Kanzerogenese

• Ernährung (30-40%)

• Rauchen (25-30%)

• Infektionen (5-15%)

• Berufliche Exposition (4-8%)

• Genetische Vorbelastung (5%)

• Alkohol (3%)

• Ionisierende Strahlung (1-2%)

• Luftschadstoffe (1%)

Empidemiologische Studien

1. Krankheiten des Kreislaufsystems

2. Neubildungen

• Inzidenz steigt

• Mortalität nimmt ab aufgrund von vermehrter Vorsorgeuntersuchungen

• Die Wahrscheinlichkeit an Krebs zu erkranken steigt mit zunehmenden Alter stark an

• Wäre nur ein Ereignis nötig, dass zur Krebsentstehung führt, wäre diese Wahrscheinlichkeit unabhängig vom Alter

• Der Verlauf der Kurve lässt abschätzen, dass ca. 6 Ereignisse notwendig sind bis eine Zelle zur Krebszelle entartet

• Magenkrebs als Todesursache hat seit 1950 stark abgenommen -> Bessere Lebensmittelhygiene und Kühlung, Rückgang der Helicobacter pylori-Infektion und Fortschritte in der Medizin

• Lungenkrebs und Pankreaskarzinom als Todesursache bei Frauen steigt, alles andere sinkt

• eine der wichtigsten Krebsursachen

• Organe: Lunge, Mundhöhle, Ösophagus, Pankreas, Kehlkopf, Harnblase, Niere, Magen

1. so schlank wie möglich innerhalb des normalen Körpergewichtsbereich

2. täglich körperliche Aktivität

3. energiedichte Lebensmittel begrenzen und zuckerhaltige Getränke vermeiden

4. überwiegend pflanzliche Lebensmittel

5. Verzehr von rotem Fleisch begrenzen und Verzehr von verarbeitetem Fleisch vermeiden

6. Begrenzung des Konsums alkoholischer Getröänke

7. Begrenzung des Sazlkonsums und Verzehr von verschimmelten Getreide oder Hülsenfrüchte vermeiden

8. Nährstoffbedarf sollte ausschließlich durch Lebensmittel gedeckt werden, ohne auf Nahrungsergänzungsmittel zurückzugreifen

9. Mütter sollten stillen und Säuglinge sollten gestillt werden

10. Für Krebsbetroffene gelten die Empfehlungen zur Krebsprävention

• bis 1970 war die Ursache der Erkrankung weitestgehend unverstanden

• bezeichnet in der Medizin einen malignen (bösartigen) Tumor (lat. Geschwulst), gekennzeichnet durch beschleunigte Zellteilung und/oder verlängerte Lebenszeit

• Ursache sind häufig Mutationen in Tumorsuppressor- und Proto-Onkogenen im Genom der Zelle

-> Krebs ist unkontrolliertes, entreguliertes Zellwachstum

-> eine genetische Erkrankung der Zelle

• langsam

• expansiv

• lokal begrenzt

• schnell

• infiltirierend, destruierend

• metastasierend

• Deckgewebe, Drüsengewebe

• 80% aller Tumore

Bindegewebe

Melanozyten

Retina, Gliazellen, Neuronen

hämatopoetische bzw. lymphatische Zellen

Entscheidungsprozesse der Zelle: Apoptose? Wachstum/Differenzieren? Teilen?

-> Mehr als 200 Gene sind für diese Entscheidungsprozesse verantwortlich

• Als Protoonkogene bezeichnet man normale Gene der Zelle, die durch eine Mutation im Regulationsbereich zu Onkogenen mutieren können

• sind in der Lage, strukturell veränderte oder fehlregulierte Proteine zu synthetisieren, welche die Proliferation und das Überleben der Zelle verstärken

• steuern die Bildung von Eiweißen, die das Zellwachstum unterdrücken

• tragen folglich zur Krebsentstehung bei, wenn sie durch Mutationen ausgeschaltet werden.

