Klausurfragen Block 3

L-Liberation = Freisetzung

A-Absorption = Aufnahme

D-Distribution = Verteilung

M-Metabolism = Verstoffwechslung

E-Excretion = Ausscheidung

= Aufnahme von der Körperoberfläche, hierzu gehört auch die Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals oder aus örtlich begrenzten Stellen im Körperinnern in die Blutbahn oder in das Lymphgefäß-System, von wo aus die Verteilung in den Gesamtorganismus erfolgt

=> systemische Wirkung

Die Oberflächenmembran der Zellen

-> Vorstellung über die Plasmamembran im Fluid-Mosaik-Modell

Wichtige Grundlage für das pharmakokinetische Verständnis.

-> In welchem Ausmaß erreicht der Wirkstoff den systemischen Kreislauf?

• Passive Diffusion (Lipiddiffusion)

• Carriervermittelte passive Diffusion (Ionenpaarresorption)

• Aktiver Transport

• Zytotische Mechanismen (Pinozytose, Phagozytose, Endozytose)

= Substanzmenge, die pro Zeiteinheit durch eine bestimmte Fläche strömt

• Proportional zur: Konzentrationsdifferenz auf beiden Seiten (Nernst’scher Verteilungssatz); dem Lipid/Wasser-Verteilungskoeffizienten; der Zeitdauer; der Fläche

• Umgekehrt proportional zur: Membrandicke (Fick’sche-Diffusionsgesetze)

• GIT-Membran wirkt als Lipidbarriere

• Die nichtionisierte Form basischer und saurer Arzneistoffe wird bevorzugt resorbiert

• Die absorbierte Menge eines Arzneistoffs in einem Zeitintervall hängen vom Lipid/Wasser-Verteilungskoeffizienten ab, d.h. je lipidlöslicher ein Arzneistoff ist, desto leichter wird er resorbiert

• Passiver Prozess

• Treibende Kraft ist der Konzentrationsgradient zwischen Extra- und Intrazellularraum

• Durch Bindung an spezielle Proteine (Carrier) kommt es zum Transport durch die Membran

• Hohe Strukturspezifität (z. B. Zuckermoleküle, Aminosäuren, Nukleotide)

• Sättigung des Transportsystems bei hohen Substanzkonzentrationen

• Substratanaloga (→ kompetitive Inhibitoren)

• Stoffwechselgifte (→ nicht kompetitive Inhibitoren)

Aminosäuren

Monosaccharide

Starke organische Säuren/Basen

B-Vitamine

Steroidhormone

• Gastrointestinaltrakt

• Niere: Renaler Tubulus

• Galle: Biliärer Trakt

• Blut-Hirn-Schranke

• Transport entgegen dem Konzentrationsgefälle (Bergauftransport)

• Energieverbrauchend

• Hemmbar durch Stoffwechselgifte

DIe Natrium-Kalium-Pumpe

Kotransport von Substanz und Natriumionen

• Bergabtransport von Natriumionen

• Bergauftransport der Substanz

• Energiebereitstellung durch Spaltung von ATP

Transport ist aber auch in beide Richtungen möglich, wie zB bei Aminosäuren oder Zucker

Endozytose ist rezeptorvermittelter Substanzdurchtritt

• Substanz bindet an Rezeptoren auf Zellaußenseite

• Es entsteht eine Coated Pit

• Die Clathrine (Über Adaptin an Zellinnenseite gebunden) auf der Zellinnenseite bilden bei der Endozytose dann die Außenseite des entstehenden Vesikels

• Das Vesikelwird über Dynamin von der Membran abgeschnitten

• Wenn sich die Clathrine ablösen, kann des Vesikel mit einem Endosom verschmelzen

Über passive Diffusion

• Größe der resorbierenden Fläche

• pH-Wert im Bereich der resorbierenden Areale

• Integrität der Membranen, Art der epithelialen Membranen

• Durchblutung des resorbierenden Organs

• Anwesenheit von Galle und Schleim

Die Lunge mit 100 Quadratmetern

Vom Verteilungskoeffizient

-> Gibt an, wie sich ein Stoff zwischen zwei nicht-mischbaren Phasen verteilt

Entropie und Konzentrationsgradient

Der pKa-Wert des Arzneistoffes

Der pH-Wert des Millieus

-> Schwache Säuren werden in saurem oder neutralen Millieu besser resorbiert und schwache Basen besser im alkalischen Millieu

Eine systemische Wirkung

Lokale Applikation = der WS soll an der Stelle wirken, an der er appliziert wird, mit dem Ziel nicht in den Blutkreislauf zu gelangen (- keine Resorption erwünscht!!!)

