Reproduktionstoxikologie

• spontane Mutationen in den Keimzellen

• urogenitale Infektionen (z.B. Chlamydien, Gonorrhoe, Mykoplasmen), andere Krankheiten (Orchitis, Diabetes)

• hormonelle Dysfunktion (z.B. Hoden, Ovar, Schilddrüse)

• immunologische Reaktionen

• psychische Faktoren (Stress)

• Exposition gegenüber reporduktionstoxischen Stoffen

• Naturstoffe

  • Mykotoxine

• anthropogene Stoffe

  • Genussgifte, Rauschmittel

  • Arneimittel

  • Arbeitsstoffe

  • Umweltchemikalien

  • Lebensmittelkontaminanten

  • …

Fertilität

1. Reife -> Produktion und Freisetzung von Geschlechtszellen

2. Paarung -> Befruchtung

3. Schwangerschaft -> Zygotentransport und Einnistung

Embryotoxizität/Teratogenität

1. Schwangerschaft -> Einnistung, Embryogenese, Fötale Entwicklung und Geburt

Vor-postnatale Toxizität

1. Schwangerschaft > Geburt

2. Entwöhnung -> Laktation und postnatale Entwicklung

3. Reife -> Wachstum und Entwicklung, sekuelle Reifung und Produktion und Freisetzung der Geschlechtszellen

• Störung der Fertilität

• Embryotoxizität

• Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsfähigkeit

• Segement 1

• vorgeburtliche Verursachung von nicht vererbbaren gesundheitsschädlichen Wirkungen auf die Nachkommenschaft in utero

• Segment 2

• Libido

  • z.B. PCB, psychotrope Drogen

• Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-System

  • z.B. Ethanol, Quecksilber, Blei, DDT

• Keimbereitende bzw. keimleitende und keimbewahrende Organe (Ovarien, Eileiter, Uterus)

  • z.B. Tabakrauch, Phthalate, NSAR (nicht steroidale Antirheumatika, z.B. Ibuprofen, Diclofenac, Acetylsalicylsäure)

• Libido-, Erektionsstörungen

  • z.B. Arzneimittel, PCB, psychogene Drogen

• Hoden (Spermatogenese), Sertoli- und Leydigzellen (Schutzfunktion, Testosteronproduktion), Nebenhoden (Reifung der Samenzellen, Spermienmotilität)

  • z.B. Methylchlorid, Phtalate, Dibromchlorpropan, Blei, Arneimittel

• Spermien (Vitalität, Motalität)

  • z.B. Schwermetalle, Ethanol, PCB)

• Nematozid -> bis in die 1980er auf Bananenplantagen eingesetzt

• Sterilität (Mensch und Tier)

  • Atrophie der Samen-produzierenden Epithelien (zum Teil irreversibel)

  • Wirkung auf das Hodengewebe seit 1961 bekannt

  • Oligo- und Azoospermie (<1 Mio. Spermien/ml Ejakulat)

• Lbido und Testosteronspiegel unverändert

• metabolische Aktivierung (CYPs und GSH-Transferase) erforderlich

• im Tierversuch mutagen und karzinogen

20 Milionen Spermien pro ml Ejakulat

• H2-Rezeptor-Antagonist

• reduziert die Histamin-induzierte Magensäuresekretion und Pepsinfreisetzung

• Indikation: hyperazide Gastritis, Magengeschwüre

• Antagonist am Androgenrezeptor

• verminderte Testosteronproduktion

• verminderter Östrogenabbau

• Impotenz

• Libidoverlust

• Gynäkomastie (bei 0,2% der Patienten)

• verminderte Spermienzahl

-> Wirkung als endokriner Disruptor

Definition der EU-Komission (1998):

Exogene Verbindungen, die aufgrund von Änderungen der endokrinen Funktion negative Auswirkungen auf die Gesundheit des intakten Organismus oder seiner Nachkommen haben.

sind Umweltchemikalien, die das Hormonsystem direkt oder indirekt beeinflussen und bereits im Spurenbereich wirksam sein können

