VL 5: Antibiotika & Resistenz

Antibiotikum: „Jede Substanz, die von einem Mikroorganismus produziert wird und in hoher Verdünnung das Wachstum anderer Mikroorganismen hemmt.“

Antimikrobiell: „Ein Mittel […], das das Wachstum oder die Vermehrung von Mikroben abtötet oder hemmt.“

Antibakteriell: „Ein Mittel, das das Wachstum oder die Vermehrung von Bakterien abtötet oder hemmt, einschließlich Antibiotika, antiseptische Medikamente, antibakterielle Seifen und chemische Desinfektionsmittel.“

In der Alltagssprache bezeichnen wir Antibiotika als: Jedes Medikament, das Bakterien abtötet oder ihr Wachstum hemmt.

• inhibiert Wachstum

• arbeitet in synergie mit Immunsystem

So messen Sie die Gesamtzellzahl: Zum Beispiel durch Photospektroskopie oder Mikroskopie

So messen Sie die Anzahl lebender Zellen: Zum Beispiel durch koloniebildende Einheiten (CFU) oder Mikroskopie mit speziellen Farbstoffen

• Wenn ein Medikament einem Krankheitserreger schadet, ohne dem Wirt zu schaden, ist es selektiv toxisch.

• Häufig ist die selektive Toxizität eher relativ als absolut, d. h. bei einer bestimmten Konzentration schadet das Medikament dem Krankheitserreger mehr als dem Wirt ( Nebenwirkungen).

• Ausgedrückt wird dies durch den therapeutischen Index (TI) eines Medikaments – das Verhältnis der toxischen Dosis (für den Patienten) zur therapeutischen Dosis (zur Eliminierung der Infektion).

• Obwohl wir viel gemeinsam haben, besteht zwischen uns und Bakterien eine große evolutionäre Distanz.

• Es gibt für Bakterien essentielle Prozesse, die für Krankheitserreger nicht essentiell sind/vorhanden sind.

• Diese molekularen Prozesse können durch Antibiotika angegriffen werden.

• Einige Unterschiede können allen Bakterien gemeinsam sein (-> breites Spektrum), andere können für einige wenige Bakterien spezifisch sein (->schmales Spektrum).

man möchte breites spektrum Antibiotika. Weil man nicht nach dem spezifischen suchen will.

1. Basierend auf der Quelle

• Natürliches Produkt (Antibiotikum) vs. synthetisch vs. halbsynthetisch

1. Basierend auf der Art der Wirkung

• Bakteriostatisch, bakterizid

1. Basierend auf der therapeutischen Verwendung/betroffenen Organismen

• Anti-: Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen, Anthelminthika, Ektoparasitika

1. Basierend auf dem Wirkungsspektrum

• Breites vs. schmales Spektrum

1. Basierend auf der chemischen Struktur

• Sulfonamide, Chinolone, Beta-Lactame, Aminoglykoside, Tetracycline, …

1. Basierend auf ihrem Ziel und Wirkungsmechanismus

• Zellwand, Zellmembran, Proteinsynthese, Nukleinsäure, Stoffwechsel

• Grundlegende Unterschiede in der Struktur und Funktion dieser Ziele zwischen Prokaryoten und Eukaryoten (-> selektive Toxizität)

• Ziele müssen für Wachstum/Überleben unerlässlich sein

• Antibiotika mit ähnlicher Struktur haben typischerweise dasselbe Ziel und dieselben Wirkmechanismen (und ähnliche Off-Target-Bindungen -> Nebenwirkungen)

• immer zwei Zucker Moleküle cross linked

• transpeptidan crosslinks den glycan stang an an mesh

• Vancomycin und Beta-Lactame hemmen die Transpeptidierungsreaktion

Chinolone: gyrase Inhibition

-> wenn die DNA während replikation nicht geschnitten würde. würde sich die DNA am Ende durch die Loops stauen