Resorption des WS, anschließende Verteilung im Organismus

Nur geeignet für leicht resorbierbare Arzneistoffe ohne schlechten Geschmack

• Lipophile Arzneistoffe

• Einwirkung von Verdauungssäften entfällt

• First-pass-Effekt entfällt

Findet im Wesentlichen im oberen Dünndarm statt, der eine besonders große resorbierende Oberfläche aufweist.

=> Achtung: First-pass-Effekt

• Umwandlung eines Arzneistoffes während der ersten Leber-Passage (engl. firstpass)

• Durch die dabei stattfindende Metabolisierung kann ein wirksamer oder unwirksamer Metabolit entstehen.

• Manche Wirkstoffe erhalten erst durch die Leberpassage ihre Wirksamkeit (Prodrug), andere werden zu einem gewissen Grad dadurch inaktiviert

• Von Relevanz: perorale Arzneiformen (Tbl., Kps., Lsg.)

• größtenteils wird die primäre Leberpassage (First-pass- Effekt) umgangen, da die in den unteren 2 Dritteln des Rektums resorbierten Anteile in die untere Hohlvene gelangen

• Niedrigere Resorptionsquote

• Höhere intra-und interindividuelle Schwankungen

• Meist topische Anwendung schleimhautabschwellender Arzneistoffe

• Resorption möglich

• Vorsicht bei empfindlichen Patienten wie Säuglingen, Hypertonikern

• Insbesondere gasförmige Arzneistoffe

• Aerosole: optimale Resorptionsbedingungen bei einer Partikelgröße von ca. 1-2 μm

• Vorwiegend zur lokalen Therapie des Asthma bronchiale

• Inhalierbares Insulin (Afrezza®) – systemische Wirkung!

• Resorption wesentlich geringer als durch Schleimhaut

• Vorwiegend lipidlösliche Stoffe, die noch eine gewisse Wasserlöslichkeit aufweisen

• Verbesserung der Resorption durch Wärmeeinwirkung und hyperämisierende Reize, Okklusion

• Bei Zufuhr eines Arzneistoffes in die Haut, das subkutane Bindegewebe oder in den Muskel hängt die Resorptionsgeschwindigkeit in hohem Maße von der Durchblutung des Gewebes ab

• i.v.?

Den Überzug von Tabletten oder Dragees modifizieren

Den Applikationsort passend wählen (intravenöse hat 100% Bioverfühbarkeit)

• Sobald ein Arzneistoff im Blut ist, beginnt die Verteilung zwischen Körperflüssigkeiten und Geweben

• Treibende Kraft ist das Konzentrationsgefälle zwischen verschiedenen Verteilungsräumen

• Verteilung im Gesamtorganismus über Blutbahn

• Verteilung ist abhängig von der Durchblutung der Gewebe und der pH-Differenz

Niere

Herz

Leber

Gehirn

(Aufsteigende Reihenfolge)

• Durchblutung

• Durchlässigkeit von Membranen

• pH-Differenz

• Molekülgröße

• Löslichkeit

• chemische Eigenschaften

• Elimination durch Konkurrenz

Gesamtkörperwasser:

Intrazellularraum (75%)

• intrazelluläre Flüssigkeit

• Feste Bestandteile

Extrazellularraum (25%)

• interstitielle Flüssigkeit

• Plasmawasser

• transzelluläre Flüssigkeit

• Wasserlösliche Substanzen: verteilen sich fast ausschließlich im Extrazellularraum

• Fettlösliche Substanzen: reichern sich in Geweben mit hohem Lipidgehalt an, erreichen auch den Intrazellulärraum

• Nur lipophile Substanzen können ohne aktiven Transport in die Zelle eindringen

Bioverfügbarkeit bedeutet die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit denen ein Wirkstoff oder therapeutisch wirksamer Wirkstoffteil aus einer pharmazeutischen Form absorbiert wird und am Wirkort oder im systemischen Kreislauf vorliegt.

Absolute Bioverfügbarkeit beschreibt das Ausmaß, und die Geschwindigkeit, mit der ein WS aus einer Arzneiform (pharmazeutischen Form) im Vergleich mit einer intravenös (i.v.) gegebenen gleichen Dosis (Standard) im Organismus verfügbar ist.