• 1960: DDT, DDE -> Eischalenverdünnung bei Raubvögeln

• seit 1960: DDT -> Reproduktionswirkungen bei Vögeln und Säugern

• seit 1970: östrogene Wirkungen von PCB auf marine Säuger

• seit 1980: organische Zinnverbindungen: Schädigung der Reproduktion von Austern, Vermännlichung von Wasserschnecken

• seit 1980: Rückgang der Alligatorenpopulation in Lake Apopka in Florida; verkümmerte männliche Reproduktionsorgane

• seit 1992: Kläranlagenausläufe: östrogene Wirkungen auf Fische

Nein

• Direkt wirkende EDCs binden an die Hormonrezeptoren als:

  • Agonisten: wirken vergleichbar wie die natürlichen Hormone oder

  • Antagonisten: blockieren die Rezeptoren für die natürlichen Hormone

• Indirekt wirkende EDCs beeinflussen Biosynthese, Abgabe aus den endokrinen Drüsen, Metabolismus, Ausscheidung, Transport der natürlichen Hormone (Bioverfügbarkeit)

  • Beispiel: Aromatasehemmer -> blockieren die CYP 19-abhängige Umwandlung von Testosteron zu Östrogen (Organozinnverbindungen)

• Östrogene Wirkung

• Anti-östrogene Wirkung

• Androgene Wirkung

• Anti-androgene Wirkung

• (Anti)-thyreoide Wirkung

• Phytoöstrogene (Isoflavone aus Soja)

• Mykoöstrogene (Zearalenon)

• Ausscheidungsprodukte (endogene Östrogene)

• Arnzeimittel (z.B. Ethinylöstradiol, Diethylstilbestrol (DES))

• Pestizide (o,p’-DDT)

• Industriechemikalien (z.B. Phtalate)

• Industriechemikalien (z.B. PCB, PCDD/PCDF)

Organozinnverbindungen (in Anti-Fouling-Anstrichen bei Schiffen)

• p,p’-DDE (Metabolit von DDT)

• Cimetidin

• Pentachlorphenol

• Perchlorate

• z.B. Genistein, Daidzein aus Soja

• Herterozyklische Phenole

• Bindung an Östrogenrezeptor (agonistische Wirkung)

• östrogen Potenz 100-1000-fach geringer als bei 17ß-Östradiol

• Säuglingsnahrungen auf der Basis von Sojaproteinisolaten sollten nur mit begründeter Indikation eingesetzt werden, da Nachteile wegen ihrer Gehalte an Phytat, Aluminium und Phytoöstrogenen nicht auszuschließen sind.

• Soja-basierte Säuglingsnahrung sollte nur gegeben werden, wenn es medizinisch notwendig ist, z. B. bei Laktoseintoleranz oder Kuhmilchallergie

• Unklar, ob eine frühe hohe Isoflavon-Exposition langfristige Effekte auf Pubertät, Fruchtbarkeit oder Krebsrisiko hat

• Empfehlungen:

  • Soja-Säuglingsnahrung maximaler Gehalt von 1 mg/L trinkfertiger Nahrung

  • rät für Kinder unter 3 Jahren von der Verwendung von Soja-Produkten ab

  • für Jugendliche und Erwachsene wird eine maximale Aufnahme von 1 mg/kg KG empfohlen

• Flavonoide: Apigenin, Chrysen

• Kontamination: Bisphenol A, Cadmium, DDT, DEHP, Methoxychlor, Nonylphenol, PBDE, PCBs, TBT

• Isoflavone: Genistein und Daidzein

• Süßholzwurzel: Glycyrrhetinsäure

• Milch, Eier, Fleisch: Östradiol, Östron

• Mykotoxin/Getreide: Zearalenon

• Alfalfasprossen: Coumestrol

… jede Stoffeinwirkung, die eine gegenüber der physiologischen Norm veränderte Entwicklung hervorruft, die prä- oder postnatal zum TOd oder zu einer permanenten morphologischen oder funktionellen Schädigung der Leibesfrucht führt

