Fremdstoffmetabolismus

• bezeichnet die biochemischen Prozesse, durch die der Körper fremde chemische Substanzen (Xenobiotika) aufnimmt, umwandelt und ausscheidet

• Xenobiotika sind Stoffe, die dem Körper fremd sind, wie z. B. Medikamente, Umweltgifte, Pestizide oder Schadstoffe aus der Nahrung

• Entgiftung: Schutz vor toxischen Substanzen

• Medikamentenabbau: Beeinflusst Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Arzneistoffen

• Die Pharmaka werden über die Vena portae oder die Ateria hepatica der Leberzelle angeboten

• Sie dringen leicht in den Hepatozyten ein, werden am endoplasmatischen Retikulum (ER) hydroxyliert und an Glucuronsäure gekoppelt

• Als hydrophile Metabolite gelangen sie entweder ins Blut zurück oder in die Gallekapillaren, dabei überwinden sie die Zellmembran an spezifischen Durchtrittstellen

• Anpassung an neue Lebensräume (z.B. Wasser —> Land)

• Anpassung an sich ändernde Umweltbedingungen

• Chemisches Kriegführung der Lebewesen (z.B. pflanzliche Pestizide), Selektion resistenter Erreger bei Anwendung synthetischer Pestizide

• Einzeller können Cytochrom P-450 für vitale zelluläre Prozessen verwenden, z.B. Kohlenstoffassimilation aus Aliphaten, Aromaten, polzyklischen Kohlenwasserstoffen

• Einzeller (z. B. Bakterien oder Pilze) nutzen das Enzymsystem Cytochrom P-450 nicht nur zur Entgiftung von Fremdstoffen, sondern setzen es auch in ihren lebenswichtigen Stoffwechselprozessen ein

• Einige Einzeller nutzen diese schwer abbaubaren Verbindungen als einzige Kohlenstoffquelle

• Mikroorganismen mit Cytochrom P-450 sind wichtig für den biologischen Abbau von Umweltgiften wie Öl, Pestiziden oder Lösemitteln

• Ein phylogenetischer Stammbaum von CYP-Genfamilien zeigt die evolutionären Beziehungen zwischen verschiedenen Cytochrom-P450-Genen (CYPs)

• Diese Gene codieren für Enzyme, die für den Stoffwechsel von Xenobiotika (Fremdstoffen), endogenen Substanzen (z. B. Steroide) und andere biochemische Prozesse verantwortlich sind

• CYP51 ist die älteste und am weitesten verbreitete CYP-Familie, die in fast allen Organismen vorkommt -> Cholesterin-Biosynthese

• CYP1, CYP2, CYP3 sind relativ neu in der Evolution und für die Entgiftung von Umweltstoffen wichtig

• im Gegensatz zum Immunsystem unterscheiden fremdstoffmetabolisierende Enzyme nicht zwischen fremd und eigen -> bestimmtend sind nur Affinität und Reaktivität

• viele fremdstoffmetabolisierende Enzyme bauen auch körpereigene Substrate ab und umgekehrt

  • Beispiele: Steroidhormone -> Abbau durch Cytochrom P-450 oder Acetycholin -> Abbau durch Esterasen

• Enzyme, die vorwiegend endogene Substrate abbauen, haben oft enge Substratspezifität (und hohe Affinität)

• umgekehrt haben Ezyme, die vorwiegend Fremdstoffe abbauen, oft breite Substratspezifität, metabolisieren also chemisch heterogene Substrate

• CYP2D6 metabolisiert bevorzugt basische Arzneimittel (z. B. Betablocker, Antidepressiva)

• CYP1A1 metabolisiert bevorzugt polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAKs)

• CYP3A4 metabolisiert viele verschiedene Arzneistoffe und Xenobiotika

• Glutathion-S-Transferasen können verschiedene elektrophile Verbindungen binden

• v.a. durch Phase II: Enzyme -> Konjugation mit Glucuronsäure, Schwefelsäure, Aminosäure, Glutathion, Acetat

