem Fülltrichter, der hier NICHT frei beweglich ist, fließt ständig Tablettiergut über den Füllrechen gleichmäßig in die Öffnung (teils Überfüllung).

2. Alle Stempel sind in Maximalposition & Füllrechen streicht die Überfüllung ab.

3. Verdichtung erfolgt durch Ober- UND Unterstempel, die durch 2 Druckrollen aufeinander zugeführt werden (bzw fahren in sogenannten Schienen).

4. Der Unterstempel wirft die Tablette aus & Abstreifer schiebt Tabletten in die Ablaufrinne, wo sie dann aufgefangen werden.

• Ober- & Unterstempel und die jeweilige Matrize befinden sich auf einem rotierenden Matrizentisch.

• Die Rundläuferpresse wird in der Industrie eingesetzt. Einstempelige Rundläufer stellen 20.000-60.000 Tabletten pro Stunde her, Schnellläufer über 100.000 Tabletten pro Stunde und Hochleistungsmaschinen bis zu 1 Mio pro Stunde.

Der Unterschied zwischen Exzenter- & Rundläuferpresse im weitesten Sinne ist, dass es sich bei der Exzenterpresse um eine einseitige Verpressung und bei der Rundläuferpresse um eine zweiseitige Verpressung handelt. Weiters kann eine Rundläuferpresse eine größere Menge an Tabletten pro Zeit herstellen, der Fülltrichter ist stationär & die Kraftübertragung zwischen den beiden Tablettenpressen erfolgt unterschiedlich.

1 - Drehkörbchen

2 - Paddle / Blattrührer

3 - Eintauchender Zylinder

4 - Durchflusszelle

• bestehen beide aus einem zylindrischen Gefäß mit halbkugelförmigem Boden.

• Die Apparatur ist mit einer geeigneten, möglichst entgasten Prüfflüssigkeit (zB 0,1 mol/l HCl zur Magensimulation oder Phosphatpuffer (pH 6,8) zur Darmsimulation) gefüllt, die Temperatur wird konstant bei 37°C ± 0,5°C gehalten. Der Gefäßdeckel besitzt Löcher zur Probenentnahme & zum Einführen eines Thermometers. Die Rührgeschwindigkeit beträgt in der Regel zwischen 50 & 150 Umdrehungen pro Minute.

Drehkörbchen: Drahtgeflecht, das an einem Stab befestigt ist, der von oben in das Gefäß hineinragt. Für Kapseln ist diese Apparatur vorteilhaft, da sich die Arzneiform in einem geschlossenem Körbchen befindet & so nicht aufschwimmen kann. Allerdings kann zB das Drahtnetz durch Quellstoffe verstopfen, oder das Netz kann für mechanischen Abrieb an der Arzneiform sorgen & so den Zerfall bzw die Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussen.

Blattrührer: Rührblatt aus Metall. Die zu prüfende Arzneiform sollte sich im Optimalfall am Boden des Gefäßes befinden - schwimmt sie auf, kann sie mithilfe einer Sinkvorrichtung beschwert werden. Die hydrodynamisch tote Zone mittig unterhalb des Blattrührers kann zur Bildung eines nicht lösbaren Konus aus der Tablette führen.

Apparatur besteht aus einem Glaszylinder mit einem Boden aus einem Maschendrahtgeflecht, der sich in einem weiteren

Zylinder mit flachem Boden gleichmäßig auf & ab bewegt. Die Temperatur wird mithilfe eines Wasserbades konstant bei 37°C ± 0,5°C gehalten. Im Lauf des Freisetzungstest kann der Probenzylinder in mehrere Glaszylinder eintauchen. Durch Einsatz verschiedener Prüflösungen können die einzelnen Abschnitte des Magen-Darm-Trakts besser simuliert werden.

• Die Durchflusszelle befindet sich auf einem temperierten Wasserbad (37°C ± 0,5°C) & ist an eine Pumpe angeschlossen, die die Prüfflüssigkeit aus einem Vorratsbehältnis mit konstanter Geschwindigkeit von unten nach oben durch die Durchflusszelle befördert.

• Das Medium kann kontinuierlich verändert werden, zB in Bezug auf den pH-Wert oder der Flussrate, um die physiologischen Bedingungen im Magen-Darm-Trakt widerzuspiegeln. Die Durchflussgeschwindigkeit beträgt üblicherweise 4 und 50 ml/min.

• Durchflusszellen können sowohl offene als auch geschlossene Systeme darstellen. Bei offenen Systemen wird der Wirkstoff aus dem System entfernt, was die Resorption des Arzneistoffes im Darm simuliert.