• Abort (Tod)

• Störung der pränatalen Entwicklung

• Störung der postnatalen Reifung

• Erzeugung von strukurellen und/oder funktionellen Anomalien während der Entstehung eines Lebewesens (umfasst nach dieser Definition gleichermaßen anatomische Schäden wie auch gestörte Organfunktionen oder verminderte Lernleistung)

• grieschisch: téras - Monster, Wunderding

• In Deutschland haben bis zu 2% aller lebend geborenen Kinder eine ernst zu nehmende Fehlbildung

• Phasen-Spezifität

• Spezies-Spezifität

1. Blastogenese (1. und 2. Woche)

   • Pränataler Tod

2. Embryogenese (3. bis 8. Woche)

   • Grobe morphologische Defekte

   • am meisten Phasen höchster Sensibilität

3. Fetalperiode (9. bis 38. Woche)

   • Geistiger und körperlicher Entwicklungsrückstand

   • kleinere morphologische Effekte

   • Phasen geringerer Sensibilität

• Die Blastogenese bezeichnet den ersten Abschnitt der vorgeburtlichen Entwicklung, genauer den Zeitraum von der Befruchtung bis zur Implantation in die Gebärmutter (beim Menschen 1.–2. Embryonalwoche)

• Entwicklung der Blastozyste

• Zellen gehen zugrunde: Tod oder Reparatur

• Pränataler Tod

• Mit der Einnistung beginnt die Schwangerschaft

• Der Embryo bildet Chorionzotten aus und nimmt durch die Plazenta Verbindung zum mütterlichen Blutkreislauf auf

• es kommt zur Abfaltung des Neuralrohres (Beginn der Neurulation) und zur groben Anlage jedes Organsystems, die sich dann in der folgenden Zeit der Embryogenese fortsetzt

• 3. bis 8. Woche

• grobe morphologische Effekte

• Phasen höchster Sensibilität: ZNS, Herz = häufige Wirkstellen von Teratogenen

• Phasen höchster Sensibilität: ZNS, Herz, Arme, Augen, Beine, Ohren

• Häufige Wirkstellen von Teratogenen: Beine, Herz, Augen, Arme

• Phasen höchster Sensibilität: Arme, Augen, Beine, Zähne, Gaumen, Äußere Genitalien, Ohren

• Häufige Wirkstellen von Teratogenen: ZNS, Augen, Ohren, Gaumen, Zähne, Herz

• Ab der 9. Woche (mit dem Anfang des dritten Schwangerschaftsmonats p.c.) beginnt die Fetogenese als Stadium der Entwicklung der Organe (Morphogenese) und der Ausdifferenzierung der Gewebe (Histogenese)

• Es ist dann schon deutlich eine menschliche Gestalt zu erkennen und die Organe beginnen nach und nach ihre Funktion aufzunehmen

• Geistiger und körperlicher Entwicklungsstand

• kleinere morphologische Defekte

• Phasen geringerer Sensibilität: ZNS, Augen, Zähne, Gaumen, Ohren

• Phasen höchster Sensibilität: äußere Genitalien

• Häufige Wirkstelle von Teratogenen: ZNS, Ohren, äußere Genitalien

• Phasen geringerer Sensibilität: ZNS, Augen, Zähne, äußere Genitalien

• Häufige Wirkstelle von Teratogenen: ZNS, Ohren

• Phasen geringerer Sensibilität: ZNS, Augen, äußere Genitalien

• Häufige Wirkstelle von Teratogenen: Gehirn

Während der 5. bis 7. Woche (Embryogenese) -> Phasen höchster Sensibilität

Während der Geschlechtsentwicklung im ersten Trimenon (ersten 13 SSW)

• 1957: Markteinführung

• Wirkstoff: Thalidomid

• Beruhigungs- und Schlafmittel

• sehr geringe akute Toxizität -> sicher bei Überdosierung, Suizid unmöglich

• für Schwanger und Kinder empfohlen

• 1961: Ungewöhnliche Häufung von Neugebornen mit Phokomelie, Mütter hatten in der Frühschwangerschaft Contergan genommen -> Contergan wird vom Markt genommen

