Was ist der Erreger der Lyme-Borreliose?
Erregerspezies:
❖Verschiedene Spezies von Bakterien des Genus Borrelia ❖6 der mehr als 20 beschriebenen Spezies sind gesichert humanpathogen:
Borrelia (B.) afzelii, B. garinii, B. bavariensis, B. burgdorferi sensu stricto, B. mayonii und B. spielmanii.
❖ Borrelia gehören zu den Spirochäten
Was ist die Morphologie der Borrelien?
Spirochäten
➢ gramnegative Bakterien ➢ Charakteristische Form: ungewöhnlich lang (5-250 μm)
dünn (Durchmesser ca. 0,1-0,6 μm)
und spiralig bzw. korkenzieherartig gekrümmt ➢ Genom = 1-Mb, lineares Chromosom mit mind. 17 zirkulären und linearen Plasmiden
Wie lang ist die Inkubationszeit der Lyme-Borreliose?
Inkubationszeit nach dem Zeckenbiss
➢ Stadium I: 5–48 Tage
➢ Stadium II: 2–10
➢ Stadium III: Monate bis Jahre
Was sind die Symptome der Lyme-Borreliose?
Stadium I: Erythema migrans an der Bissstelle
➢ > 90 % der Patienten
➢ Erythem (Hautrötung) beginnt meist als rötliche
Makula (Farbveränderung) oder Papel (Erhabenheit), die sich langsam zentrifugal zu einem großen Ring ausweitet; meist mit hellrotem Rand und zentraler Aufhellung
➢ Selten kommt es zur Blasenbildung oder Nekrose
➢ Hautveränderung oft leicht erwärmt
➢ In einigen Fällen: gleichmäßige, intensive Rotfärbung
oder mehrere Ringe um ein bläuliches Zentrum
➢ Besteht das Erythema migrans über Wochen oder Monate, wird es als Erythema chronicum migrans
bezeichnet
Lymphadenosis cutis benigna
➢ Selten und bevorzugt bei Kindern kann es zu einem roten subkutanen Knoten oder Plaque kommen, der histologisch aus einem lymphozytären Infiltrat besteht
➢ Borrelien-Lymphozytom ist ein Pseudolymphom (Tumor des lymphatischen Systems) und wird auch als Lymphadenosis cutis benigna (LABC) bezeichnet
Stadium II:
➢ Meningopolyneuroradikulitis (Nervenentzündung)
➢ Fazialisparese (Gesichtslähmung)
➢ Periphere Mononeuritis (Entzündung des
Nervensystems)
➢ Arthritis (Gelenksentzündung)
➢ Karditis (Herzentzündung)
Stadium III: ➢ Chronische Formen, der Erkrankungen aus Stadium I und II
Wie läuft die Entzündungsreaktion ab?
IFNβ Regulation in Inflammasomen während bakterieller Infektion:
➢IFN-Signaling kann über TLR4, an der Plasmamembran, TLR3, im Endosom, oder DNA-Sensoren im Zytosol indiziert werden
➢Ein Teil der Bakterien wird lysiert und die DNA aktiviert die Sensoren Ifi204 und cGAS, die STING aktivieren
➢Beide Wege führen zur Phosphorylierung von IRF3, welches in den Kern transportiert wird und als TF die Produktion von INF-β startet
➢Autokrines und parakrines Signaling durch
Typ I Interferon Rezeptor (IFNAR) führt zur Aktivierung von STAT1/2 und Expression von AIM2 und GBP2
➢AIM2 erkennt cytosolische DNA und interagiert mit ASC und aktiviert so Caspse-1
➢GBP2 assoziiert mit Pathogen-enthaltener Vakuole (PCV) und führt zu ihrer Lyse über einen unbekannten Mechanismus
➢Nach PCV-Abbau binden bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) an Caspase-11 was die Apoptose einleitet
Wie ist der Lebenszyklus der Zecke?
Wie nimmt die Zecke Borrelien auf?
Die Zecke injiziert Speichelproteine in die Wirtshaut, zur Inhibition:
➢ der Immunantwort an der Bissstelle
(z.B. SALP25D neutralisiert ROS die von aktivierten Neutrophilen ausgeschüttet werden)
➢ des Complementsystems
➢ der Blutgerinnung
➢ der Angiogenese
➢ SALP12 fungiert als Chemoattraktant
für B. burgdorferi und erhöht so die Menge an aufgenommenen Bakterien
Wie interagieren die Borrelien mit dem Darm der Zecke?