Die Telomerase

• “Endreplikations-Problem”: bei jeder Zellteilung werden die Chromosomen um ca. 35 Nukleotide kürzer

• nach mehreren hundert Zellteilungen: als Schaden erkannt -> Apoptose

• Telormerase kann Enden (Telomere) verlängern

• in differenzierten Zellen wird Telomerase kaum exprimiert

• Tumorzellen exprimieren Telomerase verstärkt -> Apoptose wird nicht eingeleitet, Zelle wird unsterblich

• Physiologisches Ersatzwachstum

  • Blut-, Immunzellen, Haut, Schleimhäute

  • Geringe Lebensdauer von differenzierter Zellen

  • Erythrozyten: 120 Tage

  • Epidermis: 30 Tage

• Dünndarmschleimhaut: 2 Tage

• Ersatz durch Teilung von Stammzellen

• Regeneratives Wachstum

  • Zellverlust durch Verwundung, akute oder chronische Entzündung oder Toxizität -> Ersatz durch erhöhte Zellteilung

• Adaptives/hormonell induziertes Wachstum

  • Initial erhöhte Zellteilung, chronische Hyperplasie während der Dauer der Stimulation, danach Regression durch Apoptose

• Biologisch

• Physikalisch

• Chemisch

• Onkogene Viren (z.B. Humanes Papillomavirus, Hepatitis B Virus)

• Bakterien (Heliobacter pylori), Parasiten

Ionisierende Strahlung, UV-Strahlung

natürliche/naturfremde kanzerogene Chemikalien

• Chromosomen sind die Strukturen, die Ihre Gene enthalten und die sich im Inneren jeder Zelle befinden

• Jedes Chromosom ist eine lange DNA-Kette mit Hunderten von Genen, die miteinander verbunden sind

• Zellen des Körpers enthalten 46 Chromosomen im Zellkern, die in 23 Paaren angeordnet sind

• Die DNA trägt die Erbinformation von Lebewesen und ist somit quasi der Bauplan eines Individuums

• DNA steht für Desoxyribonukleinsäure

• Der DNA-Faden ist wie eine Strickleiter aufgebaut.

• Das Rückgrat der Leiter besteht aus einem Zucker, der Desoxyribose, verbunden im Wechsel mit Phosphat

• Die Sprossen dieser Leiter werden von vier organischen Basen gebildet: Adenin (A) und Thymin (T), Cytosin (C) und Guanin (G)

• Die Strickleiter ist um die eigene Achse schraubenförmig gedreht - das erhöht die Stabilität. Das Fachwort für diese Schraube ist Helix. Im Fall der DNA liegt eine Doppelhelix vor

• In jedem Chromosom gibt es bestimmte Abschnitte der DNA - die sogenannten Gene

• In ihnen sind Merkmale - wie zum Beispiel die Blutgruppe - festgelegt

• Der Mensch besitzt 30.000 - 50.000 Gene

• Das Gen ist der Ort, auf dem ein Merkmal definiert wird

• Die Ausprägung dieses Merkmals wird durch die Basenabfolge an diesem Genort bestimmt

• Addukt

• Doppelstrangbruch

• Depurinierung

• Strangvernetzung

• Pyrimidin-Dimersisierung

• Einzelstrangbruch

• DNA-Protein-Verbindung

1. Addukt

2. Doppelstrangbruch

3. Strangvernetzung

4. Depurinierung

5. Einzelstrangbruch

6. DNA-Protein-Verbindung

7. Pyrimidin-Dimerisierung

Vier wesentliche Mechanismen:

1. Mutationen in Protoonkogenen

2. Mutationen in Tumorsuppressorgenen

3. Unvermögen Apoptose einzuleiten

4. Defekte bei der DNA-Reparatur

Vermehrung und Lebensdauer von Zellen werden vielfältig reguliert -> Organ- und Gewebekonstanz

