Wirkungsmechanismen

Dosis (Menge pro kg Körpergewicht) -> Konzentration im Organismus -> Effekt

• Reizung

• Verätzung

• Erbrechen

• Kopfschmerzen

• Halluzinationen

• Narkose

• Krämpfe

• Lähmung

• Kreislaufversagen

• Atemstillstand

• Asthma

• Leberzirrhose

• Allergien

• Immunsuppression

• Unfruchtbarkeit

• Entwicklungsstörungen

• Missbildungen

• Mutationen

• Krebs

• …

Organismus -> Fremdstoff

• Aufnahme (Resoprtion)

• Verteilung (Distribution)

• Verstoffwechselung (Metabolisierung)

• Ausscheidung (Exkretion)

Fremdstoff -> Organismus

• Wechselwirkungen zwischen Substanz und Makromolekülen des Organismus

• Wirkung auf Zellen, Organe, Organsysteme, Organismus

• Konzentrations-Wirkungsbeziehungen

• Chemisch

• Zellen

• Gewebe

• Organe

• Organsysteme

• Organismus

Toxische Effekte werden ausgelöst durch Interaktion von chemischen Stoffen mit molekularen Strukturen der Zellen

• Unspezifische Interaktionen: Chemische Reaktion mit Makromolekülen

  • Denaturierung (Funktionsverlust)/Hydrolyse von Proteinen

  • Schwermetalle: U.a. Inaktivierung von Enzymen durch Bindung an schwefelhaltige Aminosäuren

  • Schädidung/Einlagerung in Lipidmembranen

  • Interaktion mit DNA

• Spezifische Interkationen: Selektive Bindung an spezifische Protein bzw. prosthetischen Gruppen verbunden mit der Hemmung/Überaktivierung physiologischer Vorgänge

• unspezifischer Effekt

• Verätzung durch Säuren und Laugen

• Säuren -> Gerinnungsnekrosen (Koagulationsnekrosen)

  • Proteinfällung, Verfestigung des toten Gewebes -> Barriere

  • Flussäure

• Laugen -> Verflüssigungsnekrosen (Kolliquationsnekrosen)

  • Hydrolyse der Peptidbindungen, fortschreitende Gewebeauflösung, verzögertes Auftreten der Effekte

  • 10% Natronlauge

• Reaktive Verbindungen und Metabolite

  • Kovalente Bindung an Protein und Nukleinsäuren

• Freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

  • Oxidation von Proteinen und Nukleinsäuren

  • Lipidperoxidation

  • Oxidativer Stress: zu hohe ROS-Konzentration bedingt durch geringe Entgiftungskapazität der Zelle

1. Aktivierung durch Biotransformation: Vinylchlorid -> VC-Epoxid + Adenosin - HCL

2. Chemische Reaktion mit der DNA: 1,N6-Ethenodesoxyadenosin

3. Mutation

4. Krebs (kann muss aber nicht)

• Das Superoxidradikalanion (O2-) und Wasserstoffperoxid (H2O2) schädigen u.a. PUFAs (polyunsaturated fatty acids) der Zellmembran

• Bildung durch

  • verschiedene Oxidasen (Xanthinoxidase, Prostaglandinsynthase, …)

  • mitochondriale und mikrosomale Elektronentransportsysteme

  • Autoxidation (Thiole, Hydrochinone, Catecholamine, …)

  • Phagozytierende Zellen (Makrophagen (= Fresszellen)

• Superoxidradikalanion und Wasserstoffperoxid, katalysiert durch zweiwertige Übergangsmetalle (Fe2+, Cu2+), eine Quelle des äußerst reaktiven Hydroxylradikals

• Fenton-Reaktion

• Haber-Weiss-Reaktion

• sehr starkes Oxidationsmittel

• kann H-Atome aus jeder C-H-Bindung abstrahieren

• addiert nahezu mit Diffusionsgeschwindigkeit an aromatische Systeme

• Endoplasmatisches Retikulum (ER)

• Mitochondrien

• Zellmembran

• Lyosomen

• Peroxisomen

• Zytosol

• Zellkern

• Lipidsynthese

• Proteinsynthese

• Fremdstoffmetabolismus

• Calcium-Speicher

• Citratzyklus

• Fettsäureabbau

• Atmungskette (wird von Cyanid unterbunden)