• Phase 0: Import -> passive Diffusion

• Phase III: Export

• Phase I: Enzyme: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse

• Phase I: Enzyme: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse

• Phase II: Enzyme -> Konjugation mit Glucuronsäure, Schwefelsäure, Aminosäure, Glutathion, Acetat

• Oxidation von Alkoholen und Aldehyden

• Oxidation von alphabetischer Ketten

• Oxidative N-Desalkylierung

• Oxidative Desaminierung

• Oxidative O-Desalkylierung

• Oxidation aromatischer Amine

• N-Oxidation

• S-Oxidation

• Desulfurierung

• Epoxidierung

• Hydroxylierung von Aromaten

Einführung einer Hydroxylgruppe (-OH) oder Veränderung der Oxidationsstufe

• der erste Schritt der Biotransformation von Pharmaka

• umfassen Oxidation, Reduktion und Hydrolyse und werden hauptsächlich durch Cytochrom-P450-Enzyme (CYPs) in der Leber katalysiert

• Diese Reaktionen können Medikamente aktivieren, entgiften oder auch toxischer machen

• Die Reaktion gliedert sich in zwei Schritte:

  1. ein C-Atom, dass sich neben dem Heteroatom (hier: O) befindet, hydroxyliert

  2. der Rest wird als Carbonylverbindung (C=O) abgespalten

• z.B. Codein, Mescalin, Papaverin oder Phenacetin

• Entfernung einer Alkylgruppe

• Alkylgruppe: funktionelle Gruppen innerhalb von Molekülen oder Radikale, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoff-Ketten bestehen -> Summenformel CnH2n+1

Abspaltung einer Aminogruppe (z.B. R1-NH3) + Carbonylverbindung (R2-HC=O)

z.B. Fomocain, Histamin, Mescalin, Noradrenalin

Einfügen einer Epoxidgruppe (C-O-C)

z.B. Aldrin, Carbamazepin

Aldehyde: R-Carbonylverbindung (HC=O) -> R-Carboxygruppe (COOH)

Alkohole: R-Hydroxygruppe (OH) -> R-Carbonylverbindung (HC=O) -> R-Carboxygruppe (COOH)

z.B. Benzylalkohol, Pyridoxin

Benzylalkohol → Benzaldehyd → Benzoesäure → Ausscheidung als Hippursäure

Pyridoxin → Pyridoxal → Pyridoxinsäure → Metabolismus von Vitamin B6

Abspaltung eines Alkylrest von Stickstoffatom

z.B. Ephedrin, Lidocain, Methampethamin

statt P=S -> P=O

z.B. Thiobarbiturate, Parathion

1. Substratbindung an CYP-450: das Pharmakon (P-H) bindet an das aktive Zentrum des CYP450-Enzyms, wodurch das Häm-gebundene Eisen (Fe3+) von CYP als eine Konformationsänderung erfährt

2. Reduktion des Hämeisen: NADPH liefert ein Elektron über die NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase -> Fe3+ wird zu Fe2+ reduziert

3. Sauerstoffbindung: Molekularer Sauerstoff (O2) bindet an das reduzierte Eisen -> es entsteht ein Fe2+-O2-Komplex

4. Zweite Elektronenübertragung: ein weiteres Elektron (von NADPH) reduziert den Fe2+-O2-Komplex -> es entsteht ein superoxidähnliches Intermediat (Fe3+-O2^2-)

5. Protonierung und Spaltung des Sauerstoffs: ein Sauerstoffatom wird in das Pharmakon eingebaut (Hydroxylierung) und das zweite Sauerstoffatom wird zu Wasser reduziert

6. Freisetzung des oxidierten Produkts: das oxidierte Pharmakon (P-OH) wird vom Enzym freigesetzt und Fe3+ kehrt in seine ursprüngliche Form zurück, bereit für einen neuen Zyklus

• Erhöhung der Wasserlöslichkeit: Hydroxylierte Metaboliten können besser ausgeschieden werden

• Aktivierung von Prodrugs: CYP450 kann inaktive Medikamente in aktive Formen umwandeln

• Entgiftung oder Toxifizierung: Manche Metaboliten sind toxischer als das ursprüngliche Pharmakon (z. B. NAPQI aus Paracetamol).