• 1958-1962: ca. 5000 Contergan-Kinder werden geboren (BRD), ca. 50% sterben in den ersten Jahren

flossenartige Aussehen der Extremitäten aufgrund des Fehlens oder der Verkürzung der langen Röhrenknochen

• enges Zeitfenster für Thalidomid-Schäden: 5. bis 7. Schwangerschaftswoche

• typisches Fehlbildungsmuster bei entsprechender Dosierung nur bei Primaten zu erzeugen, aber nicht bei den Labortieren (Nagern)

• Therapeutikum bei Krebs, AIDS und Lepra

• Thalidomid-Opfer in Brasilien: Viele Analphabeten interpretierten das Warnsymbol mit einer durchgestrichenen Schwangeren falsch -> die Frauen nahmen das Medikament genau während der frühen Phase der Schwangerschaft ein

• Cumarin-Derivate (z.B. Warfarin)

• Vitamin A und seine Derivate (Indikation: Schuppenflechte, Akne)

• Folsäureantagonisten (z.B. Methotrexat)

• Antikonvulsiva (z.B. Hydantoin, Valproinsäure)

• Sexualhormone (z.B. Testosteronderivate, Diethylstilbestrol)

• nonsteroidales Östrogen

• Anwendung:

  • in den USA von 1938-1971 routinemäßig zur Schwangerschaftserhaltung eingesetzt

  • auch als Masthilfe in der Landwirstschaft

• exponiertes Kollektiv: ca. 10 Milionen US-Amerikanerinnen, Hunderttausende in Eurpa, Kanada und Australien

• dokumentierte Wirekungen:

  • transplazentare Kanerzogenese

  • bei weiblichen Nachkommen Adenokarzinome der oberen Vagina und des Cervix im Alter von 8-25 Jahren

  • bei männlichen Nachkommen: reduzierte Spermiendichte, Kryptorchismus, Hypospadie, Nebenhodenzysten und Hodenkarzinome

• ETS (Environmental Tobacco Smoke)

• Alkohol (bedeutendstes Teratogen in Industrienationen)

• 4000 bis 5000 chemische Stoffe im Tabakrauch

• mehr als 40 bekannte oder verdächtige Humankanzerogene im Tabakrauch

• Stickoxide, Nitrosamine, Schwermetalle, Kohlenoxide, VOC, Partikel, aromatische Amine, Formaldehyd, PAH, Nicotin

• Verschlechterung von Asthma bei Kindern

• Auslösung von Asthma bei Kindern

• Bronchitis und Lungenentzündung

• Mittelohrentzündung bei Kleinkindern

• Reizung der Luftwege und reduzierte Lungenfunktion

• Lungenkrebs

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen

• reduziertes Geburtsgewicht

• vorgeburtliche Wachstumsverzögerunf

• Plötzlicher Kindestod

• Typsiche Symptome: Dystrophie (Wachstumsretardierung), statomotorische und geistige Retardierung, Mikrozephalie, Hyperaktivität, Muskelhypotonie,, kraniofaziale Dysmorphien, Herzfehler, Skelettfehlbildungen, Handlinienveränderungen, Hämangiome

• Unterentwicklung des Unterkiefers, Schielen, sichelförmige Hautfalte am inneren Rand des oberen Augenlids, verlängertes und wenig ausgeprägtes Philtrum, schmale Lippen, abstehende Ohren

• Regelmäßig genossen genügt schon 1 Glas Wein pro Tag, um FAS auszulösen

• Fazit: Kein Alkohol während der Schwangerschwaft und der Stillperiode

• Minderwuchs und Gewichtsverminderung sind obligat

• der Schweregrad der Alkoholembrypathie wird nach der Anzahl der vorhandenen Symptome abgeschätzt

• Milde Form (Grad 1)

• Mittelschwere Form (Grad 2)

• Schwere Form (Grad 3)