Der Böschungswinkel / Schüttwinkel ist eine Methode zur Überprüfung des Fließverhaltens nach Ph. Eur., neben dem Hausner Faktor (HF, Fließverhalten einer Pulvermischung) und dem Carr-Index (CI, Kompressibilitätsindex & Fließverhalten).

• Durch einen Trichter läuft eine definierte Menge Pulver oder Granulat auf eine ebene Unterlage aus. Es entsteht ein Kegel, aus dessen Durchmesser und Höhe sich der Böschungswinkel berechnen lässt: tan α = h / r

• Ist der Böschungswinkel klein, entsteht ein flacher Kegel und es spricht für gute Fließeigenschaften & geringe Kohäsivität → ausgezeichneter Schüttwinkel = 25-30°

• Ist der Böschungswinkel groß, ensteht ein spitzer Kegel, das bedeutet schlechte Fließeigenschaften & hohe Kohäsivität → schlechter Schüttwinkel = ab 46° aufwärts

Die Siebanalyse ist ein Partikelgrößenmessverfahren, bei der die Massen- bzw. Volumenanteile in den Korngrößenklassen bestimmt werden. Die Teilchengröße steht im Zusammenhang mit der Lösungsgeschwindigkeit, dem Absorptionsverhalten, dem Haftvermögen & den Fließeigenschaften.

• Im Siebturm sind mehrere Siebe nach fallender Maschenordnung (5-10). Das Gut wird auf das oberste (gröbste) Sieb aufgebracht (25-100g) & bei elektrischer Aufladung und Zugabe von Siliziumdioxid (0,5%) erfolgt Vibration → Wägung der Siebe → Die Siebung ist beendet, wenn sich Masse auf keinem der Siebe um 5% (200 mm Sieb) bzw 10% (76 mm Sieb) ändert.

• Diese Analyse sollte mit Einzelpartikeln durchgeführt werden, für Agglomerate verwendet man Luft- oder Ultraschallsiebung.

• Die entsprechenden Kornklassen werden nach Pulverfeinheit eingeteilt, die einzelnen Anteile werden gewogen & in Form einer Kornverteilung dargestellt als Histogramm, Dichteverteilungskurve, Summenverteilungskurve.

DEFINITION: Das Zetapotential ist das elektrokinetische Potential in einer kolloidalen Dispersion zwischen dem Dispersionsmedium und der stationären Schicht um das Partikel. Theoretisch betrachtet ist es das elektrische Potential zwischen der äußeren Grenze der Grenzflächendoppelschicht (interfacial double layer DL) & einem Ort in der Dispersion. Es beschreibt also die Ladungsdifferenz zwischen 2 Punkten (Spannungs- oder Potentialdifferenz), gemessen wird das Potential mithilfe der Elektrophorese.

BESCHREIBUNG: Das Zetapotential ist ein Hauptindikator für die Stabilität einer kolloidalen Dispersion. Die Höhe zeigt den Grad an elektrostatischer Abstoßung zwischen benachbarten Partikel in einer Dispersion an.

• Je höher das Potential, desto stabiler ist die Dispersion & desto unwahrscheinlicher ist eine Agglomeration.

• Bei geringem Potential können die anziehenden Kräfte überwiegen & es kommt zur Ausflockung.

An einem Partikel mit negativer Ladung lagern sich positiv geladene Ionen an. Dieser Bereich wird auch Sternschicht genannt. In der Sternschicht existiert ein linearer Zusammenhang zwischen dem Potential & dem Abstand von der Partikeloberfläche. Die Konzentration entgegengesetzt geladener Ionen sinkt mit zunehmendem Abstand von der Partikeloberfläche, bis die Verteilung des Dispersionsmediums erreicht wird. Dieser Bereich wird auch diffuse Schicht genannt, in der sich das Potential exponentiell verändert, da in der diffusen Schicht sowohl positive als auch negative Ladungsträger existieren. Bewegen sich die Partikel durch das Dispersionsmittel, so bewegen sich sowohl die Sternschicht, als auch partiell die diffuse Schicht mit den Partikeln. Der Radius der sich mit den Partikeln bewegenden Hülle wird auch als Scherradius bezeichnet. Die auftretende Potentialdifferenz zwischen dem Scherradius & der Dispersion wird als Zetapotential definiert. Ein Zetapotential größer als ± 30 mV bedeutet, dass eine Dispersion elektrostatisch ausreichend stabilisiert ist. Der Grund für die Stabilisierung sind die zwischen gleich geladenen Teilchen vorliegenden repulsiven Wechselwirkungen. Mit zunehmender Annäherung der Teilchen werden die repulsiven Wechselwirkungen größer, wodurch eine weitere Annäherung verhindert wird.

Es ist ein Maß für die Oberflächenladung von dispergierten Partikeln.

Wir haben eine Öl-Wasser-Emulsion. Die Öltropfen in unserer Emulsion sind dispergiert.