• Abgrenzung

• Stoffaustausch

• Zellkommunikation

• Erregungsbildung und Erregungsfortleitung

• Oxidativer Abbau

• Peroxidbildung

• pH 5

• saure Hydrolasen

• Abbau von Zellbestandteilen

• Zytoskelett

• Glykolyse

• Fettsäuresynthese

• Synthese cytosolischer Proteine

• DNA

• DNA/RNA-Synthese

• Genregulation

• Phospholipide

• Micellen

• Cholesterin

(mehrfach) ungesättigte Fettsäuren (PUFAS)

Unpolare Bereiche lagern sich zusammen: Doppelmembran

• Ist ziwschen den Fettsäuren eingelagert

• beeinflusst die Fluidität

• Tetrachlorkohlenstoff (CCl4)

• Lipophile Verbindungen (Lösemittel), amphipathische Verbindungen (Tenside), Porenbildner (Mellitin)

• organische Lösungsmittel: z.B. Propan, Butan, Benzol, Aceton, Diethylether

• Membranschäden durch reaktive Metabolite: Lipidperoxidation durch Tetrachlorkohlenstoff in der Leber

• Verwendung/Vorkommen:

  • Technisches Lösemittel (früher)

  • Verunreinigung in Trink- und Badewasser

• Akute Toxizität: geringe narkotische Wirkung, massive Leberschäden

• Chronische Toxizität: Lebertumore

1. freies Fettsäureradikal + Sauerstoff + Dien-Kojugation

2. Hydroperoxid

3. Malondialdehyd und 4-Hydroxy-2-trans-hexenal (Reaktive Elektrophile) und weitere Zerfallsprodukte

• Mellitin aus dem Bienengift -> unspezifisch (macht es mit allen Zellen)

• Einlagerung in Lipidmembranen

• Störung des Membranpotentials

  • kann einen Funktionsverlust bedeuten, z.B. bei Muskelzellen und Nervenzellen

• Kalium: wenig im Interstitium (außen) und viel im Zellinneren

• Calcium: viel im Interstitium (außen) und wenig im Zellinneren

• Wasserstoff: in Organellen eingepackt, kommt nicht frei in der Zelle vor

• Chlor: viel im Interstitium (außen) und wenig im Zellinneren

• Hydrogencarbonat: wenig im Interstitium (außen) und wenig im Zellinneren

• Schnüffelstoffe (Halluzinogen, später narkotisch)

  • z.B. Propan, Butan, Benzol, Aceton, Diethylether

• Eigenschaften:

  • Hohes Fettlösevermögen (Reinigung)

  • Flüchtig (Abtrocknung)

  • geringe chemische Reaktivität

• Verwendung:

  • Metallentfettung

  • Textilreinigung

  • Lackverdünnung

  • Klebstofflösung

• Einlagerung in Lipidmembran

• Veränderung der Fluidität (Verdünnung) und der lokalen Ordnung

• Interaktion mit hydrophoben Bereichen von Membranproteinen

• Verhinderung der Konformationsänderung von Ionenkanälen

• Verhinderung der elektrischen Erregung und Erregungsfortleitung

• Hemmende Neurone empfindlicher als erregende (Euphorie)

• Sensorische Neurone empfindlicher als motorische (Lähmung)

• dosisabhängig

• Benommenheit, Kopfdruck, Übelkeit

• Rausch, Euphorie, Halluzinationen

  -> Schnüffelstoffe

• Narkose:

  • Bewusstlosigkeit, Amnesie

  • Aufhebung der Schmerzwahrnehmung

  • Hemmung motorischer/vegetativer Reflexe z.B. Fluchtreflexe, Steigerung von Atem- und Herzfrequenz)

  • zentrale/periphere Atemlähmung

• weitere akute und chronische Wirkungen (substanzspezifisch):

  • Reizung: Schleimhäute, Augen, Atemwege

  • Kanzerogenität, Leber- und Nierenschädigungen

  • Polyneuropathie

Reaktion mit Proteinen und Lipiden:

• Fremd-werden von Proteinen

• Inaktivierung von Enzymen, Transportern, Ionenkanälen, Signalproteinen etc.

• Schädigung der Zytoskeletts

• Schädigung der Zell- und Mitochondrienmembran

Reaktion mit der DNA:

• Basenmodifikation, -verlust

• Strangbrüche

-> Allergien, Entzündungen

-> Störung des Ionenmusters, Zusammenbruch des Mebranpotentials

-> Zytotoxizität, Apoptose

-> Proliferationshemmung

-> Mutationen, Initiationen -> Kanzerogenese

-> Kanzerogenese

• Selektive Bindung an spezifische Proteine, z.B.:

  • Signalproteine (zwischen, innerhalb von Zellen)

  • Rezeptoren (Signalerkennung und Weiterleitung)

  • Genregulationsprotein (An-/Abschalten von Genen)

