lntro, microARN&Régulation

Pour qu’une protéine soit fonctionnelle, elle doit être transcrite, traduite puis régulée par des modifications post- traductionnelles telles que la liaison avec une autre protéine, la phosphorylaVon, la glycosylaVon, etc

(Ces protéines sont parfois des facteurs de transcripVons qui eux-même peuvent être régulés)

Une fois qu'une cellule a intégré les signaux extérieurs, elle va modifier les signaux qu'elle renvoie.

Par exemple, la cellule hépatique va stocker du glycogène, l'adipocyte va stocker des triglycérides, etc.

Les cellules inflammatoires vont sécréter des cytokines en réponse à des stimulations (virus, etc)

La cellule va également modifier ses interactions avec la matrice extracellulaire et avec les autres.

Ainsi, la cellule reçoit et émet des signaux à l'extérieur.

1. Mutations de l'ADN (« drivers) +/- prédispositions génétiques

Parmi les mécanismes expliquant le cancer, nous avons premièrement le déclenchement de mutations de l'ADN

( dans le gène « driver » = 1er évènement pathologique ) par

des facteurs chimiques, des rayonnements ou encore des

Rayonnements (RX, UV ...) virus (ex: le HPV à l'origine du cancer du col de l'utérus chez la femme).

-Il y'a +/- prédisposition génétique que ce soit au niveau de

la mutation d'un gène ou d'un polymorphisme génétique

facilitant la survenue de ces altérations.

2 & 3. Promotion - Prolifération

La mutation va permettre une prolifération incontrôlée de la cellule ce qui va conduire à une accumulation d'anomalies moléculaires dans la cellule au fur et à mesure du développement du cancer. On parle donc d'hétérogénéité cellulaire dans le cancer.

4. Dissémination- Métastase: Détachement des cellules et implantation

Le risque le + important est finalement la dissémination et la métastase due à la « libération des cellules »: elles

vont rompre leurs attaches et pouvoir s'implanter dans d'autres tissus (métastase).

La cancérogenèse affecte un des aspects du « destin cellulaire »

1) Activ permanente des circuits de prolifération cellulaire

2) Inactivation des gènes supp de tumeurs

3) Activ des capacités d'invasion et de metastase

4) Actv de l’immortalisatiob et activation des telomerases

5) angiogenes

6) inactiv de l’apoptose

Le gène src qui était responsable de cette proligère et qui avait une fonction tyrosine kinase ( c'est elle qui en est responsable)

- En comparant la séquence de ce gène avec la séquence humaine, on a retrouvé dans le génome un gène similaire.

- Ce gène étant présent dans une cellule normale, ne pouvait pas être appelé un « oncogène » puisqu’il n’avait pas

exactement la même séquence. On parle donc de « proto-oncogène cellulaire: c-src ».

- C-SRC est un gène normal cellulaire qui code une protéine cellulaire à activité tyrosine kinase.

Cependant, si ce gène est muté et n’est plus régulé c’est-à-dire si l’acVvité tyrosine kinase est en permanence

activé , le fonctionnement normal de la cellule est alors remplacé par un fonctionnement anormal: A de la mobilité favorisant l’angiogenèse, A survie et A proliféraVon par sVmulaVon des MAPK kinases).

-p53 presque tout les cancers

-BRCA1 BRCA2 cancers du sein

• Methylation de l’ADN

• Modifications post-trad des histones : methylation, acetylatio, phospho….

Régulation de l'expression des gènes

• Soit regroupes en clusters dans des séquences particulières du génome ( bout à bout) .

• Soit à l'intérieur des gènes, dans des régions introniques.

ARN poly II + ils ont une structure en épingle à cheveux

( ils vont être maturé en microARN)

- Il va y avoir une première matura=on de ces pré- microARNs dans le noyau avec une ribonucléase qui va cliver les régions non importantes et libérer un pré- miRNA + court organisé en épingle à cheveux.

- Cette séquence va sortir

r du noyau au travers d’un pore nucléaire grâce à l’exportine 5 + Ran-GTP et se retrouver dans le cytoplasme.

2 types de conséquences lorsque le complexe RISC se fixe sur un ARN cible:

1. Inhibition de la traduction on (situation la + fréquente) si c’est un ARNm

- cette inhibiVon de la traducVon se fait en régulant soit les séquences 5’ soit les séquences 3’ de l’ARN. - Cela peut empêcher la fixaVon de facteurs de traduc=on, dégrader la queue polyA de l’ARN par

dissociaVon de la PABPC (polyA Binding Protein) qui se fixe dans la parVe 3’ et stabilise l’ARNm.

- Cependant, ils peuvent aussi être exportés de  

la cellule: soit associés à des protéines de  

transport comme AGO1-4 ou des lipoprotéines  

(telles que les HDL ou les LDL) qui peuvent  

porter ces molécules, soit inclus dans des  

vésicules de différentes tailles: corps  

apoptotiques, vésicule sécrétée, exosome. 

car il y’a des récepteurs à a surface  des cellules qui vont faire que les microARN  vont être transférés d’une cellule à une autre  (cela fait partie d’un des moyens de  communications de la cellule) permettant la  transmission d’informations et la régulation d’autres cellules par le biais de ces microARNs. 

• régulent des gènes et des voies

• impliquées dans la différenciation, prolifération, maladies cardiovasculaire

• On a pu montrer que des microARNs pouvaient etre à l’orugine de cancers en activant des oncogèbes et inactivant des anti-oncogènes .

Methylation des cytosines

Il n’ya pas d'activité de methyl transferase de maintien

Les cellules ne sont plus capables de s'adapter correctement à leur environnement.

Les cellules expriment IFN gamma et IL-4 à la fois : elles ne sont plus differenciées

Methyla—> par une prot

Demethyla—> par la reparation de l’ADN

• cote à cote sur le grand sillon + quand on methyl on inhibe l'expression des gènes.