Das Zetapotential sagt uns, wie die Oberfläche von diesen dispergierten Partikeln geladen ist. Je stärker diese geladen sind, desto besser ist unsere Emulsion. Wenn die Partikel beispielsweise alle stark negativ geladen sind (=höheres Zetapotential), stoßen sie sich ab & bilden keine Agglomerate & keine größeren Partikel. Die Höhe vom Zetapotential zeigt den Grad an elektrostatischer Abstoßung zwischen benachbarten Partikeln in einer Dispersion an. Je höher das Potential, desto stabiler die Dispersion & desto unwahrscheinlicher ist eine Agglomeration.

PCS = Photonenkorrelationsspektroskopie oder Dynamisches Streulichtverfahren

Sie wird verwendet zur Überprüfung von Nanopartikeln im Bezug auf Partikelgröße bzw Partikelgrößenverteilung. PRINZIP: Partikel (3 nm - 3 μm) streuen Laserlicht.

1. Partikel bewegen sich (diffundieren) im Messmedium (Dispersionsmittel).

2. Durch Bestrahlung mit Laserlicht streuen die Partikel das Licht in bestimmten Winkel.

3. Messung der gestreuten Lichtintensität (Schwankungen) zu verschiedenen Zeitpunkten.

4. Ermittlung der Partikelgeschwindigkeit → Aus der Geschwindigkeit der Änderung der Streulicht-Intensitäten wird die Partikelgeschwindigkeit ermittelt.

5. Berechnung der Diffusionskonstanten der Partikel.

6. Berechnung des hydrodynamischen Partikeldurchmessers (Einsteingleichung).

• Kleine Partikel = hohe Diffusionsgeschwindigkeit = schneller Korrelationsabfall & Schwankung der Lichtintensität

• Große Partikel = niedrige Diffusionsgeschw. = langsamer Abfall der Korrelationsfunktion

Isotonie = gleichbleibender osmotischer Druck (zB von zwei Lösungen)

• Injektions- & Infusionslösungen und auch Augentropfen müssen dem Milieu von Blut-, Gewebe- bzw Tränenflüssigkeit angepasst werden. Dh, sie müssen den gleichen osmotischen Druck bzw gleiche Gefrierpunktserniedrigung aufweisen.

• Beispiel isotone Lösung: 0,9% NaCl

• In-vivo-Applikation einer nicht-isotonischen Flüssigkeit birgt Gefahr der Schädigung der Gefäßwand & der Erythrozyten:

  • Verabreichung hypotoner Lösungen (geringerer osmotischer Druck als Blut) → Wasser passiert Membran der Erythrozyten, es kommt zur Volumenzunahme & einem erhöhten Innendruck in den Erythrozyten

  • Verabreichung hypertoner Lösungen (höherer osmotischer Druck als Blut) → Wasser verlässt die Membran der Erythrozyten, sie ziehen sich zusammen & es kommt zur Plasmolyse

Isohydrie = gleichbleibender pH-Wert

• Injektions- & Infusionslösungen und auch Augentropfen müssen dem pH-Wert von Blut-, Gewebe- bzw Tränenflüssigkeit angepasst werden: 7,36 - 7,44

• Der pH-Wert wird im Körper durch Puffersysteme konstant gehalten (Carbonat-, Phosphat-, Eiweiß- & Hämoglobinpuffer)

• Geringere Volumina (Injektionen): bei schneller Verabreichung = schnelle Verdünnung & Abpufferung

• Große Volumina (Infusionslösungen): bei schneller Verabreichung = schnelle Verdünnung & Abpufferung, pH-Wert- Einstellung sollte aber berücksichtigt werden (grundsätzlich aber nicht notwendig)

→ pH-Werte unter 3,5 & über 9,5 verursachen Schädigungen der Endothelien & Schmerz bei intramuskulärer & subkutaner Applikation, da Pufferkapazität des Blutes fehlt!!

→ pH-Wert-Einstellung: Neutralisierende Zusätze (Milchsäure, CO2-Begasung, Puffersysteme, vor allem Phosphatpuffer)

→ zu beachten: Keine Unverträglichkeiten mit dem Arzneistoff/Löslichkeitsänderungen, Stabilität muss erhalten bleiben, Cave: Änderung der Tonizität berücksichtigen

Nanopartikel sind feste kolloidale Partikel in einem Größenbereich von 15-300 nm. Als Bestandteile kommen natürliche Polymere wie Albumin, oder biokompatible synthetische Polymere wie Polymethylmethacrylat in Frage.

