Block 3.2 - Pharmakokinetik

Sobald der Arzneistoff im Blutkreislauf zirkuliert, beginnt seine Verteilung (Distribution):

• Stofftransport zwischen verschiedenen Körperflüssigkeiten und Geweben

  • Durchblutung der Organe relevant

• Treibende Kraft des Transportvorgangs ist das Konzentrationsgefälle zwischen den verschiedenen Verteilungsräumen

Definition

• Reversibler Substanztransport von einem Teil des Körpers in einen anderen

• Arzneistoff → Blutbahn → Konzentrationsgefälle zwischen Blut und Gewebe → Verteilung im Gesamtorganismus

• Verteilungsgleichgewicht:

  Zustand konstanter Konzentrationsverhältnisse in den verschiedenen Teilen des Körpers

Vor Erreichen des Verteilungsgleichgewichts hängt die Verteilung in hohem Maße von:

• der Durchblutung der Organe und Gewebe ab!

  (Verweilzeit in den Kapillaren: ca. 2 Sekunden)

  →1. Initiale Verteilung

• der Durchlässigkeit der Membranen ab.

• der pH-Differenz von Plasma und Gewebe ab

Am Ende des Verteilungsprozesses stellt sich das Verteilungsgleichgewicht unabhängig von der Stärke der Durchblutung ein!

→ 2. Umverteilung

• aus gut durchbluteten in die weniger gut durchbluteten Organe

Übertritt eines Arzneistoffes von der Blutbahn ins Gewebe ist abhängig von:

• Durchblutung der Organe und Gewebe

• Durchlässigkeit der Membranen

  • z.B. Blut-Hirn-Schranke deutlich besser abgedichtete

    —> polare Substanzen benötigt

• pH-Differenz von Plasma und Gewebe

• Molekülgröße

• Bindung an Plasma-und Gewebsproteine

• Löslichkeit und chemische Eigenschaften

• Konkurrenz: Elimination

Intrazellularraum (75% des KG)

• Intrazelluläre Flüssigkeit (34% des KG)

• Feste Zellbestandteile

Extrazellularraum

• Plasmawasser (4% des KG)

• Interstitieller Raum (20% des KG)

• Transzelluläre Flüssigkeit (1,5% des KG)

Einfluss der Löslichkeitseigenschaften

• Wasserlösliche Substanzen: verteilen sich fast ausschließlich im Extrazellularraum

• Fettlösliche Substanzen: reichern sich in Geweben mit hohem Lipidgehalt an, erreichen auch den Intrazellulärraum

—> Die meisten Arzneimittel sind wasser-und fettlöslich

• Intrazelluläre Raum ist durch (lipophile) Zellmembranen vom interstitiellen Raum und vom Plasmaraum getrennt

  ⇒nur lipophile Substanzen können in die Zelle eindringen

• Ausnahme: Carrier vermittelter Prozess oder aktiver Transport

Muster für Arzneistoffverteilung

In Abhängigkeit von ihren physiko-chemischen Eigenschaften, verteilen sich Arzneistoffe (AS)

• nur im Plasma

  (z.B. Plasmaexpander, AS mit hoher Eiweißbindung)

• im gesamten Extrazellularraum

  (= im Plasma und im restlichen Extrazellularraum) (wasserlösliche Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht z.B. Ethanol, einige Sulfonamide)

• in spezifischen Geweben (z.B. Iod, Omeprazol)

• im Extra-und im Intrazellularraum

Bioverfügbarkeit bedeutet die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit denen ein Wirkstoff oder therapeutisch wirksamer Wirkstoffteil aus einer pharmazeutischen Form absorbiert wird und am Wirkort oder im systemischen Kreislauf vorliegt.

• Absolute Bioverfügbarkeit beschreibt das Ausmaß, und die Geschwindigkeit, mit der ein WS aus einer Arzneiform (pharmazeutischen Form) im Vergleich mit einer intravenös (i.v.) gegebenen gleichen Dosis (Standard) im Organismus verfügbar ist

• Bioverfügbarkeit nach intravenöser Applikation (i.v.) = 100

• Relative Bioverfügbarkeit beschreibt das Ausmaß, und die Geschwindigkeit, mit der ein WS aus einer Arzneiform (pharmazeutischen Form) im Vergleich zu einer gleich applizierten Bezugsform (Standard) im Organismus verfügbar ist.

• Der Vergleich sollte mit der auf vergleichbarem Verabreichungsweg am besten verfügbaren Zubereitung erfolgen, meist Lösungen

—> Berechnen wahrscheinlich nicht in Klausur

Verteilungsvolumen (Vd) resp. scheinbares Verteilungsvolumen

• das fiktive Volumen eines menschlichen oder tierischen Körpers, in das ein bestimmter Wirkstoff oder Arzneistoff sich vom Blutplasma ausgehend verteilt.