Krebs ist unkontrolliertes, entreguliertes, Wachstum

• Mondscheinkrankheit (Xeroderma pigmentosum)

• Pyrimidin-Dimere (hauptsächlich Thymin) werden nicht entfernt und führen zu Replikationsfehlern:

• Dimere und andere DNA-Schäden werden normalerweise permanent durch verschiedene DNA-Reperaturmechanismen beseitigt

Sammelbezeichnung für alle Stoffe, die im Tierexperiment nachweisbar bösartige Tumore hervorrufen

Ihre Wirkung kann sich äußern durch:

• eine Erhöhung der Krebsinzidenz

• eine Verkürzung der Latenzzeit der Tumorentstehung

• das Auftreten von Krebsformen, die nicht in den jeweiligen Kontrollen beobachtet werden

• zu einer Erhöhrung der Zahl von Tumor pro Tier führen

• Gruppe 1: karzinogen (krebserregend) für Menschen (120 Stoffe)

• Gruppe 2A: wahrscheinlich karzinogen für Menschen (82 Stoffe)

• Gruppe 2B: möglicherweise karzinogen für Menschen (299)

• Gruppe 3: nicht klassifiziert für Menschen (502)

• Gruppe 4: wahrscheinlich nicht karzinogen für Menschen (1)

Gefahrenbezogene Analyse

Einstufung nach Qualität der Datenlage (Epidemiologie, Tierexperimente)

• Mischungen: Alkoholische Getränke, Betelnuss-Tabak, Ruß, Tabackrauch, Mineralöl

• Biologische und physikalische Faktoren: Hepatitis B-Virus, Human pappilloma Virus, Heliobacter pylori, UV-Strahlung, Sonnenlicht, Ionisierende Strahlung

• Substanzen: Arsen, Asbest, Benzol, Cadmium und Verbindungen, Radon, Aflatoxine

• Arzneimittel: Östrogen-Ersatztherapie, Tamoxifen

• Kategorie 1: beim Menschen als krebserzeugend erwiesen, epidemiologische Daten vorhanden

  • z.B. Acrylamid, Asbest, Benzol, Passivrauch

• Kategorie 2: als kreberzeugend beim Menschen anzusehen, experimentelle Daten aus Tierversuchen vorhanden

  • z.B. Dichlormethan, Formaldehyd

• Kategorie 3: der Verdacht auf krebserzeugende Wirkung ist gegeben, aber noch nicht hinreichend gesichert

  • z.B. Lindan, Ozon

• Kategorie 3A: gut untersucht, Nacchweis reicht nicht aus, um in Kategorie4 2 einzustufen

  • z.B. Dichloessigsäure, 1,2-Toluylendiisocyanat

• Kategorie 3B: unzureichend untersucht, aber Anlass zu Besorgnis

  • z.B. PCB, BHA, Erdöl-Destillate, Hg

• Kategorie 4: nicht-genotoxischer Wirkungsmechanismus steht im Vordergrund, kein wesentlicher Arbeitsplatz-bezogener Beitrag zum Krebsrisiko

  • Anilin, Ethylbenzol

• Kategorie 5: genotoxische Wirkstoffe mit geringer Wirkungsstärke

  • z.B. Ethanol, Thiabendazol

Analyse und EInstufung unter Einbeziehung von Exposition, d.h. des Risikos

• misst das mutagene Potenzial verschiedener Chemikalien

• das potenzielle Mutagen wird mit einer Bakterienkultur gemischt, die mit einem Rattenleberextrakt inkubiert ist

• Das Rattenleberextrakt enthält Enzyme, die bestimmte nichtmutagene Chemikalien in Mutagene umwandeln

• Man verwendet als Testbakterium eine Mangelmutante von Salmonella, die nicht die Fähigkeit besitzt, die Aminosäure Histidin zu synthetisieren