Bioverfügbarkeit nach intravenöser Applikation (i.v.) = 100

RelativeBioverfügbarkeit beschreibt das Ausmaß, und die Geschwindigkeit, mit der ein WS aus einer Arzneiform (pharmazeutischen Form) im Vergleich zu einer gleich applizierten Bezugsform (Standard) im Organismus verfügbar ist.

Der Vergleich sollte mit der auf vergleichbarem Verabreichungsweg am besten verfügbaren Zubereitung erfolgen, meist Lösungen.

Blut-Hirn-Schranke

Blut-Liquor-Schranke

• Ein weiterer wesentlicher Faktor für die Verteilung

• Bindung an Plasmaproteine (zB Serumalbumin) oder Gewebeproteine

• Arzneistoffe können entsprechend ihrer chemischen Struktur an verschiedenen Bindungen mit unterschiedlichen Substanzen beteiligt sein (Ionenbindung, H-Brückenbindung, Dipol-Dipol-WW, hydrophobe WW)

• Für körperfremde Stoffe recht unspezifische Eiweißbindung

• Eiweißbindung ist reversibel

Abhängig vom Lebensalter

Abhängig von Begleiterkrankungen

Der gebundene Arzneistoff…

• Kann nicht zum Wirkort gelangen (Nur freie Form)

• Kann nicht durch Leber metabolisiert werden

• Kann ausgeschieden werden

• Konkurrenz um Bindungsstellen möglich

Der enterohepatische Kreislauf beschreibt die Zirkulation bestimmter Substanzen, wie Arzneistoffe, zwischen Leber, Galle und Darm. Nach der Resorption im Darm gelangen sie über die Pfortader zur Leber, werden mit der Galle in den Darm ausgeschieden und können erneut resorbiert werden.

Dies verlängert die Verweildauer der Substanzen im Körper und beeinflusst ihre Halbwertszeit sowie Bioverfügbarkeit.

Bei Arzneimitteln kann dies zu einem verzögerten Wirkeintritt und einer längeren Wirkung führen

• Inaktivierung der Pharmaka (Entgiftung)

• Bioaktivierung

• Biotoxifizierung

Wo? Vorallem in der Leber

Womit? Biotransformation durch Enzyme, die strukurgebunden oder löslich vorliegen

• Meist wenig substratspezifisch sie können Substrate unterschiedlicher chemischer Struktur umsetzen.

• Nicht nur an der Biotransformation von Fremdstoffen, sondern auch an Stoffwechselprozessen körpereigener Stoffe (z.B. von Hormonen, Gallensäuren, Häm) beteiligt.

• Auch die Darmflora leistet, insbesondere durch Reduktion und Hydrolyse, einen Beitrag zur Biotransformation.

• Biotransformationsreaktionen, bei denen das Pharmakon-Molekül oxidativ, reduktiv oder hydrolytisch verändert wird.

• Bildung neuer funktioneller Gruppen (z.B. –OH)

• Transformation vorhandener Gruppen (z.B. O-, S- oder N-Dealkylierung.

• Zahl freier Elektronenpaare sowie Hydrophilie steigt

• Oxidasen (Oxidierung durch Entzug von Wasserstoff bzw Elektronen)

• Monooxygenasen (Ein Sauerstoffatom wird eingebaut und das Trägermolekül wird zu Wasser reduziert) -> meist Typ Cytochrom-P-450 (CYP)

• Dioxygenasen (Führen beide Atome eines Sauerstoffmoleküls ein)

• Die Ausscheidung eines Arzneistoffs bzw. seiner Metaboliten führt -wie die Biotransformation – zur Abnahme der Wirkstoffkonzentration im Körper.

• In Abhängigkeit von den physikalisch-chemischen Eigenschaften (Molekulargewicht, pKa-Wert, Löslichkeit, Dampfdruck) der auszuscheidenden Substanz erfolgt die Elimination (renal mit dem Urin; biliär und intestinal mit Fäzes; pulmonal mit der Atmungsluft)

• Die wichtigsten Ausscheidungsorgane sind die Nieren.