• von Aldehyden (z.B. Chloralhydrat)

• von Azoverbindungen (z.B. Salazosulfapyridin)

• von Nitrogruppen (z.B. Nitrazepam)

• Dehaloginierung (z.B. Halothan)

• ein wichtiger Phase-I-Stoffwechselweg für Arzneistoffe und endogene Substanzen

• Er führt zur Bildung von Alkoholen, die meist hydrophiler sind und weiter metabolisiert oder ausgeschieden werden.

• R-C=O -> R-HC-OH

• Pharmaka: z.B. Warfarin, Acetohexamid, Actinomycin D

• Giftstoffe/Karzinogene: z.B. NNK (Tabak-spezifische Nitrosamine), Aldehyde (z.B. aus Obst), Aflatoxin B1

• Endogen: z.B. Produkte der Lipidperoxidation, Steroide, Prostaglandine

• Daunorubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum, das in der Chemotherapie zur Behandlung von Leukämien eingesetzt wird

• Es wird im Körper durch Carbonyl-Reduktion metabolisiert, wobei der Hauptmetabolit Daunorubicinol entsteht

• Daunorubicinol:

  • weniger reaktiv

  • Höhere Hydrophilie → Erleichterte Ausscheidung

  • Aber: Erhöhte Kardiotoxizität

• Wichtige Enzyme:

  • Aldo-Keto-Reduktase Familie 1, Mitglied A1 (AKR1A1) -> Aldehydreduktase (katalysiert die Reduktion der Carbonylgruppe)

  • CBR1 (Carbonyl-Reduktase 1)

  • Aldo-Keto-Reduktase Familie 1, Mitglied C2 (AKR1C2)

  • Aldo-Keto-Reduktase Familie 1, Mitglied B1 (AKR1B1) -> Aldosereduktase

Phase I: Aktivierung von NNK (Oxidation durch Cytochrom P450)

• CYP2A6 (Leber) und CYP2A13 (Lunge) -> α-Hydroxylierung von NNK (Alkylierung) → Bildung von DNA-Addukten → Mutationen & Krebsrisiko

• Hydroxysteroid-Dehydrogenasen (HSD): Reduktion von NNK zu NNAL

durch

• Stress, Schwangerschaft, Cholinsäuren

• medikamentöse Therapie, Alkohol, Verhütungsmittel, anabole Steroide, Glycyrrhetinsäure, Naringenin

Phase II: Entgiftung von NNK (Konjugation & Ausscheidung)

• Glucuronidierung (UGT1A4, UGT2B10) → Ausscheidung von NNAL-Glucuronid über Urin

• Glutathion-S-Transferasen (GSTs) → Neutralisieren reaktive Metaboliten

• Problem: Genetische Polymorphismen in diesen Enzymen können die Entgiftung verlangsamen → höheres Krebsrisiko

• Alkoholdehydrongease (ADH)

• Aldehyddehydrogenase (ALDH)

• Xanthinoxidase (z.B. Coffein , Harnsäureproduktion)

• Monoaminoxidasen (z.B. endogene Catecholamine, Tyramin im Käse)

• Diaminoxidasen (z.B. Histamin)

• Flavinmonooxygenasen (FMO)

• Reduktasen, Dehydrogenasen, Esterase, Poxidhydrolase

Enzyme aus der Subfamilie I (ADH 1-3) zu 95% verantwortlich für primären Ethanolabbau

• ALDH 1 (Cytosol) und ALDH 2 (Mitochondrien) verantwortlich für weiteren Ethanolabbau zu Essigsäure

• Gendefekt der ALDH 2 (häufig bei Asiaten) -> Flushsyndrom (Palpitation, Schweißausbruch, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen)

• 5 Isoformen Gendefekt der FMO 3 führt zum Fish-Odor-Syndrom (Abbau von Trimethylamin)