• Diese Bakterienzellen sind nicht überlebensfähig, wenn sie auf einem Wachstumsmedium ohne Histidin ausgestrichen werden

• Einige dieser Bakterien, die sog. Reversanten, machen eine Rückmutation durch, die sie befähigt, ohne Histidin zu wachsen, und bilden Kolonien auf Histidin-freiem Medium

• Da ein Mutagen die Frequenz der Rückmutation erhöht, lässt sich die mutagene Potenz der im Test befindlichen Chemikalie anhand der erhöhten Zahl von Kolonien auf Histidin-freiem Medium im Vergleich mit den Koloniezahlen einer unbehandelten Kontrolle bestimmen

• Kein Test auf Kanzerogenität!

• Aromaten: Aromatische Amine, Benzol, Kokereirohgase (PAK), Ruß, Rohparaffin, Teer, Pech (PAK)

• Stäube: Asbest, Quarzstaub, Eichen/-Buchenholzstaub

• Metalle: Chrom, Nickel, Arsen und die Verbindungen

• Chlorierte Kohlenwasserstoffe: Halogenierte Alkyl-Aryl-Oxide, Vinylchlorid, Trichlorethylen, Halogenkohlenwasserstoffe

• Asbest: faserförmige Silikate

  • bis 1000°C beständig, isoliert sehr gut Hitze und Kälte

  • säurefest, witterungsbeständig, geringes Gewicht

  • billig -> häufig, leicht abbaubare Vorkommen

  • Asbestos (griechisch): unauslöschlich, unzerstörbar

• Aber: Faserstäube dringen tief in die Lunge vor: Asbestose, Krebs

• Weltweit verantwortlich für Millionen Tote

• 1942: Lungenkrebs und Asbestose in Deutschland als Berufskrankheit anerkannt

• 1972: Einführung von Schutzvorschriften am Arbeitsplatz

• 1995: Verbot der Herstellung und Vermarktung

• Acrolein

• Formaldehyd

• N-Nitrosonornicotin

• Anilin

• Cadmium

• Nickel

• Ben(a)pyren

• Hydrazin

• Benz(a)anthrazen

• N-Nitrosopyrrolidin

• Vinylchlorid

Mehr krebserzeugende Stoffe im Nebenstrom um ein vielfaches höher als im Hauptstrom

• Aluminium (Kategorie 2): Aluminiumoxid (Fasterstaub)

• Arsen (Kategorie 1)

• Beryllium (Kategorie 1)

• Blei (Kategorie 2)

• Cadmium (Kategorie 1)

• Chrom (Kategorie 1)

• Cobalt (Kategorie 2)

• Nickel (Kategorie 1)

• Quecksilber (Kategorie 3B)

• Titan (Kategorie 2)

• Anthracen-Abkömmlinge

• Benzo(a)pyren

• Lokale und systemische Kanzerogene

• Metabolische Aktivierung

• Systemische Kanzerogene

• Substanzspezifische Organspezifität: ß-Naphthylamin -> Harnblase

• Metabolische Aktivierung

• Geschichte: 1895 Anilinarbeit, Anilinkrebs (Blasenkrebs)

• Kommen in der Natur nicht vor

• Entstehen z.B. bei Erhitzen von Fleisch (N-heterozyklische aromatische Amine)

• Bestimmte Azofarbstoffe werden im Organismus in aromatische Amine umgewandelt

• Synthetisch hergestellt: Farbstoffe, Arzneimittelsynthese, Antioxidantien

1. Unvollständige Verbrennung von organischen Materialien (Autoabgase, Tabakrauch, Kohle, Erdöl) -> Ablagerung in Sedimenten, auf Gemüsepflanzen