• Die Schnelligkeit und das Ausmaß der renalen Ausscheidung werden bestimmt von der…

1) glomerulärenFiltration,

2) tubulären Rückresorption und

3) tubulären Sekretion

• Ausscheidung von harnpflichtigen Stoffwechselendprodukten, vor allem aus dem Eiweißstoffwechsel (Harnsäure, Harnstoff, Kreatinin)

• Entgiftungsfunktion

• Ausscheidung von Fremdsubstanzen

• Regulation der Elektrolyten

• Regulation Säure-Base-GG

• Konstanthaltung von Wassergehalt und osmotischem Druck

• Pufferung des pH-Wertes

• Bildung von Renin

1. Glomeruläre Filtration

2. Tubuläre Rückresorption

3. Tubuläre Sekretion

• Ausscheidung größerer Moleküle

• Ausscheidung konjugierter Substanzen zB mit Glucoronsäure

• Enterohepatischer Kreislauf

• Möglichkeit der Rückresorption biliär sezernierter lipophiler Pharmaka bzw. deren hydrolysierter Konjugate im entero-hepatischen-Kreislauf!

• Exhalation von Gasen (Inhalations-Narkotika, reine Diffusion)

• Elimination über die Haut (Schwitzen)

• Placenta, Milchdrüsen (keine eigentlichen Ausscheidungsorgane, Substanzen diffundieren passiv (Intoxikation bei Säuglingen!))

• Resorption

• Biotransformation

• Verteilung

• Plasma-Eiweiß-Bindung

• Eliminationshalbwertszeiten

• AUC

• Halbwertszeiten

• Dosierungsintervall

• Bioäquivalenz

Die AUC ist entscheidend für die Bioverfügbarkeit, da sie den Anteil des Wirkstoffs zeigt, der den systemischen Kreislauf erreicht. Sie hilft auch bei der Optimierung von Dosierungen und gibt Hinweise auf die Halbwertszeit und Verweildauer eines Medikaments im Körper

• Zeit in der die Wirkstoffmenge im Körper (biologische HWZ) –und parallel dazu auch die Serumkonzentration (Plasma-HWZ) -um die Hälfte abnimmt.

• Wichtige pharmakokinetische Größe: Arzneistoffe werden in kurz-, mittellang und langwirksame unterteilt.

• Grundlage für Dosierungsberechnungen bei der wiederholten Gabe von Arzneistoffen, also bei jeder Langzeittherapie.

Grün

Bei einer solchen Mehrfachgabe hängt ab von…

− der Dosis (Beachtung: Therapeutische Breite)

− dem Dosierungsintervall

− der Eliminationshalbwertszeit ab,

…welche Substanzmenge im Organismus erreicht wird.

Zeit zwischen 2 Arzneimittelinteraktionen

• Aus Gründen der Patienten-Compliance ist eine Gabe einmal täglich zu erreichen

• Wenn keine Retardform zur Verfügung steht, muss mehrmals täglich appliziert werden

• Bei wiederholten Dosen steigt die Plasmakonzentration an

• gleichzeitig nimmt die pro Zeiteinheit eliminierte Substanzmenge zu bis die während des Dosierungsintervalls ausgeschiedene Menge der aus der vorangegangenen Dosis aufgenommenen Menge entspricht.

• Nach 4-5 Halbwertszeiten wird der Steadystate-Plasmaspiegel erreicht

Bioäquivalenz beschreibt die Vergleichbarkeit zweier Arzneimittel mit identischem Wirkstoff hinsichtlich der Geschwindigkeit und des Ausmaßes, in denen der Wirkstoff in den Blutkreislauf gelangt.

Für Generika ist ein Bereich von 80–125 % im Vergleich zum Originalpräparat akzeptabel. Bioäquivalenz gewährleistet, dass Medikamente austauschbar sind, ohne die therapeutische Wirkung oder Sicherheit zu beeinträchtigen

Albumin spielt eine zentrale Rolle als Trägerprotein für Arzneimittel und beeinflusst deren pharmakokinetische Eigenschaften:

• Resorption: Albumin bindet Arzneimittel, was deren Löslichkeit und Transport im Blut verbessert, ohne die Resorption direkt zu beeinflussen.

• Verteilung: Saure Arzneimittel binden stark an Albumin, was ihr Verteilungsvolumen reduziert. Basische Arzneimittel binden weniger stark und verteilen sich breiter im Gewebe.

• Plasma-Eiweiß-Bindung: Die Bindung an Albumin reguliert die Menge an freiem, aktivem Wirkstoff. Konkurrenz um Bindungsstellen kann Interaktionen verursachen.

• Biotransformation: Gebundene Arzneimittel werden langsamer metabolisiert, da nur ungebundene Moleküle enzymatisch umgewandelt werden können.

• Eliminationshalbwertszeit: Eine hohe Albuminbindung verlängert die Halbwertszeit, da gebundene Moleküle nicht sofort eliminiert werden.