• Bildung von Aminoxiden und S-Oxiden zahlreicher Pharmaka (z.B. Imipramin, Phenothiazine, Ephedrin)

• Phase-II-Reaktionen der Biotransformation, bei denen ein funktionelles Molekül an eine bereits veränderte Substanz (nach Phase-I-Reaktion) angehängt wird

• Dadurch werden Fremdstoffe, einschließlich Pharmaka, hydrophiler, weniger toxisch und besser ausscheidbar

• Aminosäurekonjugation (Gly, Tau, Glu)

• “Ester”-Glucuronidierung

• “Ether”-Glucuronidierung

• Sulfatierung

• Acetylierung

• Sulfatierung/Glucuronidierung

1. Aminosäurekonjugation (Gly, Tau, Glu)

2. “Ester”-Glucuronidierung

3. “Ether”-Glucuronidierung

4. Sulfatierung

5. Acetylierung

6. Sulfatierung/Glucuronidierung

• Glutathion-Transferasen (GST)

• Sulfo-Transferasen (ST)

• Acetyl-Transferasen (AT)

• Glucuronosyl-Transferasen (UGTP)

• Methyl-Transferasen (MT)

• Aminosäure-Transferasen

• Trichlorethanol —Aktivierte Glucuronsäure—> Glucuronid des Tricholrethanols

• Benzoesäure —Glycin—> Hippursäure

• Phenol —Aktiviertes Sulftat—> Phenolschwefelsäure

besteht aus Cystein, Glutaminsäure und Glycin

• erfolgt über die Glutathion-Konjugation und nachfolgende enzymatische Umwandlungen

• dieser Prozess dient der Entgiftung von Halogenaromaten wie Brombenzol und ermöglicht deren Ausscheidung

• in der Phase I bildet sich ein Epoxid, welches sich durch eine nicht-enzymatische Reaktion kovalent an ein Makromolekül binden kann, danach wird des durch eine nicht-enzymatische Umlagerung zu Bromphenol

• Phase II: Glutathion (GSH) bindet an das Epoxid unter Bildung eines Glutathion-Konjugats (Enzym: Glutathion-S-Transferase)

  -> Abspaltung von Glutamat und Glycin -> Bromphenyl-Cystein

  -> Acetylierung der Cystein-Gruppe (Enzym: Acetyltransferase) und Abspaltung von H2O

  -> Bromphenyl-Mercaptursäure

• weitere mögliche Biotransformationsreaktion: durch die Epoxidhydratase: Epoxid -> 3,4-Dihydroxybrombenzol

• Detoxifikation: Elektrophile Brombenzol-Metaboliten werden neutralisiert

• Erhöhte Wasserlöslichkeit: Ermöglicht Ausscheidung über Urin

• Schutz vor Toxizität: Verhindert kovalente Bindung an zelluläre Makromoleküle

• die Bildung reaktiver Metaboliten ist der Schlüssel zum Verständnis vieler toxischer Reaktionen

• “giftende” und “entgiftende” Funktion

• Prinzip: reaktiver Metabolit

• Reaktion mit

  • Proteinen, DNA, RNA -> Primärschäden

  • prosthetischen Gruppen

• Entstehung von Radikalen, Initiierung von Kettenreaktionen

• DNA-Addukte -> Mutationen

• Proteinaddukte -> vielfältige Funktionsschäden und “Fremd”-Werden von Proteinen, Antikörperbildung, Allergien (mit Cytochrom P-450: Suizidreaktion)

• Sulfachrysoidin (antimikrobiell wirksam, nur in vivo) —Bioaktivierung—> Sulfanilamid (antibakteriell wirksam, in vitro und in vivo)

• Proguanil —Bioaktivierung—> Cycloguanil (gegen Malaria wirksam)

• Phenacetin —Bioaktivierung—> Paracetamol (Analgetikum)

• Prednison —Bioaktivierung—> Prednisolon (Glucocorticoid)

• Parathion (schwacher Acetylcholinesterase-Hemmstoff) —Biotoxifizierung—> Paraoxon (starker Acetylcholinesterase-Hemmstoff)