2. Pyrolyse von Aminosäuren, Fettsäuren, Kohlenhydraten -> Rösten, Braten, Backen, Grillen, Frittieren, Räuchern

• 1779: Kaminkehrer, Hautkrebs: Scrotum

• 1873: Teerarbeiter, Hautkrebs: Hände, Arme

• 1917: Experimentelle Erzeugung von Hautkrebs, Kaninchen, Teer

• 1930/33: Identifizierung der verantwortlichen PAK

• Leitsubstanz: Dimethylnitrosamin

• Metabolische Aktivierung

• ca. 300 experimentell untersuchte Nitrosamine sind für Mäuse bzw. Ratten kanzerogen

• Lebensmittel: gebratenes, geräuchertes Fleisch, Wurst, Käse, Bier

• Tabakrauch

• Arbeitsplatz: Gummiindustrie, Ledergerberei, Metallverarbeitung

• Entstehen im Magen-Darm-Trakt aus Nitrit und sekundären Aminen

  • Nitrit: Konservierung von Fleisch, gepökelte/geräucherte Felischwaren; bakterielle Reduktion von Nitrat im Speichel; Nitrosierungsreaktionen im Magen-Darm-Trakt

  • Sekundäre Amine bilden sich bei der Zubereitung von Lebensmitteln

• Chlorierte Methan-, Ethan-, Ethen-Verbindungen

  • Dichlormethan, Trichlormethan (Chloroform), Tetrachlorkohlenstoff

  • Monochlorethylen (Vinylchlorid), Trichlorethylen, Tetrachlorethylen

• Systemische Kanzerogene, organspezifisch:

  • Vinylchlorid: Hämangoisarkom (Leber)

  • Trichlorethylen: Nierenkrebs

• Metabolische Aktivierung

• PVC-Herstellung: Vinylchlorid

• Narkose: Chloroform

• Lösemittel:

  • Reinigung, Entfettung von Metallen und Textilien

  • Extraktionen bei Lebensmittelherstellung (Dichlormethan: Coffein aus Kaffee)

  • Chemische Synthese

• Phase 1: Aktivierung/Giftung

  • Umwandlung unpolarer Substanzen durch Einbau polarer funktioneller Gruppen (meist Sauerstoff)

  • Voraussetzung für Phase 2

• Phase 2: Inaktivierung/Entgiftung

  • Konjugation funktioneller Gruppen mit endogenen Substraten

  • das Produkt wird wasserlöslich und ausscheidbar

  • Maskierung und damit Inaktivierung von funktionellen Gruppen (Methylierung, Acetylierung)

• Erhöhen der Wasserlöslichkeit lipophiler Stoffe: Ausscheidbarkeit ↑

• wenn eine Bioaktivierung auftritt, dann häufiger in Phase 1 als in Phase 2

Viele chemische Kanzerogene sind elektrophil (elektronenarm, Elektronen-suchend), die mit Nucleophilen (d.h. Verbindungen mit elektronenreichen Gruppen) der DNA oder von Proteinen irreversibel Bindungen knüpfen und so zu einem Funktionsverlust führen.

1,3: Oxidation zu Epoxiden katalysiert durch Cytochrom P450 Enzyme

2: Hydrolyse katalysiert durch mikrosomale Epoxid-Hydrolase

3: Spontane Ringöffnung

4: Koppelung an Guanin, einem Bausein der DNA

• hochgiftige, Leberkrebs-verusachende Mykotoxine

• Pilz: Aspergillus flavus, Aspergillus parasiticus, Aspergillus spp.

• Wirkung:

  • sehr gifitg nach Bioaktivierung

  • Hepatotoxisch: induziert Leberkrebs

• Vorkommen: Importierte Cerealien z.B. Erdnuss, Kokos, Baumwollsamen, Mais, Pistazien, Feigen

• EU-Verordnung: Höchstmengen in Kleinkindernahrung

  • B1 <100 Nanogramm/kg

  • M1 < 25 Nanogramm/kg (Milch)

Stoffe, für die eine Reaktion mit der DNA nicht nachweisbar ist.