  • Enzyme (Katalyse)

  • Ionenkanäle

  • Transportproteine

  • Strukturproteine (Zytoskelett)

  • Motorproteine (Bewegung)

• zahlreiche Pharmaka, Pestizide, Toxine

Protein mit spezifischer Bindungstelle für ein Signalmolekül (Ligand), nach dessen Bindung direkt oder über eine Signaltransduktionskette eine Änderung zellulärer Eigenschaften ausgelöst wird

• Zelloberflächenrezeptoren

• intrazelluläre Rezeptoren

• Hormone

• Neurotransmitter

• Wachstumsfaktoren

• Zytokine

• Lokale Mediatoren

• Selektive (reversible) Bindung mit hoher Affinität

• Zahlreiche schwache, nicht-kovalente Wechselwirkungen

  • Ionische Bindung: gegensätzliche Ladungen auf Ligan und Protein

  • Wasserstoffbrücken: Proton zwischen elektronegativven Zentren

  • Hydrophobe Wechselwirkungen: Zusammenlagerung hydrophober Regionen in wässriger Umgebung (energetisch günstig)

  • Van-der-Waals-Kräfte: Dipol-Dipol-Wechselwirkungen

  Passgenauigkeit (Schlüssel-Schloss-Prinzip)

• Stereospezifität

• physiologische Liganden

• Bindung und Aktivierung des Rezeptors

• Bindung ohne Aktivierung des Rezeptors

• Blockiert Bindung des Agonisten (kompetitiv)

• Hemmung der Agonist-induzierten Wirkung

• Steroidhormone (endokrine Disruptoren)

• Dioxine

• Nikotin

• Muscarin

• Atropin

• Curare

1. Neuronen

2. Synapse

3. Vesikel mit Neurotransmittern

4. Präsynaptische Membran, Autorezeptor

5. Synaptischer Spalt

6. Postsynaptische Membran, Rezeptoren

7. Mitochondrien

8. Ionenkanal

9. Offenes Vesikel

10. Neurotransmitter Wiederaufnahme-Pumpe

11. Neurotransmitter

Acetylcholin wirkt an zwei cholinergen Rezeptoren, dem muskarinischen und nikotinischen Rezeptor sowie deren Subtypen

Agonisten:

• Acetylcholin (AcCh)

• Nicotin (am Nicotinische AcCh-Rezeptoren)

• Muscarin (an muscarinischen AcCh-Rezeptoren) -> gefährlicher

• blockiert -> Herzmuskel, glatter Muskel, Drüsenzellen (parasymptathisch)

• blockiert -> Schweißdrüsen (sympathisch)

inhibiert (= Lähmung) Sklelettmuskel (somatisch)

• Atropa belladonna

• sehr stark gifitg

• Scopolamin, L-Hyoscyamin -> Atropin (Alkaloid)

Antagonistische Wirkung an muscarinischen Acetylcholinrezeptor -> Hemmung der Signalübertragung an muscarinischen cholinergen Synapsen

• Zentrales Nervensystem: Gehirn, Rückenmark

• Peripheres Nervensystem: Erfolgsorgan

  • Somatisches Nervensystem (Skelettmuskulatur)

  • Darmnervensystem

  • Vegetatives (= autonomes) Nervensystem

• Viele biogene Gifte sind Nervengifte

• Parasympathisches Nervensystem: Überträgerstoff ist Acetylcholin

• Sympathisches Nervensystem: Überträgerstoff ist präganglionär Acetylcholin, sonst hauptsächlich Noradrenalin

1. Zentrales Nervensystem (Gehirn, Rückenmark)

2. Peripheres Nervensystem

   • Somatisches Nervensystem (Skelettmuskeln. Sinnesorgane, Oberflächen- und Tiefensensibilität)

   • Vegetatives Nervensystem: Sympathikus und Parasympahtikus

• Regulation von Prozessen, die mit der Energieaufnahme (Nahrungsaufnahme, Verdauung, Resorption) und -speicherung zusammenhängen

• Vorgänge laufen bei körperlicher Ruhe ab

• Magen-Darm: Sekretion ↑, Peristaltik ↑, Sphinctertonus ↓

• Blase: Tonus des Wandmuskels ↑, Sphinctertonus ↓

• Herz: Frequenz ↓, Blutdruck ↓

• Speichel: viel, dünnflüssig

• Bronchien: Engestellung, Sekretion ↑

• Augen: Naheinstellung, Pupillenverengung

• parasympatholytische Wirkung (Aufhebende Wirkung des Parasympathikus)