• 2-Acetyl-aminofluoren (präkarzinogen) —Biotoxifizierung—> 2-(N-Hydroxy-acetyl)-aminofluoren (karzinogen)

• beta-Naphthylamin (präkarzinogen) —Biotoxifizierung—> alpha-Hydroxy-beta-naphthylamin (karzinogen)

• Benz(a)pyren (BaP) ist ein polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoff (PAK), der als Prokarzinogen bekannt ist

• Es selbst ist nicht toxisch, wird aber im Körper durch Enzyme des Fremdstoffmetabolismus in reaktive elektrophile Metaboliten umgewandelt, die DNA-Schäden verursachen können

• Phase I (Oxidation durch CYP450): Bildung von Epoxiden

• Phase II (Detoxifikation oder DNA-Schädigung): Konjugation oder kovalente DNA-Bindung

• Oxidation durch Cytochrom P-450 (Phase I)

• Enzym: CYP1A1

• Reaktion: Einführung von Sauerstoff → Bildung von Benz(a)pyren-7,8-Epoxid

1. Hydrolyse zu Benz(a)pyren-7,8-Diol

• Enzym: Epoxidhydrolase

• Reaktion: Umwandlung des Epoxids in ein trans-7,8-Diol

1. Zweite Oxidation zu reaktivem Diolepoxid

• Enzym: CYP1A1 / CYP1B1

• Reaktion: Oxidation des Diols zu Benz(a)pyren-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxid (BPDE)

• BPDE ist der ultimative karzinogene Metabolit!

1. Bindung an die DNA → Mutationen & Krebs

• BPDE ist hochreaktiv und bildet kovalente Addukte mit DNA-Basen (v. a. Guanin) -> N-Desoxyguanosin-Benz(a)pyren-Addukt

• Führt zu DNA-Schäden, Mutationen (p53-Gen) → Tumorbildung

1. Benz(a)pyren-7,8-epoxid, trans-7,8-diol oder BPDE (Benz(a)pyren-Dihydrodiolepoxid) wird durch Konjugation mit Glutathion (Eznym: Glutathion-S-Transferase) entschärft, sodass es nicht mehr an die DNA binden kann -> weiter zu Mercaptursäuren umgebaut und über Urin oder Galle ausgeschieden

2. Benz(a)pyren-7,8-epoxid, trans-7,8-diol oder BPDE (Benz(a)pyren-Dihydrodiolepoxid) wird mit Glucuronsäure konjugiert (Enzym: UDP-Glucuronosyltransferase) → erhöhter Wasserlöslichkeit → renale Ausscheidung

3. BPDE (Benz(a)pyren-Dihydrodiolepoxid) durch Expoxidhydrolase inaktiviert

• Grapefruitsaft hemmt das Enzym CYP3A4, das für den Abbau vieler Arzneistoffe in der Leber und im Darm verantwortlich ist

• Folge: Medikamente, die normalerweise von CYP3A4 abgebaut werden, bleiben länger im Körper und können stärkere oder unerwartete Wirkungen haben

• Bei Hemmung durch Grapefruitsaft: Der Arzneistoff bleibt aktiv → höhere Konzentrationen im Blut → verstärkte Wirkung oder Nebenwirkungen

• Hemmstoffe im Grapefruitsaft:

  • Furanocumarine (z. B. Bergamottin, Dihydroxybergamottin)

  • Flavonoide (z. B. Naringin, Naringenin)

  • Diese Substanzen blockieren irreversibel CYP3A4, indem sie das Enzym modifizieren und abbauen

• z.B. bei Blutdrucksenker, Cholesterinsenke, Psychopharmaka, Schmerzmittel (Fentanyl, Oxycodon)

• Enzyminduktoren sind Substanzen, die die Aktivität von Enzymen erhöhen, indem sie deren Expression steigern

• Hauptziel: Beschleunigung des Arzneistoffabbaus → Verminderte Medikamentenwirkung!