• Wirksam gegen eine Vielzahl von aeroben Grampos und Gramneg

• Im Allgemeinen gut verträglich, aber relativ seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen, die mit allen Mitgliedern der Fluorchinolon-Antibiotika-Klasse verbunden sind

  • Sehnenprobleme

  • Verschlimmerung bei Myasthenia gravis (Nervenschädigung)

• Folsäure (Folat = Vitamin B9) ist für Pro- und Eukaryoten unentbehrlich

• Tiere, einschließlich Menschen, können Folat nicht synthetisieren und müssen es daher über die Nahrung aufnehmen

• Bakterien synthetisieren es neu

Polymyxin:

• Sie werden auf natürliche Weise von Gram-positiven Bakterien wie Paenibacillus polymyxa oder Bacillus colistinus produziert.

• Nichtribosomale Peptide werden von nichtribosomalen Peptidsynthetasen synthetisiert, die im Gegensatz zu den Ribosomen unabhängig von Boten-RNA sind

• kleine Lipopeptidmoleküle mit einer Masse von ∼1200 Da

• polykationischer Peptidring mit einem kurzen hervorstehenden Peptid, das an einen hydrophoben Fettsäureschwanz gebunden ist

• Der kationische Ring macht diese Arzneimittel in wässrigen Umgebungen löslich, während die hydrophobe Acylkette das Einfügen in Bakterienmembranen erleichtert

-> binden spezifisch an Liposaccaride und stören die äußere und innere membran

• Neurotoxisch und nephrotoxisch

• Wird nur als letztes Mittel eingesetzt, wenn moderne Antibiotika unwirksam oder kontraindiziert sind

• Es findet keine klinisch sinnvolle Absorption von Colistin im Magen-Darm-Trakt statt. Bei systemischen Infektionen muss Colistin daher per Injektion verabreicht werden

• Bakterizid

• Schmales Spektrum

Protein synthesis- Aminoglykoside, Makrolide, Tetracycline, Chloramphenicol

Aminoglykoside:

Makrolide:

Chloramphenicol:

Tetracycline:

• Antibiotikaresistenz entsteht, wenn Keime wie Bakterien die Fähigkeit entwickeln, die Medikamente, die sie abtöten sollen, zu besiegen. Das bedeutet, dass die Keime nicht abgetötet werden und weiter wachsen.

• Antibiotikaresistenz ist die mikrobielle Reaktion auf den Einsatz von Antibiotika.

• Es ist ein GROSSES Problem

• Mutationen können die Eigenschaften der äußeren Membran (OM) verändern

• Enterococcus feacium verändert die Zelloberfläche zu einer positiv geladenen Zelle:

• Elektrostatische Abstoßung positiv geladener Antibiotika

• Daptomycin (Lipopeptid-Antibiotikum)

• Verminderte Aufnahme durch die Zytoplasmamembran

• Relevant für Antibiotika, die auf den Transport durch die Membran angewiesen sind?

• Nicht relevant für Beta-Lactame,

  • da sie auf die Bakterienzellwand wirken

• Nicht relevant für Tetracyclin,

  • das die Membran leicht passieren kann

• Antibiotika wird rausgepumpt

Mikroben können gegen viele Antibiotikaklassen resistent werden, indem sie ihr Ziel verändern:

1) Spontane Mutationen beeinträchtigen die Bindung von Antibiotika

2) Chemische Zusätze behindern die Bindung von Antibiotika

• Veränderungen in PBPs

• Veränderungen in der Peptidoglykanstruktur

• Veränderungen im Ribosom

• Veränderungen in RNA-Polymerase und Gyrase

• Veränderungen in Folatsyntheseenzymen

Enzymatische Inaktivierung:

• Beta-Lactamasen: abgesonderte Enzyme, die den Beta-Lactam-Ring spalten, wodurch ein inaktives Antibiotikum entsteht

Inhibitoren, die verhindern, dass die Beta-Lactamase die Beta-Lactam-Antibiotika inaktiviert:

• Clavulansäure

• Sulbactam