Auslöser von

• Inhibition der DNA-Reparatur

• Zytotoxizität (dadurch gesteigerte regenerative Zellproliferation)

• chronischer Entzündung

• hormonalen Einflüssen

• immunologischen Wirkungen

• Methylierung von DNA, -Histonen

Expositionshöhe (Dosis/Konzentration)

Tägliche Dosis (mg/kg), die bei 50% der Tiere Tumore erzeugen können

• Kann ein Molekül oder ein Strahlenteilchen Krebs auslösen? Gibt es eine unwirksame Dosis?

• Falls ja, muss es eine lineare Beziehung im niedrigsten Dosisbereich geben: extrem unwahrscheinlich

• Entscheidend für die Frage wie hoch die Wahrscheinlichkeit Krebs auszulösen bei sehr kleinen Dosen ist, nicht ab wann ein “Null-Risiko” besteht

1. Initiation

2. Promotion

3. Progression

• mutagene Wirkung, Genotoxizität

• Irreversible Veränderung an der DNA (meist mehrere Mutationen, Stunden - Tage)

• Zellteilung zur Fixierung des Schadens erforderlich

• Einmalige Dosis ausreichend (Aktivierung von Protoonkogenen, Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen), kein Schwellenwert

• Typische Initiatoren: Aflatoxine, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrosamine

• selektive Wachstumsstimulation der initiierten Zellen durch erhöhte Mitoserate

• Bildung präneoplastischer Zellpopulationen

• (meist) reversibel

• Promotorwirkung über Wochen/Monate nötig (Entstehung eines Mikrotumors)

• Nahrung/Hormone beeinflussen Promotion

• Dosis-Wirkungs-Kurve mit Schwellenwert

• Promotoren: Reizende und entzündliche Reaktionen auslösende und damit proliferationssteigernde Substanzen, heilende Wunden, …

• Vollständige Kanzerogene: Initiierende und promovierende Wirkung eines Stoffes

• neoplastische Transformation der Zellen

• Entartung (Übergang bei benignen zum malignen, d.h. metastasierenden Tumor

• Malignität (autonomes Wachstum, Fähigkeit Metastasen zu bilden, Gewebe zu zerstören) nimmt weiter zu

• irreversibel

• weiter DNA-Schädigungen

• autonomes Wachstum (ungehinderte Proliferation der mutierten Zellen)

1. gutartiger Tumor im Bronchienepithel

2. Durchbrechen der Basalmembran

3. Eindringen ins Kapillargefäß

4. Wanderung durch den Kreislauf (höxhsten eine von 1000 Zellen überlebt und bildet Metastasen)

5. Anheftung an die Kapillarwand in der Leber

6. Ausbrechen aus der Kapillare

7. Vermehrung und Bildung einer Leber-Metastase

• Krebs ist die zweithäufigste Todesursache in Deutschland nach Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems

• Die Hauptursache der Krankheit sind nach heutiger Kenntnis Schädigungen der Erbsubstanz DNA, die Zellen unreguliert wachsen lassen, meist verursacht durch chemische Kanzerogene

• Das gängigste Modell der Krebsentstehung unterscheidet zwischen Initiatoren (genotoxischen Substanzen) und Promotoren (nicht genotoxische Substanzen)

• Viele Substanzen werden erst im Körper zu einem kanzerogenen Stoff umgewandelt (Bioaktivierung)

• Tabakkonsum ist neben der Fehlernährung (zu fett, zu viel) Risikofaktor Nummer eins für Krebserkrankungen

• Man schätzt, dass 30-40% aller Krebserkrankungen durch die Ernährungsweise entstehen und ca. 80-90% bei Kenntnis aller Faktoren vermeidbar wären

• Pestizide und andere Rückstände in der Nahrung spielen eine untergeordnete Rolle bezüglich der Krebsentstehung

• In der Vergangenheit gab es in der Arbeitswelt zum Teil sehr hohe Belastungen mit Kanzerogenen