Sie kommen vor als:

• Nanokapseln (Umhüllung von flüssigen oder festen Wirkstoffen) und

• Nanosphärulen, Nanopellets, Nanosphären (gelöster dispergierter Wirkstoff in der Matrix eingebettet

Nanopartikel haben oft ganz andere physikalische, chemische, biologische & morphologische Eigenschaften als größere Verbände gleicher Zusammensetzung. Nanopartikel können die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen erhöhen (höhere Lösungsgeschwindigkeit), Substanzen gezielt zum Wirkort transportieren (drug targeting, site specific delivery) und unter Zusatz v. Tensiden die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Sie stehen außerdem unter geringem Einfluss von Massenkräften & unter zunehmendem Einfluss von Oberflächenkräften, haben eine höhere chemische Reaktivität & mechanische Stabilität.

• Top Down: „Von oben nach unten“

  • Nassmühlen, Hochdruckhomogenisation

• Bottom Up: „Von unten nach oben“

  • chemisch-physikalische Herstellungsverfahren, nutzt Grundsätze der molekularen bzw atomaren Selbstorganisation

  • Methoden: Polymerisationsverfahren, Koazervation, Physikalisch-mechanische Verfahren (zB. Sprühtrocknung), Dispergieren von Polymeren

• Übereinstimmung von deklariertem & vorhandenem Wirkstoffgehalt, kein Wirkstoffverlust (Cave: Stabilität)

• Verwendung geeigneter Behältnisse, sterile Einnahme muss gegeben sein, keine Wechselwirkungen

• Gute Verträglichkeit, das heißt..

  • ..Keimfreiheit

  • ..Pyrogenfreiheit

  • ..Physiologische Indifferenz des Lösungsmittels, Isotonie (osmotischerDruck)

  • ..Isohydrie (pH-Wert)

  • ..Frei von Fremdpartikeln

Liposome (Lipidpartikel) sind vesikuläre, kugelförmige Strukturen aus Phospholipiden. Sie sind 25 nm bis einige μm groß. Sie werden hergestellt durch Dispergierung in wässrigen Medien (Filmmethode, Extrusion, Ultraschall, Hochdruckhomogenisation).

Mizellen sind kugelförmige, molekulare Aggregate aus oberflächenaktiven, amphiphilen Verbindungen (Tenside). Sie haben nur eine einfache Schicht & lagern sich im Dispersionsmedium spontan zusammen (self assembly) = hydrophobe WW. Vorraussetzung dafür ist CMC = Critical Micellar Concentration.

Als kolligative Eigenschaft wird eine Eigenschaft bezeichnet, die nur von der gelösten Teilchenzahl, nicht aber von der Art der Teilchen bzw deren chemischer Zusammensetzung abhängig ist.

• Beispiel: Gefrierpunktserniedrigung und osmotischer Druck (Osmotischer Druck des Blutes: 0,662 MPa bzw 6,62 bar)

• ist der Druck, der zwischen zwei Flüssigkeiten herrscht, wenn diese unterschiedliche Konzentrationen haben & durch eine halbdurchlässige (semipermeable) Membran getrennt sind. Der Druck sorgt dafür, dass das Lösungsmittel (zB Wasser) von der Seite der geringeren zur Seite der höheren Teilchenkonzentration fließt.

• ist eine kolligative Größe, das heißt, er ist lediglich von der Zahl der gelösten Teilchen, nicht aber von der Art der gelösten Teilchen abhängig

• Osmotischer Druck des Blutes: 0,662 MPa bzw 6,62 bar

= Entkeimungsfiltration, ist ein Verfahren zur Sterilisation

• Abtrennung durch Siebeffekt oder Adsorption (Cave: nicht für Viren, zB Mykoplasmen)

• Geeignet für thermolabile Produkte

• Ungeeignet für kolloidale & hochvisköse Flüssigkeiten

Sterilität = frei sein von vermehrungsfähigen Keimen

Die Sterilisation ist ein Verfahren zur Abtötung oder Entfernung aller in einem Gut vorhandenen Mikroorganismen. Sterilisationsverfahren:

• Dampfsterilisation (Erhitzen im Autoklaven)

• Sterilisation durch trockene Hitze

• Filtration zurückhaltender Filter

• Strahlensterilisation (γ- & Elektronenstrahlen)

• Gassterilisation (mikrobiozid; Ethylenoxid, Formaldehyd)

Für thermolabile Stoffe geeignet sind:

• Herstellung unter aseptischen Bedingungen & Keimfiltration: Entkeimungsfiltration (= bakterienzurückhaltender Filter) = Abtrennung durch Siebeffekt oder Adsorption (Cave: nicht für Viren, zB Mykoplasmen; ungeeignet für kolloidale & hochvisköse Flüssigkeiten)

• Strahlensterilisation: β-, γ-Strahlen (bessere Eindringtiefe in Wasser), mikrobiozide Wirkung; Durchführung: Gut wird zur Strahlenquelle durch Transportband befördert