Was ersteht man unter Distribution?
Sobald der Arzneistoff im Blutkreislauf zirkuliert, beginnt seine Verteilung (Distribution):
—> Stofftransport zwischen verschiedenen Körperflüssigkeiten und Geweben
Treibende Kraft des Transportvorgangs ist das Konzentrationsgefälle zwischen den verschiedenen Verteilungsräumen
Reversibler Substanztransport von einem Teil des Körpers in einen anderen
=> Arzneistoff → Blutbahn → Konzentrationsgefälle zwischen Blut und Gewebe → Verteilung im Gesamtorganismus
Verteilungsgleichgewicht: Zustand konstanter Konzentrationsverhältnisse in den verschiedenen Teilen des Körpers
Wovon hängt das Verteilungsgleichgewicht ab?
von der Durchblutung der Organe und Gewebe ab!
—> Verweilzeit in den Kapillaren: ca. 2 Sekunden
—> Initiale Verteilung
der Durchlässigkeit der Membranen ab
der pH-Differenz von Plasma und Gewebe ab
Molekülgröße
Bindung an Plasma-und Gewebsproteine
Löslichkeit und chemische Eigenschaften
Konkurrenz: Elimination
Am Ende des Verteilungsprozesses stellt sich das Verteilungsgleichgewicht unabhängig von der Stärke der Durchblutung ein!
—> Umverteilung aus gut durchbluteten in die weniger gut durchbluteten Organe
Wie ist das Blutvolumen im Körper verteilt?
60% des Volumens im großen Kreislauf fließt durch gut durchblutete Organe wie Herzmuskel, Nieren, Gehirn, Milz, Leber und Magen-Darm Trakt, obwohl diese nur 6% des Körpergewichts ausmachen
23% des Volumens im großen Kreislauf fließt durch weniger gut durchblutete Organe wie Haut, Skelettmuskel, Fett-und Bindegewebe, die über 70% des Körpergewichts ausmachen
Wie lange dauert es bis ein AZM die verschiedenen Bereiche des Körpers erreicht?
die Durchblutung des Organs ist entscheidend für die Verteilungsgeschwindigkeit
Wie ist homanes Serumalbumin (HSA) aufgebaut?
hat 3 Bindetaschen
—> eine für polare Substanzen, eine für unpolare Substanzen und eine für aromatische Substanzen und Kohlenhydrate
Transportiert an den verschiedenen Positionen AZM
wenn zwei AZM an der selben stelle binden entsteht eine kompetitive Bindung, was Einfluss auf die Wirkung hat
—> Wechselwirkungen von AZM
Welche Verteilungsräume für AZM gibt es?
Intrazellularraum (75% des KG)
—> Intrazelluläre Flüssigkeit (34% des KG)
—> Feste Zellbestandteile
Extrazellularraum
—> Plasmawasser (4% des KG)
—> Interstitieller Raum (20% des KG)
—> Transzelluläre Flüssigkeit (1,5% des KG)
Welchen EInfluss hat die Löslichkeit eines AZM auf die Verteilung?
Wasserlösliche Substanzen: verteilen sich fast ausschließlich im Extrazellularraum
Fettlösliche Substanzen: reichern sich in Geweben mit hohem Lipidgehalt an, erreichen auch den Intrazellulärraum
—> Der Intrazelluläre Raum ist durch (lipophile) Zellmembranen vom interstitiellen Raum und vom Plasmaraum getrennt
⇒ nur lipophile Substanzen können in die Zelle eindringen (Ausnahme: Carrier vermittelter Prozess oder aktiver Transport)
Die meisten Arzneimittel sind wasser-und fettlöslich.
Wovon hängt die Verteilung AZM im Körper ab?
In Abhängigkeit von ihren physiko-chemischen Eigenschaften, verteilen sich Arzneistoffe (AS)
—> nur im Plasma (z.B. Plasmaexpander, AS mit hoher Eiweißbindung)
—> im gesamten Extrazellularraum (= im Plasma und im restlichen Extrazellularraum) (wasserlösliche Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht z.B. Ethanol, einige Sulfonamide)
—> in spezifischen Geweben (z.B. Iod, Omeprazol)
—> im Extra-und im Intrazellularraum
Welche wichtige Kenngrößen zur verteilung des AZM gibt es?
Konzentration im Plasma = Blutspiegel, Plasmaspiegel
Plasma-Konzentrations-Zeitverlauf (Ein-Kompartiment-
Modell mit extravasaler Applikation)
Was ist die Bioverfügbarkeit?
Bioverfügbarkeit bedeutet die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit denen ein Wirkstoff oder therapeutisch wirksamer Wirkstoffteil aus einer pharmazeutischen For absorbiert wird und am Wirkort oder im systemischen Kreislauf vorliegt
Was ist die absolute Bioverfügbarkeit?
Absolute Bioverfügbarkeit beschreibt das Ausmaß, und die Geschwindigkeit, mit der ein WS aus einer Arzneiform (pharmazeutischen Form) im Vergleich mit einer intravenös (i.v.) gegebenen gleichen Dosis Standard) im Organismus verfügbar ist
Bioverfügbarkeit nach intravenöser Applikation (i.v.) = 100
Was ist relative Bioverfügbarkeit?
Relative Bioverfügbarkeit beschreibt das Ausmaß, und die Geschwindigkeit, mit der ein WS aus einer Arzneiform (pharmazeutischen Form) im Vergleich zu einer gleich applizierten Bezugsform (Standard) im Organismus verfügbar ist.
Der Vergleich sollte mit der auf vergleichbarem Verabreichungsweg am besten verfügbaren Zubereitung erfolgen, meist Lösungen.