• Milde Form

• nahezu normale geistige und neuologische Entwicklung

• nur wenige kraniofaziale oder innere Fehlbildungen

• Mittlerer IQ = 91

• Mittelschwere Form

• Mikrozephalie

• milde neurologische Auffälligkeiten

• mäßige geistige und statomotorische Entwicklungsverzögerungen

• selten innere Fehlbildungen

• Mittlerer IQ = 79

• Schwere Form

• sehr typische Gesichtsfehlbildungen

• alle oder fast alle Symptome

• Mittlerer IQ = 56

• Dimethylformamid

• Phthalate

• Lösungsmittel

• Anwendung in kosmetischen Produkten, Pflanzenschutzmittel, Kunstleder, Kunstfasern

• Zyklusstörungen und vermehrte Aborte bei Frauen

• Hodentumore (?)

• im Tierversuch nach dermaler, oraler und inhalativer Gabe teratogen

• WHO: auch bei Einhaltung der Grenzwerte kann das Risiko der Fruchtschädigung nicht ausgeschlossen werden

• Weichmacher

• Vorkommen nahezu ubiquitär:

  • Nahrungsmittel

  • Innenraumluft (Luft und Stäube) auch Kfz, Fußbodenbeläge, Einrichtungsgegenstände

  • Außenluft

  • Trinkwasser

  • Medizinprodukte: PVC-Schläuche(Ernährung, Beatmung, Infusionen)

  • Kinderspielzeug

  • Bekleidung (PVC-haltige)

  • Verpackungsmaterialien

  • Kosmetika/(Kinder)pflegeartikel

• Aufnahmepfade: orale, dermal, inhalativ, intravenöse

• Tagetzellen der reproduktionstoxischen Effekte der Phthalate:

  • Sertolizellen

  • Granulosazellen (Ovarien)

• Antiandrogene und östrogene Wirkung -> Verweiblichung

• Effekte bei intrauteriner Exposition gegenüber Phthalaten:

  • Verringerung des Geburtsgewichts/Hodengewichts

  • Embrytoxizität bis -letalität, Teratogenität

  • Missbildungen verschiedener Organe und Strukturen

  • Störungen der Reproduktionsfunktion

• Wachstum und Metabolismus:

  • Reduziertes Geburtsgewicht

  • Übergewicht und Adipositas

  • Diabetes mellitus Typ 2

• Sexualentwicklung und Reproduktionsfähigkeit:

  • Reduzierte Spermaqualität

  • Störungen der Sexualhormonhomöostase bei Frauen

• Wachstum und Metabolismus:

  • Reduziertes Geburtsgewicht

  • Übergewicht und Adipositas

  • Diabetes mellitus Typ 2

• Neurokognitive Entwicklung:

  • Aufmerksamkeitsdefizitstörungen und Lernschwäche

  • Abweichungen von der normalen neurokognitiven Entwicklung

• Sexualentwicklung und Reproduktionsfähigkeit:

  • Verkürzung der anogenitalen Distanz und inverser Effekt auf Penisgröße

  • Reduzierte bzw. verspätet einsetzende Schambehaarung bei Mädchen

  • Kryptorchismus

  • Veränderter Zeitpunkt des Pubertätseintritt

    
    

• Deutsche und europäische Rechtsformen

• Fruchtschädigung durch Arbeitsstoffe

• Gefahrstoffverordnung:

  • Inverkehrbringen

  • Einstufung und Kennzeichnung

• Chemikalienverbotsverordnung: Inverkehrbringensverbote

• Mutterschutzrichtlinienverordnung: Arbeitsschutzmaßnahmen für weibliche Beschäftigte

Verzeichnis krebserzeugender, erbgutverändernder oder fortpflanzungsgefährdender Stoffe (TRGS 905)

Gefahrenhinweise:

• H360 Kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen oder das Kind im Mutterleib schädigen

• H361 Kann vermutlich die Fruchtbarkeit beeinträchtigen oder das Kind im Mutterleib schädigen

• H362 Kann Säuglinge über die Muttermilch schädigen