• Antibiotika: Griseofulvin, Rifampicin

• Antiepilekptika: Carbamazepin, Hydantoine

• Antihistaminika: Diphenhydramin

• Antirheumatika: Phenylbutazon

• Hypnotika: Barbiturate

• Insektizide: Aldrin, Dieldrin, Chlorphenotan, Hexachlorcyclohexan

• Orale Diabetika: Tolbutamid

• Pyschopharmaka: Chlorpromazin, Imipramin, Triflupromazin

• Methylcholanthren (MC) ist ein polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoff (PAK), der als starker Enzyminduktor wirkt

• Hauptwirkung: erfolgt über den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR), der die Expression von Phase-I- und Phase-II-Enzymen steigert

1. Bindung an den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR)

   • MC ist ein Ligand für AhR, einen intrazellulären Transkriptionsfaktor.

   • Im Ruhezustand liegt AhR im Cytoplasma gebunden an Hitzeschockprotein 90 (Hsp90)

1. Translokation in den Zellkern

   • Der aktivierte AhR-MC-Komplex wandert in den Zellkern

   • Dort interagiert er mit ARNT (Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator) und bildet einen heterodimeren Transkriptionskomplex

1. Aktivierung der Genexpression

   • Der AhR-ARNT-Komplex bindet an spezifische DNA-Sequenzen, die als Xenobiotic Response Elements (XREs) oder Dioxin-Response-Elements (DREs) bekannt sind.

   • Diese Sequenzen befinden sich in den Promotorregionen von Enzym-Genen, darunter: CYP1A1

-> Enzymerhöhung und Metabolisierung von Fremdstoffen

-> Diese Phase-I-Enzyme oxidieren viele krebserregende Stoffe (z. B. Benz(a)pyren)

-> Parallel werden Phase-II-Enzyme wie UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) und Glutathion-S-Transferasen (GSTs) aktiviert, um toxische Metaboliten zu entgiften.

• Bei freiwilligen Probanden wird die Kinetik der Ausscheidung von Phenazetin ermittelt

• dieselben Probanden erhalten Kohlgemüse zum Essen, anschließend wird wieder die Kinetik der Ausscheidung von Phenazetin ermittelt

• Ergebnis: Phenazetin gelangt in geringerer Konzentration in Blut, es wird signifkant schneller ausgeschieden beim Verzehr von Kohlgemüse

• Genetische Polymorphismen in arzneistoffabbauenden Enzymen führen zu interindividuellen Unterschieden in der Metabolisierung von Medikamenten -> manche Personen bauen Medikamente schneller oder langsamer ab, was deren Wirkung und Nebenwirkungen beeinflusst

• Genetische Tests können helfen, die richtige Dosierung zu wählen

• Besonders wichtig für Medikamente mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Warfarin, Chemotherapeutika)

• Pharmakogenetik wird zunehmend zur Optimierung von Therapieentscheidungen genutzt

• CYP2A6

  • Metabolisierung von Antidepressiva, Betablockern, Opioiden)

  • ca. 5–10 % der Europäer → Risiko für Nebenwirkungen durch Medikamente wie Codein (wenig Umwandlung in Morphin) oder Metoprolol (Überdosierung)

• CYP2C19

  • Metabolisierung von Protonenpumpenhemmern, Clopidogrel, Antidepressiva

  • 2–5 % der Europäer → Clopidogrel (Blutverdünner) bleibt inaktiv → erhöhtes Risiko für Thrombosen

• CYP2C9

  • Metabolisierung von Warfarin, NSAIDs, Antidiabetika)

  • ca. 2 % der Europäer → Warfarin wird langsam abgebaut → Erhöhtes Blutungsrisiko

• NAT 2 (N-Acetyltransferase),

  • Metabolisierung von Isoniazid, Koffein, Sulfonamide

  • Slow Acetylators (50 % der Europäer, 90 % der Asiaten) → Isoniazid-Überdosierung → Leberschäden, periphere Neuropathie.

• Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)-Defizienz: Azathioprin und 6-Mercaptopurin werden nicht richtig abgebaut → schwere Knochenmarksuppression.