➢ Spirochäten verbleiben zunächst im Darm und adhärieren an das Darmepithel
➢ B. burgdorferi exprimiert Oberflächenproteine OspA und OspB, die sie vor Antikörpern und Complement schützen und die Adhäsion unterstützen
➢ OspA interagiert spezifisch mit Rezeptor TROSPA,
auf der Oberfläche der Darmepithelzellen
Wie interagieren die Borrelien mit dem Immunsytsem der Zecken?
➢ Bestandteile des Microbioms unterstützen die Aktivierung des JAK–STAT Pathways über einen unbekannten Mechanismus, was die Expression von Peritrophingenen anschaltet, was den Aufbau der peritrophen Matrix unterstützt
➢ B. burgdorferi nutzt die peritrophe Matrix als Schutz vor toxischen Komponenten während der Kolonisierung des Darmepithels
➢ Stress kann die Zusammensetzung des Microbioms verändern und so das JAK–STAT-Signaling inhibieren, was die Expression der Peritrophine erniedrigt und so zu einer dünneren peritrophen Matrix führt
➢ So kann die B. burgdorferi Kolonisierung des Darmepithels inhibiert aber nicht vollständig verhindert werden
Wie läuft die Transmission in den Säugetierwirt ab?
Um in den Säugerwirt übergehen zu können, müssen die Borrelien vom Darm in die Speicheldrüsen wandern ➢ Steigende T bei Blutmahlzeit erhöht Expression von
Oberflächenproteinen BBA52 und BBE31, letzteres interagiert mit dem Zecken Rezeptor TRE31 und erlaubt den Spirochäten so den Darm zu verlassen und in die Speicheldrüsen zu gelangen
➢ Ixofin3D and ISDLP unterstützen die Wanderung in die Drüsen
➢ Spirochäten außerhalb des Darms exprimieren OspA und OspC, die die Bindung in den Speicheldrüsen und an Integrine im neuen Wirt unterstützen
Speichelproteine der Zecke werden von Borrelia burgdorferi genutzt, um die Transmission zu verbessern
➢ ISAC, SALP20 und TSLPI inhibieren
Aktivierung des Complement-Systems
➢ Sialostatin L2 moduliert die Immunantwort
durch Unterdrückung der Cytokinsekretion
durch DCs
➢ Tick histamine release factor (tHRF) triggert
Freisetzung von Histamin, vermutlich aus
Mastzellen und/oder Basophilen
➢ SALP15 bindet OspC auf der Oberfläche der
Bakterien und schützt sie vor Antikörpern
➢ Zusätzlich inhibiert SALP15 CD4+-T-Zellen
und IL-2 Sekretion
Wie läuft die Wirtsabhängige Genexpression an?
B. burgdorferi passt Genexpression während Lebenszyklus an den Wirt an
➢ Nehmen Zeckenlarven Spirochäten aus
Säugetier auf, startet Expression der Zeckenphasengene und Säugetierphasengene werden inaktiviert
➢ In Nymphe werden nur tick-phase genes exprimiert
➢ Blutmahlzeit der Nymphe aktiviert Expression der mammalian-phase genes und Abschalten der tick-phase genes
➢ Im Säugerwirt werden mammalian-phase genes exprimiert und tick-phase genes inhibiert
Wie treten Borrelien in die Säugetierzellen ein?
Borrelien passen ihre Genexpression nach Übertragung auf ein Säugetier an Woran müssen sie sich anpassen?
➢ Höhere Temperatur ➢ Anderer pH-Wert ➢ CO2-Level ➢ Abwehr des Immunsystems ➢ Andere Nährstoffe (Glucose in Säugern, Glycerin und Chitobiose in Arthropoden)
Welche Rolle spielt der Virulenzfaktor GMP in Borrelien?/ Warum ist es wichtig für das Überleben im Säugetierwirt?
GMP (Guanosinmonophosphat) ist in einigen Bakterien wichtig für die Motilität und die Virulenz
Warum ist GMP wichtig für Überleben im Säugerwirt?
➢ Für die Virulenz ist vor-und-zurück-Bewegung für das Durchqueren der Endothelschicht wichtig
Wie kann man diese Aspekte untersuchen?
➢ Identifizierung des Gens der GMP-produzierenden Phophodiesterase ➢ Klonierung und Expression von Kandidatengen bb0363 ➢ Dünnschichtchromatographische Analyse des Umsatzes von cyclic-di-GMP zu 2 GMP
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