—> Das Verteilungsvolumen (Vd) ist eine reine Rechengröß

• in Abhängigkeit von der Lipophilie oder Hydrophilie eines Wirkstoffs muss das Verteilungsvolumen beim gleichen Organismus für verschiedene Wirkstoffe unterschiedlich groß sein und dabei Volumina annhemen, die deutlich größer als das Körpervolumen sind

• Je größer Vd, umso größer ist der Anteil, der sich außerhalb des Plasmaraums befindet

• Vd hängt von der relativen Affinität des Arzneimittels zu den Plasmaproteinen und den Gewebebestandteilen ab

—>unpolare Stoffe haben ein größeres Verteilungsvolumen

Verteilung im Plasmawasser (~0,05 l/kg)

• z.B. Heparin (zu groß, um Kapillarwand leicht zu durchdringen).

Verteilung in extrazellulärer Flüssigkeit (~0,2 l/kg)

• z.B. Gentamycin (zu polar, um in Zellen einzudringen)

Verteilung im Gesamt-Körperwasser (~0,6 l/kg)

• z.B. Phenytoin, Ethanol (hohe Lipidlöslichkeit, durchqueren Membranen)

—> Bindung außerhalb des Plasma-Kompartiments und/oder Verteilung im Körperfett

—> Vd kann grösser werden als das Gesamt Körpervolumen

Verteilungshindernisse:

• Erschwerter Durchtritt, wenn Endothelien und Basalmembran lückenlos sind.

• Erhebliche Einschränkung, wenn sich auf den Kapillaren zusätzlich Zellen befinden

• Hirnkapillaren sind dicht von Gliazellen umgeben

  —> Blut-Hirn-Schranke

• Kapillaren zum Liquorraum werden von einem einschichtigen Epithel überzogen

  —> Blut-Liquor-Schranke

• Lipidlösliche Substanzen können die Schranken gut, lipidunlösliche dagegen schlecht überwinden, sofern keine aktiven Transportmechanismen existieren

• Bei entzündlichen Prozessen nimmt die Permeabilität der Schranken zu

Intrazellulärer Raum

• Der intrazelluläre Raum ist durch Zellmembranen vom interstitiellen Raum und vom Plasmaraum getrennt.

• Daher können nur lipophile Substanzen in die Zellen eindringen

Eiweißbindung

• Weiterer wesentlicher Faktor für die Verteilung

• Bindung an Plasmaproteine und Gewebeprotein

  —> Arzneimittel kann sich eventuell nicht mehr lösen

Bindung von Arzneistoffen an Plasmaproteine

• Menschliches Serumalbumin —> Besitzt 2 Bindungsstellen

• Saures alpha1-Glykoprotein —> Bindet basische Substanzen

Eiweißbindung:

• Entsprechend der chemischen Struktur der Arzneistoffe sind beteiligt:

  • Ionenbindungen

  • Wasserstoffbrückenbindungen

  • Dipol-Dipol-Bindungen

  • Hydrophobe Wechselwirkungen

• Die unterschiedlichsten Substanzen werden gebunden!

Einfluss der Proteinbindung auf die Verteilung des Arzneistoffs

• Eiweißbindung ist für körperfremde Stoffe relativ unspezifisch

• Eiweißbindung ist reversibel

• Ausmaß der Proteinbindung wird von der Eiweiß- und Wirkstoffkonzentration bestimmt

  • Abhängig vom Lebensalter

  • Abhängig von Begleiterkrankungen

• 
  

Erhöhen

Erniedrigen

Auswirkungen auf Wirkstärke, Wirkdauer und die Elimination von Arzneistoffen:

• Der gebundene Arzneistoff…

  • kann nicht zum Wirkortgelangen (diffundieren)

  • wird nicht in der Leber umgewandelt

    (metabolisiert, keine Biotransformation)

  • kann nicht ausgeschieden werden

• Nur die freie Form kann an die Wirkorte gelangen

• Speicherform, aus der bei einer Konzentrationserniedrigung der freien Form zur Wiederherstellung des Gleichgewichts Arzneistoffmoleküle freigesetzt werden

• Möglichkeit der Konkurrenz um die Bindungsstellen zwischen verschiedenen Arzneistoffen

• Wenn der gebundene Anteil eines Arzneistoffes hoch ist

  • Auch körpereigene Stoffe können verdrängt werden z. B. Bilirubin

—> Wirkung des Macumars wird verstärt

Enterogastraler Kreislauf

• Liegt dann vor, wenn basische Arzneistoffe aus dem Blut in den Magen gelangen und dann im Dünndarm teilweise wieder resorbiert werden

• Aufgrund der pH-Differenz zwischen Magen und Blut bzw. Mukosazelle kann sich auch eine Transportrichtung vom Blut in den Magen ergeben.

• Parenteral applizierte basische Pharmaka können wegen des pH-Gefälles zwischen Mukosazelle und Magenlumen in den Magen sequestriert werden und dort hohe Konzentrationen erreichen (z. B. Morphin)

  • Deshalb ist z. B. bei einer Morphinintoxikation, auch wenn sie parenteral erfolgte, noch Stunden nach der Applikation eine Magenentleerung bzw. die Gabe von Kohle sinnvoll (enterogastraler Kreislauf).

Plazenta

• Membran mit vielen Poren, die für lipophile und hydrophile Arzneistoffe verhältnismäßig gut durchlässig ist

Muttermilch:

• Niedriger pH-Wert im Vergleich zum Blut, hoher Fettgehalt

• Arzneistoffe mit basischen und lipophilen Eigenschaften reichern sich an z.B. Nicotin, Alkohol, Insektizide