• Genetische Polymorphismen in arzneistoffabbauenden Enzymen beeinflussen nicht nur die Medikamentenwirkung, sondern auch das individuelle Krebsrisiko

• Besonders betroffen sind Enzyme, die für die Aktivierung oder Detoxifikation von Karzinogenen verantwortlich sind

• Polymorphismen in Phase-I-Enzymen können das Krebsrisiko durch verstärkte Karzinogenaktivierung erhöhen

• Polymorphismen in Phase-II-Enzymen können die Detoxifikation beeinträchtigen und das Risiko weiter steigern

• ABC-Transporter (ATP-Binding Cassette Transporter) sind Membranproteine, die unter ATP-Verbrauch verschiedene Substrate aktiv aus der Zelle herauspumpen

• Ein besonders wichtiger Vertreter ist P-Glykoprotein (P-gp), das eine zentrale Rolle in der Arzneistoffresistenz spielt

1. Passive Diffusion von P-gp-Substraten in die Zelle

2. P-Gp erkennt das Substrat in der Lipiddoppelschicht oder im Zytoplasma.

3. ATP bindet an die zwei ATP-Bindedomänen von P-Gp

4. Dadurch ändert sich die Konformation des Transporters, sodass das gebundene Substrat aus der Zelle herausgeschleust wird

5. Das Substrat wird in den extrazellulären Raum abgegeben

6. ATP wird zu ADP + P hydrolysiert

7. P-Gp kehrt in seine ursprüngliche Konformation zurück

Arzneimittelresistenz (z. B. in der Krebstherapie)

• Tumorzellen überexprimieren P-Gp → Chemotherapeutika werden schnell wieder herausgepumpt → Wirkverlust

• Lösung: Einsatz von P-Gp-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Cyclosporin), um Resistenzen zu umgehen

Blut-Hirn-Schranke (Schutz vor Neurotoxinen, aber auch Arzneistoffe!)

• P-Gp verhindert das Eindringen von Medikamenten ins ZNS (z. B. Loperamid kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren).

• Problem: Medikamente gegen Hirntumore oder Epilepsie werden aus dem Gehirn gepumpt → schlechte Wirkung.

Arzneimittel-Wechselwirkungen

• Substanzen, die P-Gp hemmen oder induzieren, beeinflussen die Bioverfügbarkeit anderer Medikamente!

• Beispiel:

  • Grapefruitsaft hemmt P-Gp → Höhere Arzneistoffspiegel

  • Johanniskraut induziert P-Gp → Schnellerer Abbau von Medikamenten (z. B. Ciclosporin, Digoxin)

• führt dazu, dass weniger Medikamente oder Toxine aus der Zelle herausgepumpt werden

• Dies kann die Aufnahme, Verteilung und Wirksamkeit von Arzneistoffen erhöhen, aber auch das Risiko für Nebenwirkungen und Toxizität steigern

• endogene Substanzen (z. B. Verapamil, Cyclosporin)

• ist eine Substanz (nach enteraler Resorption oder parenteraler Gabe) ins Blut gelangt, verteilt sie sich zwischen dem Blut und den Gewebem, wobei Löslichkeit, Molekulargröße und elektrische Lafung entscheidend das Verhalten bestimmten

• in den Primärharn gelangen die Substanzen durch glomeruläre Filtration (bis zu einem Molekulargewicht von ca. 70000) und tubuläre Sekretion

  • gut lipidlösliche Pharmaka werden meistens tubulär rückresorbiert und können damit renal nicht oder nur schlecht ausgeschieden werden

• der Hauptsitz des Arzneimittelabbaues ist die Leber, die die Pharmaka und/oder ihre Metaboliten, deren Wasserlöslichkeit im allgemeinen höher ist, wieder an das Blut zurückgibt oder über die Galle ausscheidet

• die biliär elimierten Produkte verlassen den Körper entweder mit dem Faeces oder können (z.B. nach bakterieller Abspaltung eines Glucuronsäure-Restes) wieder rückresorbiert werden (enterohepatischer Kreislauf)