Determinanten toxischer Wirkung

• Exposition

  • Dosis (äußere Exposition)

  • Expositionshäufigkeit (akut, chronisch)

  • Einwirkort (lokal, systemisch9

  • Toxikokinetik

• Zielstrukturen, Wirkungsmechanismen

• toxische Potenz, intrinsische Aktivität (Dosis-Wirkungs-Beziehung)

• physikochemische Stoffeigenschaften

• individuelle Empfindlichkeit (Suszeptibilität) des Organismus

… für Interaktionen mit dem Erbgut, bei welchem theoretisch bereits eine (!) Interaktion genügt, um kanzerogen, teratogen oder mutagen zu wirken.

• halblogarithmisch

• ED50 (Effektive Dosis mit 50% des Maximaleffektes) kann besser abgelesen werden

• es gibt einen eindeutigen Kontrollbereich

intrinsische Aktivität

Wirkstärke

Anhand von Dosis-Wirkungs-Beziehungen lässt sich das Gefährdungspotential von Chemikalien beurteilen

• z.B. Vitamine, Spurenelemente

• Sowohl Unterversorgung als auch Überdosierung können zu einer Schädigung führen!

• Störung der Ionenpermeabilität und damit der Erregungsleitung

• Beispiele: Lösemittel, Inhalationsnarkotika

• besonders bei unspezifischen Effekten spielt die Lipophilie von Stoffen oft eine bedeutende Rolle

Besonder die spezifischen, rezeptorvermittelten biologischen Wirkungen werden durch die Struktur eines Stoffes bestimmt.

• Agonist und Antagonist

• Stereoselektivität der Rezeptorbesetzung

• Enantionmere des Noradrenalins: S-Enantiomer stärker wirksam als das R-Enantiomer

• Enantiomere des Thalidomids (Contergan)

  • S-Enantiomer -> teratogen

  • R-Enantiomer -> beruhigend

Bindung am Rezeptor

Wirkungsauslösung

Variation der Empfindlichkeit

• zwischen verschiedene Spezies

• innerhalb einer Spezies

  • zwischen verschiedenen Individuen (interindividuell)

  • bei einem einzelnem Individuum (intraindividuell)

• Alter

• Geschlecht

• Lebensgewohnheiten

• Gesundheitszustand

• multiple Exposition

• Erbfaktoren

• Resorption

• Verteilungsvolumen

• hepatische und renale Clearance

• Organreifung

• größerer Extrazellulärraum (Verteilungsraum für hydrophile Stoffe)

• Barrieren noch durchlässiger

• Myelinisierung der Gehirnnerven noch nicht abgeschlossen

• anderes Ernährungsverhalten (Flüssigkeit, Obst)

• höhere Zellteilungsrate

• längere Lebenserwartung (Expositionszeit)

• Nierenfunktion noch nicht ausgereift

• Fremdstoffmetabolismuss noch nicht ausgereift

• Resorption, Bioverfügbarkeit

• hepatische Clearance, Bioverfügbarkeit

• renale Clearance

• Verteilungsvolumen

ab ca. 70 Jahre

Magen-Darm-Trakt

• Säureproduktion ↓

• Schleimhautoberfläche ↓

• Durchblutung ↓

• Magenperistaltik, -entleerung ↓

Leber:

• Lebermasse (-40%) ↓

• Durchblutung (-75%) ↓

• Enzymaktivität ↓

• Enzyminduktion ↓

Nieren:

• Durchblutung (-50%) ↓

• Glumeruläre Filtration (-50%) ↓

• Tubuläre Sekretion ↓

Gesamtkörper:

• Körperfett (+50-100%) ↑

• Muskelmasse (-20%) ↓

• Gesamtkörperwasser (-20%) ↓

• Serumalbumin (-20%) ↓

• Verteilungsraum (Fett/Wasser)

• Biotransformation (u.a. abhängig vom Hormonstatus)

• Schwangerschaft (Resorption, renale Elimination)

Tumerinzidienz:

++ erhöht

-- nicht erhöht

• Ernährung

• Konsum von Genussgiften

• körperliche Aktivität

• tierische/pflanzliche Nahrung

• Schadstoffbelastung/Schutzfaktoren (z.B. Antioxidantien)

• Kaloriengehalt, Wirkung auf Fremdstoffmetabolisierung

• Einfluss auf Repairmechnismen und Immunsystem

• mikrobielle Bildung toxischer Stoffe im Colon

• Energie-Reduktion senkt das Risiko für Karzinome der Leber

• Leber

• Niere

• Gastrointestinaltrakt

• Haut

• Arbeitumfeld

• Lebensumfeld

• Arneimittel (Enzyminduktion, -hemmung?)

1. unabhängige Wirkungen: Die einzelnen Stoffe beeinflussen sich weder direkt noch indirekt in ihrer Wirkung. Sie verhalten sich so als wäre jeder nur allein im Körper vorhanden.

2. Antagnonismus: Die Wirkung einer Substanz wird durch den zweiten anwesenden Stoff abgeschwächt.

3. Synergismus: Der Effekt eines Wirkstoffes wird durch einen zweiten Stoff verstärkt.

• Gendefekte

• genetischer Polymorphismus

• Verhandensein von Genen, die innerhalb einer Population in zwei oder mehreren Varianten (Allelen) auftreten und zu Genprodukten mit unterschiedlichen Erscheinungsformen (Phänotypen) führen

• Gendefekte: Genetische Varianten, die nur bei <1% der Bevölkerung von der Norm abweichen

• Genetische Polymorphismen sind beim Menschen sehr häufig und beeinflussen die Toxikokinetik und Toxikodynamik von Schadstoffen und Arzneimitteln

• Enzyme des Fremdstoff-metabolisierenden Systems (Phase I und Phase II)

• zelluläre Transportsysteme (z.B. ABC-Transporter)

• Enzyme für die Reparatur von DNA-Schäden

• Dichte und Ansprechbarkeit von Rezeptoren

• Tumor-Suppressoren

-> Maus hat ein höheres Krebsrisiko

• ADH2 und AIDH2 (Alkohol- und Aldehyddehydrogenase)

• NAT2 (N-Acetyltransferase 2)

• >80% der Asiaten (Japaner, Chinesen) schneller Acetylierer

• Folge: erhöhtes Risiko für Dickdarmkrebs

• Auslöser: aromatische Amine, Hydrazine, Sulfonamide

• bei >50% der Asiaten (speziell Japaner) abweichende Enzymvarianten (nicht bei Indern)

• Folge: Alkoholunverträglichkeit (Flush) durch kumulierendes Acetaldehyd

• hoher Anteil an schnellen Acetylierer: Japaner und Chinesen

• niedriger Anteil an schnellen Acetylierer: Marokkaner und Ägypter

• mittlerer Anteil an schnellen Acetylierer: Italiener und Deutsch

• Exposition (Bioverfügbarkeit)

  • Einwirkdauer/-häufigkeit (akut, chronisch)

  • Einwirkort (lokal, systemisch)

• Zielstrukturen, Wirkungsqualität (-mechanismen)

• Dosis-Wirkungs-Beziehung (intrinsische Aktivität, Potenz)

• Stoffeigenschaften (physikochemisch, Struktur)

• individuelle Empfindlichkeit (Suszeptibilität)

… und natürlich die Fähigkeit des Organismus zur Adaptation, Gegenregulation und Regeneration