10. Schilddrüsenhormone

• Triiodthyronin (T3), Thyroxin (T4)

  —> werden aus Tyrosinresten gebildet, die aus dem Vorläuferprotein Thyreoglobulin stammen

• wirken über Kernrezeptoren

• regen unter anderem den energieliefernden Stoffwechsel an

  —> besonders in Leber und Muskulatur

• Speicherung und Immobilisierung der Schilddrüsenhormone

1. Jodidaufnahme durch einen Na+/I+ Symporter

2. Diffusion von Jod zum Folikel

3. Transport von Jod in das Folikel durch Pendrin

4. Oxidierung von Jod durch dir Peroxidase und Einbau in T3/T4

5. Pinozytose der Thyreoglobulin-T3/T4-Komplexe in die Folikelepithelzelle

6. lysosomaler Abbau von Thyreoglobulin

7. Freisetzung von T3 und T4 in die Kapillare

8. Transport der T§ und T4 Hormone durch Albumin im Blut

9. Abgabe an das Interstinum

• zirkulieren im Blut in gebundener Form

  —> binden an Thyroxin-bindendes Globulin, Transthyretin oder Albumin

• Funktion der Transportproteine:

  —> verhindern die unspezifische Einlagerung in Lipidmembrane

  —> ermöglichen die gerichtete Verteilung an Zielzellen

  —> verhindern den unkontrollierten Hormonverlust durch glomeruläre Filtration

• Deiodierung von T4 zu T3

• Typ 1- 5‘-Deiodase (DIO1): Schilddrüse, Leber und Niere

  —> 5‘-Deiodierung von T4 (Außenring-Deiodierung) zu T3

  —> Produktion des im Serum zirkulierenden T3

  —> beteiligt an der Rückgewinnung von Iodid

• Typ 2- 5‘-Deiodase (DIO2): Herz- und Skelettmuskel, Gehirn und Fettgewebe

  —> 5‘-Deiodierung von T4 (Außenring-Deiodierung) zu T3

  —> Umwandlung von T4 zu T3 im Gewebe

• Typ 3- 5-Deiodase (DIO3): viele Gewebe, fötale Gewebe

  —> 5-Deiodierung von T4 und T3 (Innenring-Deiodierung)

  —> Abbau von Schilddrüsenhormonen

• Monocarboxylattransporter 8 und 10 (MCT8 und MCT 10):

  —> transportieren vornehmlich T3

• Organische Anionentransporter (OATP1c1):

  —> wirkt vornehmlich in Endothelzellen

  —> ist am Transport von T4 über die Blut-Hirn-Schranke beteiligt

• L-Typ Aminosäuretransporter (z-B- LAT 2):

  —> transportieren T3 und T4 sowie versch. Aminosäuren

• stimmuliert die Transkription von bestimmten Genen

• T4 muss erst in T3 umgewandelt werden um Wirkung zu entfalten

• Nucleäre TRs wirken als induzierbare Transkriptionsfaktoren, die an TRE gebunden vorliegen und bei Induktion mit T3 die Genexpression über Kofaktoren stimulieren oder inhibieren

• Entwicklungs- und gewebespezifisch exprimierte TRα1, TRβ1 und TRβ2 binden an unterschiedlich angeordnete TREs verschiedener T3-reponsiver Gene

• TRα43 ist eine verkürzte mitochondriale Form des TRα1 und wirkt als Transkriptionsfaktor auf das mitochondriale Genom

  —> wirkt vermutlich auf die Mitochondrienbiogenese und die ATP-Produktion

1. Kohlenhydratstoffwechsel:

   —> Aktiviert die Glukoneogenese und die Glykogenolyse

   —> Stimuliert die Expression von GLUT 1 und GLUT 4

   —> Verringert die Glukoseverwertung

2. Fett- und Cholesterinstoffwechsel:

   —> Aktiviert den Umsatz von Fettsäuren durch Erhöhung der Sensitivität der Adipozyten gegenüber lipolytischen Hormonen

   —> Reguliert den Cholesterinstoffwechsel durch Erhöhung der Cholesterinsynthese und Steigerung des LDL-Abbaus.