• Mundtrockenheit, Durst, Schluckbeschwerden, Heiserkeit (gehemmte Drüsensekretion)

• Tachykardie (Beschleunigung der Herzfrequenz) , anfänglich oft leichte Bradykardie (Verlangsamung der Herzfrequenz)

• Hyperthermie

• trockene, rote, heiße Haut

• Obstipation

• Harnverhalten

• motorische Unruhe, Tobsucht, Verwirrtheit, Halluzinationen

• klonische Krämpfe

• Koma

• Atemdepression

• Tod durch Atemlähmung

• Mydriasis und Akkomodationsstörungen

• Amanitin in Knollenblätterpilzen

• Cyanid (Blausäure)

• Insektizide (wirken nur bei Enzymen in Insekten): Parathion (E605), Bromophos, Demeton, Dichlorvos, DDVP, Dimethoat

• Nervenkampfstoffe: Tabun, Sarin, Soman

• hemmen die Acetylcholinesterase

• muscarinartige Wirkungen

• nicotinartige Wirkungen

• Zentrales Nervensystem

Atropin

-> muscarinartige Wirkungen und zentrale Atemlähmungen werden aufgehoben (nochmal recherchieren)

• Gastrointestinaltrakt: Speichelfluss, Übelkeit, Diarrhoe, Abdominalkrämpfe

• Haut: Schwitzen

• Augen: Tränen, Miosis, verschwommenes Sehen

• Herz: niedrige Herzfrequenz und veringerter Gefäßtonus -> Blutdruckabfall

• Lunge: Bronchialsekretion, Bronchospasmus -> Atemnot

• fibrilläre Zuckungen (Augenmuskulatur, Zunge)

• Sprachstörungen

• generalisierte Muskelzuckungen

• Muskelschwäche

• Atemmuskulatur (periphere Atemlähmung)

• Kopfschmerzen

• Angst

• Schwindel

• Konzentrationsstörungen

• Tremor

• Krämpfe

• evtl. Koma

• zentrale Atemlähmung

• Seeanemonentoxine

• Conotoxine

• Batrachotoxin (Frosch)

• Tetrodotoxin

• Gattung: Fugu

• Familie: Kugelfische

• Produzent: Pseudomonas Bakterien

• Anreicherung im Fisch: Leber, Eierstöcke, Milz, Nieren, Herz, Kiemen, Augen

• 22 essbare Arten, in jeder steckt das Gift woanders

• Köche mit Fugu-Lizenz

• blockiert Spannungsabhängigen Na-Kanal Nerven- und Muskelzellmembranen

• Parästhesien auf Lippen und Zunge

• Übelkeit

• Schluckbeschwerden

• verwaschene Spache

• Muskelkrämpfe

• Schwächegefühl

• Atembeschwerden -> Tod durch Atemlähmung

• Muskellähmung

• tödliche Dosis: 1-4 mg pro Person

• Digitalis (Fingerhut)

• Kohlenmonoxid

• Hämoglobin bindet an Sauerstoff und transportiert ihn von der Lunge in die Gewebe

• Kohlenmonoxid bindet 300-fach stärker an Hämoglobin als Sauerstoff

  
  

-> Hemmung von Sauerstoffaufnahme und Sauerstofftransport

-> Alle toxischen Wirkungen von Kohlenmonoxid sind Folge der Sauerstoffunterversorgung, besonders Hypoxie empfindlicher Organe (Gehirn, Herz)

• Taxane

• Colchicin

• Strukturproteine (Mikrotubuli) werden funktionsunfähig -> Hemmung der Zellteilung (Mitose)

• Taxane (>50 bekannt) in allen Pflanzenteilen außer dem Fruchtfleisch

• Unspezifische Interaktionen: Chemische Reaktion mit Makromolekülen

  • Denaturierung (Funktionsverlust)/Hydrolyse von Proteinen -> Säuren, Laugen

  • Schwermetalle: U.a. Inaktivierung von Enzymen durch Bindung an schwefelhaltige Aminosäuren -> Lipophile und amphiphatische Verbindungen

  • Schädidung/Einlagerung in Lipidmembranen -> Metalle: Quecksilber, Cadmium, Blei, Arsen

  • Interaktion mit DNA -> Reaktive Verbindungen/Metabolite, Freie Radikale,ROS

• Spezifische Interkationen: Selektive Bindung an spezifische Protein bzw. prosthetischen Gruppen verbunden mit der Hemmung/Überaktivierung physiologischer Vorgänge -> Rezeptoren, Enzyme, Ionenkanäle, Transportproteine, Strukturproteine