Welche Stoffe können sich in Fettgewebe, Knochen oder der Schilddrüse anreichern?
Was ist das Verteilungsvolumen?
Verteilungsvolumen (Vd) ist das fiktive Volumen eines menschlichen oder tierischen Körpers, in das ein bestimmter Wirkstoff oder Arzneistoff sich vom Blutplasma ausgehend verteilt
Das Verteilungsvolumen (Vd) ist eine reine Rechengröße
Wie wird das Verteilungsvolumen berechnet?
in Abhängigkeit von der Lipophilie oder Hydrophilie eines Wirkstoffes muss das Verteilungsvolumen beim gleihen Organismus für verschiedene WIrkstoffe unterschiedlich groß sein
—> teilweise größeres Volumen als das Körpervolumen, weil es zu Bindung des AZM außerhalb des Plasma-Kompartiments und/oder Verteilung im Körperfett.
e größer Vd, um so größer ist der Anteil, der sich außerhalb des Plasmaraumes befindet.
Vd hängt von der relativen Affinität des Arzneimittels zu den Plasmaproteinen und den Gewebebestandteilen ab
Was sind typische Verteilungsmuster von AZM im Körper?
Verteilung im Plasmawasser (~0,05 l/kg)
—> z.B. Heparin (zu groß, um Kapillarwand leicht zu durchdringen), ist zu groß um frei durch die Zellmembran zu diffundieren
Verteilung in extrazellulärer Flüssigkeit (~0,2 l/kg)
—> z.B. Gentamycin (zu polar, um in Zellen einzudringen)
Verteilung im Gesamt-Körperwasser (~0,6 l/kg)
—> z.B. Phenytoin, Ethanol (hohe Lipidlöslichkeit, durchqueren Membranen)
Welche Verteilungshindernisse gibt es?
Erschwerter Durchtritt, wenn Endothelien und Basalmembran lückenlos sind
—> Der intrazelluläre Raum ist durch Zellmembranen vom interstitiellen Raum und vom Plasmaraum getrennt, daher können nur lipophile Substanzen in die Zellen
eindringen
Erhebliche Einschränkung, wenn sich auf den Kapillaren zusätzlich Zellen befinden
Hirnkapillaren sind dicht von Gliazellen umgeben
—> Blut-Hirn-Schranke
Kapillaren zum Liquorraum werden von einem einschichtigen Epithel überzogen
—> Blut-Liquor-Schranke
Welche Möglichkeiten hat ein AZM die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden?
Lipidlösliche Substanzen können die Schranken gut, lipidunlösliche dagegen schlecht überwinden, sofern keine aktiven Transportmechanismen existieren
Bei entzündlichen Prozessen nimmt die Permeabilität der Schranken zu
Welche Rolle spielt die Eiweißbindung für die Verteilung?
Weiterer wesentlicher Faktor für die Verteilung
Bindung an Plasmaproteine und Gewebeproteine
binden an:
—> Menschliches Serumalbumin (Besitzt 2/3 Bindungsstellen)
—> Saures alpha1-Glykoprotein (Bindet basische Substanzen)
Wie binden AZM an die Proteine?
Entsprechend der chemischen Struktur der Arzneistoffe sind beteiligt:
—> Ionenbindungen (teilweise schwerer wieder zu lösen, bei großen Molekülen aber notwendig)
—> Wasserstoffbrückenbindungen
—> Dipol-Dipol-Bindungen
—> Hydrophobe Wechselwirkungen
Die unterschiedlichsten Substanzen werden gebunden!
Welche Eigenschatz hat die Bindung des Proteins an den Wirkstoff?
Eiweißbindung ist für körperfremde Stoffe relativ unspezifisch
Eiweißbindung ist reversibel
Ausmaß der Proteinbindung wird von der Eiweiß- und Wirkstoffkonzentration bestimmt
—> Abhängig vom Lebensalter
—> Abhängig von Begleiterkrankungen
Was kann die Proteinkonzentration im Blutplasma beeinflussen?
Auf was hat die Eiweißbindung einfluss?
Auswirkungen auf Wirkstärke, Wirkdauer und die Elimination von Arzneistoffen
Der gebundene Arzneistoff…
—> kann nicht zum Wirkortgelangen (diffundieren),
—> wird nicht in der Leber umgewandelt (metabolisiert,
—> keine Biotransformation) und
—> kann nicht ausgeschieden werden
Nur die freie Form kann an die Wirkorte gelangen.
Speicherform, aus der bei einer Konzentrationserniedrigung der freien Form zur Wiederherstellung des Gleichgewichts Arzneistoffmoleküle freigesetzt werden
Möglichkeit der Konkurrenz um die Bindungsstellen zwischen verschiedenen Arzneistoffen
Wenn der gebundene Anteil eines Arzneistoffes hoch ist
—> Auch körpereigene Stoffe können verdrängt werden, z. B. Bilirubin
Welche speziellen Verteilungsprozesse gibt es?
Entero-gastraler Kreislauf
Entero-hepatischer Kreislauf
Plazenta
—> Membran mit vielen Poren, die für lipophile und hydrophile Arzneistoffe verhältnismäßig gut durchlässig ist
Muttermilch
—> Niedriger pH-Wert im Vergleich zum Blut, hoher Fettgehalt Arzneistoffe mit basischen und lipophilen Eigenschaften reichern sich an
—Y z.B. Nicotin, Alkohol, Insektizide
Was ist der Entero-gastraler Kreislauf?
Liegt dann vor, wenn basische Arzneistoffe aus dem Blut in den Magen gelangen und dann im Dünndarm teilweise wieder resorbiert werden
—> Transportrichtung vom Blut in den Magen, wegen des pH-Gefälles
Was ist der Entero-hepatischer Kreislauf?
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