   —> Verringert den Cholesterinspiegel im Plasma

• Zunahme der β1-Rezeptoren in Cardiomyozyten und erhöht so die Katecholaminwirkung

• Stimuliert die Expression von SERCA und verschiedenen K+-Kanälen

• Steuert die Expression der Myosin-Gene

• Steigert die Proliferation von Kardiomyozyten

• Steigert die Angiogenese

! Die Wirkung von T3 auf das Herz-Kreislauf-System entspricht weitgehend der Wirkung von Training

• T3 stimuliert über Wachstumsfaktoren (Insulin-like growth factor (IGF), epidermal growth factor (EGF) und fibroblast growth factor (FGF)) die Differenzierung von Chondrozyten im Knochen und die Ausschüttung von Wachstumshormonen in der Hypophyse

• T3 steuert in Utero und postnatal räumlich koordinierte Differenzierungsvorgänge

  —> z.B. die Entwicklung der Gehirnstrukturen und die Myelinisierung

• Über den Hypothalamus

  —> Pulsatile, Freisetzung von Thyreoliberin bzw. Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) und Thyreotropin (TSH)

• Die TRH-Ausschüttung wird durch Reize wie Hypoglykämie (Hunger) oder Hypoxie ("physischer Stress“) gesteuert

• Emotionale Belastungen ("psychischer Stress“) können die TRH-Ausschüttung reduzieren

• der PLC-IP3 Signalweg, aktiviert durch TRH

• Expression von NR4A1 wird über den PLC-Weg (PKC-Weg) und den MAPK-Weg (ERK) aktiviert

  —> Transkriptionsfaktor NR4A1 stimuliert die Expression der β-Kette von TSH

• Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Ionenkonzentration bewirkt die Freisetzung von TSH aus den Vesikeln der Hypophysenzellen

• Feedbackhemmung

• Über G-Proteine wird der PLC weg und der Adenylatcyklase Weg aktiviert und die Ausschüttung von T4 und T3 angeregt

• Hyper oder Hypothyreose

• lebensbedrohliche Stoffwechselentgleisung, durch eine nicht bekannte oder nicht ausreichend behandelten Hyperthyreose (M. Basedow, funktionelle Autonomie)

• Die thyreotoxischen Krise wird durch hohe Jodkontamination (KM, Amiodaron), chirurgische Eingriffe oder akute Erkrankungen ausgelöst

• Therapie:

  —> Reduktion des T4-Spiegels

  —> Blockade der Deiodierung

  —> Blockade der T3-Wirkung

• Autoimmunerkrankung, die eine Schilddrüsenüberfunktion auslöst

• erblich bedingt

  —> Zusammenhang mit Hormonumstellungen in der Pubertät, der Schwangerschaft oder den Wechseljahren

  —> Umwelteinflüsse wie Stress, Belastungssituationen, Virusinfektionen oder Rauchen können Auslöser sein

• Symtome: Glotzaugenkachexie, enorm vergrößerte Schilddrüse, schlaffes erweitertes Herz mit insuffizienten Klappen, langgezogene Nervi optici mit verkleinerten Bulbi, retrobulbäre Fettmengen und veränderte Augenmuskeln

• Durch TSH-Rezeptorantikörper (TRAK) wird die Feedback-Hemmung durch TSH inhibiert

  —> T3 und T4 werden verstärkt ausgeschüttet

• Der Morbus Basedow lässt sich durch Medikamente, einen operativen Eingriff oder die Radiojodtherapie therapieren

• Die Verfahren entsprechen der Behandlung der Schilddrüsenüberfunktion

  —> damit gelingt es, Morbus Basedow zum Rückzug zu bewegen oder die Überfunktion dauerhaft zu unterbinden

• Bei der Hashimoto-Thyreoiditis ist die Schilddrüse durch eine Autoimmunreaktion chronisch entzündet

  —> Hormonproduktion eingeschränkt

• Es entsteht eine Schilddrüsenunterfunktion

• Symptome: wie Schilddrüsenunterfunktion

• Zu Beginn der Erkrankung ist durch die Entzündung aber vorübergehend eine Schilddrüsenüberfunktion möglich

1. "MAK" (Mikrosomale Antikörper) Antikörper gegen Schilddrüsen-"Mikrosomen"

   —> = kleine Strukturen innerhalb einer Schilddrüsenzelle

   —> richten sich jedoch nicht nur gegen Mikrosomen als Ganzes, sondern vor allem gegen das Enzym TPO (Thyreoperoxidase).

   —> Daher auch "TPO-Antikörper"

2. "TAK" (Thyreoglobulin-Antikörper auch Tg-Ak) Antikörper gegen das Thyreoglobulin

3. "TRAK“ (TSH-Rezeptor-Antikörper) Antikörper, die TSH-Rezeptoren binden und so die Schilddrüse zu übermäßig starker T3 und T4 Sekretion anregen